注射用雷替曲塞說明書

1、注射用雷替曲塞說明書說明書來源：南京正大天晴制藥有限公司【藥品名稱】通用名稱：注射用雷替曲塞英文名稱：Raltitrexedforlnjectio n商品名稱：賽維健【成份】本品活性成份為雷替曲塞輔料：甘露醇、磷酸氫二鈉及氫氧化鈉?！拘誀睢勘酒窞榘咨蝾惏咨杷蓧K狀物或粉末。【適應(yīng)癥】在患者無法接受聯(lián)合化療時，本品可單藥用于治療不適合5-Fu/亞葉酸鈣的晚期結(jié)直腸癌患者?！疽?guī)格】2mg?！居梅ㄓ昧俊砍扇耍和扑]劑量為3mg/m2，用50-250ml %氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解 稀釋后靜脈輸注，給藥時間15分鐘，如果未出現(xiàn)毒性，可考慮按上述治療每 3周重復(fù)給藥1次。本藥應(yīng)避免與其它藥物混

2、合輸注。增加劑量會致使危及生命或致死性毒性反 應(yīng)的發(fā)生率升高，所以不推薦劑量大于3mg/m2。每次用藥治療前需檢查全血細胞計數(shù)（包括白細胞分類計數(shù)和血小板計數(shù)）和肝、腎功能。治療前應(yīng)該白細胞計數(shù)x 108/L、中性粒細胞計數(shù)x 109/L和血小板計數(shù)x 1011/L。出現(xiàn)毒性反應(yīng)時，下一周期用藥 需延遲至不良反應(yīng)消退；尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）及血液學(xué)毒性（中性粒細 胞減少或血小板減少）需完全恢復(fù)才可進行后續(xù)治療，出現(xiàn)胃腸道毒性者應(yīng)至少每周檢 查一次全血細胞計數(shù)以監(jiān)測血液學(xué)毒性。根據(jù)前一治療周期觀察到的最嚴重的胃腸道及血液學(xué)毒性等級，如果此類毒性已完全緩解，推薦按前一周期最嚴重的胃腸道、

3、血液學(xué) 毒性（以下毒性均按 WHO標準分級）進行劑量調(diào)整：劑量減少25%:血液學(xué)毒性（中性粒細胞減少或者血小板減少）3級或胃腸道毒性2級（腹瀉或粘膜炎）；劑量減少50%： 血液學(xué)毒性（中性粒細胞減少或者血小板減少）4級或胃腸道毒性3級（腹瀉或粘膜炎）。 一旦減量，后續(xù)治療的劑量也須按減量后給藥。出現(xiàn)4級胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎），或3級胃腸道毒性伴4級血液學(xué)毒性時必須中止治療；同時迅速給予標準支持治療，包 括靜脈補水和造血功能支持。臨床前研究提示可以使用亞葉酸治療，按照臨床經(jīng)驗需每 6小時靜脈注射25mg/m2亞葉酸直至癥狀緩解。對于此類患者建議停用本藥。腎功能不 全：血清肌酐異常者，每次用藥

4、治療前應(yīng)監(jiān)測肌酐清除率。對于因年齡或體重下降等因 素使血清肌酐可能與肌酐清除率相關(guān)性不好而血清肌酐正常的患者，應(yīng)按相同程序操 作。如果肌酐清除率v 65ml/min，作如下劑量調(diào)整：肝功能不全：對于輕到中度的肝功 能損害患者不需調(diào)整劑量，但是因為部分藥物經(jīng)糞便排出（見藥代動力學(xué)），且這些患 者預(yù)后較差，故應(yīng)慎用本藥。本藥未在重度肝功能損害患者中進行研究，因此對于顯性 黃疸或肝功能失代償?shù)幕颊卟煌扑]使用。【不良反應(yīng)】國外臨床試驗信息與其他細胞毒性藥物相似，雷替曲塞的主要不良反應(yīng)包括對胃腸道、血液系統(tǒng)及肝酶的可逆性影響。胃腸道系統(tǒng)最常見的不良反應(yīng)為惡心（58%）、嘔吐（37%）、腹瀉（38%和食欲

