VEGFC在食管癌中的表達及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性研究進展

1、VEGFC在食管癌中的表達及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性研究進展         11-04-21 14:21:00     作者：葉春祥    編輯：studa20【摘要】  食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是影響患者預(yù)后的重要因素。血管內(nèi)皮生長因子C(VEGFC)目前被認為是唯一的特異性促進淋巴管生成的細胞因子，與腫瘤的淋巴結(jié)侵犯和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，為近幾年研究的熱點。本文擬就VEGFC與食管癌的淋巴管生成和

2、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性作一簡要綜述。 【關(guān)鍵詞】  食管癌;血管內(nèi)皮生長因子C(VEGFC)食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，局部蔓延、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血源性播散是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因。因其早期即可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移成為影響患者預(yù)后的重要因素。但其具體機制尚不清楚。血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)家族及其受體是重要的調(diào)節(jié)途徑之一。它在腫瘤組織血管內(nèi)皮細胞、淋巴管內(nèi)皮細胞的分裂增殖過程中起關(guān)鍵作用。特別是VEGFC可通過自分泌途徑,引起VEGF受體3(VEGFR3)的激活,誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細胞的擴增,形成新生的淋巴管

3、,從而促進腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。    1  VEGFC和VEGFR3    VEGF家族是內(nèi)皮細胞的特異有絲分裂原,是一種多肽生長因子,能增強內(nèi)皮細胞的生存能力,促進有絲分裂,增強趨化性和血管滲透性。它包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE和胎盤生長因子(PLGF)。其中VEGFC是VEGF家族中第一個被發(fā)現(xiàn)的特異性促進淋巴管生成的因子,其基因定位于4q34，最初由Joory等1從人類前列腺癌細胞株P(guān)C3的cDNA文庫中克隆并分離出來。VEGF的受體主要包括VEGFR1,VEGFR2和VEGFR3。其中

4、VEGFR3是VEGFC的受體之一，屬酪氨酸激酶受體，在胚胎早期VEGFR3可表達于VEC,至后期和出生后則僅表達于淋巴管內(nèi)皮細胞；它既是淋巴管特異性標記物也是淋巴管發(fā)生的調(diào)節(jié)因子。VEGFC作為配體與VEGFR3結(jié)合,起淋巴生成因子的作用，通過激活VEGFR3誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細胞增殖、遷徙,促進淋巴管增生2。2  VEGFC對食管癌淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)    轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的生物學(xué)特征之一,淋巴轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的一個重要途徑，是腫瘤患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和死亡的主要原因。在食管癌患者中，早期即可發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，是影響患者預(yù)后的重要因素。但由于長期沒有找

5、到腫瘤相關(guān)淋巴管的特異標記物及控制淋巴管生成的生長因子,阻礙了對淋巴管系統(tǒng)及腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機制的研究。隨著VEGFC的克隆成功及淋巴管內(nèi)皮細胞特異性標記物(如Podoplanin, LYVE1)的相繼發(fā)現(xiàn),為腫瘤淋巴管生成研究提供了較為可靠的手段3,淋巴管生成與腫瘤關(guān)系的研究報道也隨之增多。已有的研究證實VEGFC的促淋巴生成作用與口腔癌、肺癌、胃癌和乳腺癌等的淋巴道轉(zhuǎn)移有關(guān)；在消化道腫瘤方面，近年來對VEGFC在胃癌中的表達研究較多,而對食管癌中VEGFC的表達相對較少。    2.1  食道癌組織中VEGFC表達水平升高  Ding MX4

6、等通過原位雜交的方法檢測了43名食管鱗狀上皮細胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)患者術(shù)后標本中VEGFC mRNA的表達水平。結(jié)果在癌細胞的胞漿中發(fā)現(xiàn)了VEGFC mRNA，在43名患者中，共有18例（41.9%）陽性。而在對照組的10例正常食管粘膜中，未檢測到VEGFC mRNA的表達。    Ishikawa M5等在另一項研究中，選取26名ESCC患者，11名食管先天發(fā)育異常患者以及正常對照組，通過免疫組化的方法檢測其各自VEGFC表達量的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有食管癌患者皆檢測到VEGFC的表達；9名（82）