5、不振（28%）。較少見的不良反應(yīng)包括粘膜炎、口炎（包括口腔潰 瘍）、消化不良和便秘，有報道胃腸道出血可能與粘膜炎和/或血小板減少有關(guān)。腹瀉通常為輕或中度（WH01/2級），可發(fā)生于雷騖曲塞給藥后任何時間，也有可能發(fā)生重 度腹瀉（WHO3/4級），且可能與并發(fā)的骨髓毒性尤其是白細胞減少（特別是中性粒細 胞減少）有關(guān)?？赏Ｖ菇o藥或根據(jù)毒性反應(yīng)的等級降低劑量（見用法用量）。惡心和嘔 吐通常為輕度（WHO1/2級），常于用藥一周內(nèi)發(fā)生，可用止吐藥治療。造血系統(tǒng)可能 與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)為白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）、貧血和血小板減少（發(fā) 生率分別為22%、18%和5%），可單獨發(fā)生或同時發(fā)生，這

6、些反應(yīng)通常為輕到中度 （WHO1/2），于用藥后第1或2周內(nèi)發(fā)生，第3周前恢復(fù)。也有可能發(fā)生重度（ WHO3/4 級，白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）和 WHO4級的血小板減少，可能會危及生命 或致命，尤其與胃腸道毒性反應(yīng)同時發(fā)生時。肝臟常見AST和ALT的可逆性升高（發(fā)生率分別為16%和14%），當這些變化與潛在的惡性腫瘤的進展無關(guān)時，通常表現(xiàn)為無癥 狀和自限性。其他較少見的不良反應(yīng)包括體重下降、脫水、外周性水腫、高膽紅素血癥 和堿性磷酸酶升高。心血管系統(tǒng)據(jù)報道，在治療晚期結(jié)直腸癌臨床試驗中一些患者出現(xiàn) 心律和心功能異常，包括竇性心動過速、室上性心動過速到房顫和充血性心衰。使用雷 替曲塞治

7、療的患者心律及心功能異常的發(fā)生率分別為%和 %，而對照組患者的發(fā)生率分別為%和%。由于多數(shù)異常與潛在的情狀如敗血癥及脫水同時發(fā)生，且治療前超過三分 之一的患者已發(fā)生心血管異常，故不能確定與給藥間的因果關(guān)系。肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng) 小于2%的患者可發(fā)生關(guān)節(jié)痛和張力過強（通常為肌痙攣）等不良反應(yīng)。皮膚、附件和 特殊感官皮疹較為常見（發(fā)生率14%），有時伴有瘙癢，其他較少見的反應(yīng)有脫皮、脫發(fā)、出汗、味覺異常和結(jié)膜炎。全身乏力最為常見（發(fā)生率49% ）和發(fā)熱（發(fā)生率22%）,通常為輕到中度，在用藥一周內(nèi)發(fā)生，且可逆。有可能發(fā)生重度乏力并伴有身體不適和 流感樣癥狀，其他較少見的反應(yīng)為腹痛、疼痛、頭痛、蜂窩織

8、炎和敗血癥。以下為臨床 試驗中結(jié)直腸癌患者使用雷替曲塞治療時發(fā)生率為2%或以上可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。下表列出在4項結(jié)直腸癌臨床試驗中報道的嚴重不良事件數(shù)量，包括將住院治療 作為嚴重不良事件的標準。參加這些臨床試驗的患者中總計有37%的患者經(jīng)歷過1次包括住院治療的嚴重不良事件。國內(nèi)臨床試驗信息在國內(nèi)進行了一項多中心，隨機盲法、 陽性藥物平行對照的臨床研究，評價注射用雷替曲塞（3mg/m2 ）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21 天重復(fù)）與 5-FU/CF（375mg/m2/200mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2） （ 21 天重復(fù)）比較治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)盲腸癌患者的療效和安全

9、性。本試驗入組患者216例，試驗組113例。分析安全集（SS）214例，試驗組112例。國內(nèi)臨床試驗顯示本品聯(lián)合奧沙 利鉑的不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、中性粒細胞減少、貧血、血小板減 少、轉(zhuǎn)氨酶升高等。試驗組粒細胞減少的發(fā)生率高于對照組，但兩組因粒細胞缺乏所致 的劑量調(diào)整無明顯差別， 兩組使用升白藥物患者的比例相當，未發(fā)生與粒細胞減少相關(guān) 的嚴重不良事件。轉(zhuǎn)氨酶升高多為1/11度，無癥狀且可逆。與對照組相比山/IV度轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率兩組間無明顯差別。試驗組與對照組相比，惡心（%/%，P=）、嘔吐（%/%，P=）的發(fā)生率明顯降低。國內(nèi)臨床試驗中本品聯(lián)合奧沙利鉑用藥所產(chǎn)生的不良事件及

10、發(fā) 生率見下表?！窘伞吭袐D、治療期間妊娠或哺乳期婦女禁用。在使用本藥之前，應(yīng)排除妊娠可能。（見孕婦哺乳期婦女用藥）重度腎功能損害者禁用?！咀⒁馐马棥勘酒讽氂烧莆漳[瘤化療并能熟練處理化療相關(guān)的毒性反應(yīng)的臨床醫(yī)師給藥或在其 指導(dǎo)下使用。接受治療的患者應(yīng)配合監(jiān)護， 以便及時發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng) （尤其是腹瀉） 并處理。與其他細胞毒性藥物一樣，造血功能低下、一般狀況差、既往經(jīng)放療者慎用。 老年患者更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎），應(yīng)嚴格監(jiān)護。本藥部分經(jīng)由糞便排泄（見藥代動力學(xué)），因此輕度到中度的肝功能損害者應(yīng)慎用，而重 度肝功能損害者不推薦使用。夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后

11、至少6個月內(nèi)應(yīng)避孕。無藥液外滲的臨床經(jīng)驗，但動物試驗時藥液外滲無明顯刺激性反應(yīng)。雷替曲塞系細胞毒性藥物，藥物配制及操作按同類藥物常規(guī)進行。此前使用5-氟尿嘧啶治療方案疾病仍然進展患者可能會對雷替曲塞產(chǎn)生耐藥?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個月內(nèi)應(yīng)避孕。孕婦、哺乳期婦女或治療期間妊娠者禁用。用藥前需排除妊娠。生殖試驗顯示雷替曲塞可損害雄性大鼠 生殖力，停藥3個月后恢復(fù)。雷替曲塞可致孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形?！緝和盟帯勘舅幵趦和惺褂玫陌踩院陀行陨形创_立，暫不推薦?！纠夏暧盟帯繀⒄粘扇说挠梅ㄓ昧?，但同其他細胞毒藥物一樣， 本藥應(yīng)慎用。老年患者更容易出 現(xiàn)毒

12、性反應(yīng)。應(yīng)對不良反應(yīng)尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）進行嚴格監(jiān)護?！舅幬锵嗷プ饔谩颗R床尚未發(fā)現(xiàn)特殊的藥物相互作用，與葉酸、亞葉酸及包含這些成分的維生素制劑 合用會降低藥物作用。 所以在使用本藥前和使用本藥期間禁用此類藥物。雷替曲塞的蛋 白結(jié)合率為93%，有可能與其他蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用。但體外試驗?zāi)┌l(fā)現(xiàn) 與華法令有相互作用。研究顯示，腎小管主動分泌能促進雷替曲塞經(jīng)腎排泄，提示本藥 有可能與其他主動分泌的藥物如非甾體抗炎藥（NSAIDS發(fā)生相互作用。但目前臨床安全性試驗未發(fā)現(xiàn)接受雷替曲塞治療并伴隨使用NSAIDS華法令及其他常用藥物時出現(xiàn)明顯相互作用。【藥物過量】目前尚無確切有效解毒劑