7、的食管發(fā)育異?；颊遃EGFC陽性。與之形成鮮明對比的是，沒有一例正常人食管組織中檢測到VRGFC的表達。此項結(jié)果表明VEGFC不僅表達在食管癌組織中，其亦表達于某些發(fā)育異常的食管中，其在食管的早期癌變中可能起促進作用。    2.2  VEGFC在食管癌淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用  微淋巴管和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響ESCC患者預(yù)后的重要因素。VEGFC在此過程中扮演著重要角色。Matsumoto M6等研究了ESCC患者癌組織中VEGFC表達水平和腫瘤微淋巴管密度之間的關(guān)系。他們選取87名粘膜下型ESCC患者做研究。對原發(fā)的腫瘤組織采用免疫組化染

8、色的方法檢測VEGFC的表達；對切開的淋巴結(jié)，通過對細胞角蛋白染色來顯示微淋巴管，計數(shù)CD34的表達來確定淋巴微管的密度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中VEGFC有過量表達；其高水平表達與腫瘤浸潤深度，淋巴管外侵，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，且差異皆有統(tǒng)計學(xué)意義。高水平的微淋巴管密度與淋巴侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)?？梢妼SCC病人，腫瘤組織內(nèi)VEGFC的高表達是導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移（Lymph node micrometastasis，LMM)的高危因素。    VEGFC在腫瘤組織中的高表達及其促進淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的作用并非無差異性，而是隨病程長短和腫瘤的臨床分

9、期不同而有所不同。國外學(xué)者Byeon JS7等在對13例經(jīng)內(nèi)鏡癌組織切除和21例手術(shù)后切片標本行免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)，VEGFC表達的水平隨原位腫瘤侵犯深度，臨床分期等而升高。且VEGFC陽性率在早期腫瘤(20.0%)和晚期腫瘤（100.0%）中有所不同前者通常被認為尚無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而后者的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在手術(shù)后已被確認。Pang XiaoHong等8在對72名ESCC患者VEGFC表達情況的研究中觀察到,在所有病例中，VEGFC的陽性率為38.88%(28/72)，其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組為62.07%(18/29)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組為23.26%(10/43)；按分期情況不同，T2和T3分期組為58.

10、82%(20/34)，而T1分期組為21.05%(8/38)?？梢姡珽SCC的淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與VEGFC的水平密切相關(guān)，在ESCC的淋巴轉(zhuǎn)移中，VEGFC可能起到重要的易化作用。    值得注意的是，以上結(jié)果皆是基于對食管鱗狀上皮細胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的研究所得，那么對食管腺癌其結(jié)果會是怎樣呢？Mobius C等9對ESCC和食管腺癌進行了對比研究，通過免疫組化染色檢測59例ESCC和54例食管腺癌患者癌組織中VEGFC的表達。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在兩種不同組織類型的食管癌中VEGFC的表達水平有顯著

11、差異，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ESCC組明顯高于腺癌組(P0.01)。在腺癌組，VEGFC的表達與臨床病理參數(shù)間無相關(guān)性。在ESCC，高水平的VEGFC與低生存率相關(guān)；在食管腺癌組卻無此種相關(guān)性。據(jù)此我們可以推測，在ESCC，VEGFC可通過促進腫瘤組織中淋巴管的生成而在腫瘤的外周侵犯中扮演重要角色；但在腺癌中其可能不具有此能力。這一發(fā)現(xiàn)將有助于我們理解和闡釋ESCC和食管腺癌在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和外侵等生物學(xué)行為方面的不同。3  血清VEGFC水平檢測在胃癌早期診斷和預(yù)后評估中的應(yīng)用    鑒于VEGFC在ESCC中的高表達及其在腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的重要意義，ESCC患者循環(huán)血液中VEGFC的水平可以作為估計腫瘤惡性程度和術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的一個生物標記。Kimura H等10通過酶聯(lián)免疫吸附的方法在檢測了80名食管癌術(shù)前患者以及志愿者的血清