13、。一旦超量使用可考慮使用亞葉酸治療。根據(jù)經(jīng)驗，每6小時靜脈注射25mg/m2亞葉酸，越晚使用亞葉酸效果越差。超量用藥預(yù)期不良反應(yīng)容 易擴大。應(yīng)仔細監(jiān)測有關(guān)胃腸道和血液學(xué)的毒性征兆并有針對性采取措施治療?！舅幚碜饔谩坷滋媲麨榭勾x類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合酶（TS）o與5-FU或氨甲喋呤相比，霍替曲塞是直接的和特異性的 TS抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽 （TTP） 合成過程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸。抑制TS可導(dǎo)致DNA斷裂和細 胞凋亡。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形 式貯存細胞中，發(fā)揮更強 TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨

14、酸鹽通過增強TS抑制能力、延長抑制時間而提高其抗腫瘤活性。但其在正常組織中的貯留可能會使毒性增加?！径纠硌芯俊考毙远拘裕盒∈蠛痛笫蟮?LD50分別為500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在 750mg/kg劑量時可導(dǎo)致中毒死亡。重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)1個月及6個月間隔給藥研究發(fā)現(xiàn)其毒性完全與藥物的細胞毒作用有關(guān)。主要靶器官為胃腸遒、骨髓和睪丸。在 犬中進行了相同的試驗研究，犬的靶器官與大鼠相同，但出現(xiàn)毒性反應(yīng)的血漿藥物水平明顯低于預(yù)期臨床水平。 劑量蓄枳現(xiàn)象與臨床使用相似，僅誘發(fā)藥理作用相關(guān)的組織增生。此外，在犬30天重復(fù)給藥實驗中觀察到了心血管變化（心動過緩）.該反應(yīng)機制 尚不清

15、楚。遺傳毒性：在細菌回復(fù)突變試驗（Ames）、E. coli或中國倉鼠卵巢細胞基因突變試驗中，雷替曲塞無誘導(dǎo)突變作用，在體外人淋巴細胞試驗中，雷替曲塞引起染色體 受損增加，在體外的人結(jié)腸（HCT-8癌細胞試驗中可引起單鍵 DNA斷裂增加。經(jīng)加入 胸腺嘧啶脫氧核苷可得到改善，說明雷替曲塞為抗代謝藥物。大鼠體內(nèi)微核試驗顯示雷 替曲塞在細胞毒劑量水平可引起骨髓的染色體損傷。生殖毒性：試驗顯示蓄替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥 3個月后恢復(fù)。雷替曲塞可引起孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形。致 癌性：雷營曲塞的致癌性尚未進行評價?！舅幋鷦恿W(xué)】國外臨床研究資料顯示，患者注射3mg/m2雷替曲塞，藥物濃度與時間呈三

16、室模型。 注射結(jié)束時濃度達最高峰，然后迅速下降，之后進入慢消除相。靜脈注射3mg/m2雷替曲塞主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下，根據(jù)27名腫瘤患者靜脈輸注雷替曲塞 15分鐘進行計算： 最初分布相（a ）的t1/2 a約為10分鐘，反映雷替曲塞在體內(nèi)的分布變化非常迅速，由于時間短，這項測定結(jié)果的可靠性不如 t1/2卩和t1/2 丫，消除相半衰期t1/2 丫也即最長半 衰期代表了藥物從體內(nèi)清除的速率。雖然患者間存在一些差異，雷替曲塞的平均最大濃度在m2劑量范圍內(nèi)成比例地增加。在臨床劑量范圍內(nèi)雷替曲塞的Cmax與用藥劑量呈線性關(guān)系。腎功能正常者3周間期連續(xù)用藥血漿中無明顯藥物蓄積。除在細胞內(nèi)被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代謝，主要以原形經(jīng)尿排出（40%-50%）。10天約15%雷提曲塞經(jīng)糞便排泄。觀察期間碳-14標識的雷替曲塞約一半沒有回收到，即部分（以聚谷氨 酸鹽的形式）貯留于組織中。29天紅血球中檢測到微量放射標記。性別、年