病理生理學(xué)缺血再灌注損傷

1、缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷(Ischemia-reperfusion injury)患者：男，58歲，上午8時(shí)，起床后感到胸悶，30min后突感 心胸前區(qū)劇烈絞痛，9時(shí)入急診病房。體查：血壓75/50mmHg，意識(shí)淡漠，心率65次/min，律齊。 心電圖示度房室傳導(dǎo)阻滯。冠狀動(dòng)脈造影：右冠狀動(dòng)脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。入院治療：立即給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn) 行擴(kuò)冠治療。上午10時(shí)靜脈點(diǎn)滴尿激酶。10.30分患者 出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動(dòng)（室顫），立即給予除顫，到下 午13時(shí)反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫，共計(jì)6次。到下 午16時(shí)，經(jīng)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心 律轉(zhuǎn)

2、為竇性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清楚。本章內(nèi)容本章內(nèi)容 概述 缺血-再灌注損傷的原因和條件 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制* 缺血-再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能、代謝變化 缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ)第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述(Introduction)概概 念念 在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織損傷反而加重組織損傷反而加重, ,甚至發(fā)生不可逆甚至發(fā)生不可逆損傷損傷的現(xiàn)象的現(xiàn)象稱為缺血稱為缺血- -再灌注損傷再灌注損傷 (ischemia-reperfusion injury(ischemia-reperfusion injury, IRI, IRI) )。第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 1

3、9551955年，年，SewellSewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡。死亡。歷歷 史史認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單的現(xiàn)象開始認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單的現(xiàn)象開始 19661966年，年，JenningsJennings第一次提出第一次提出心肌再灌注心肌再灌注損傷損傷的概念，證實(shí)再灌注會(huì)引起心肌超微的概念，證實(shí)再灌注會(huì)引起心肌超微結(jié)構(gòu)不可逆壞死，包括爆發(fā)性水腫、組織結(jié)構(gòu)不可逆壞死，包括爆發(fā)性水腫、組織結(jié)構(gòu)崩解、收縮帶形成和線粒體內(nèi)磷酸鈣結(jié)構(gòu)崩解、收縮帶形成和線粒體內(nèi)磷酸鈣顆粒形成顆粒形成在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺在心肌缺血恢復(fù)血流后，

4、缺血心肌的損傷反而加重血心肌的損傷反而加重 19671967年，年，BulkleyBulkley和和HutchinsHutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生橋血管再通后的病人發(fā)生心肌心肌細(xì)胞反常細(xì)胞反常性壞死性壞死 19681968年，年，AmesAmes率先報(bào)道率先報(bào)道腦腦缺血缺血- -再灌注損再灌注損傷傷以后陸續(xù)有其它器官缺血以后陸續(xù)有其它器官缺血- -再灌注損傷報(bào)道：再灌注損傷報(bào)道： 19721972年年,Flore,Flore研究研究腎腎缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷 19781978年年,Modry,Modry報(bào)道了報(bào)道了肺肺再灌注綜合征再灌注綜合征 19811

5、981年，年，GreenbergGreenberg等證實(shí)貓等證實(shí)貓小腸小腸缺血缺血3 3小時(shí)后再小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重以上說明再灌注損傷幾乎可在每一種組織器官發(fā)生以上說明再灌注損傷幾乎可在每一種組織器官發(fā)生第二節(jié)第二節(jié) 缺血缺血- -再灌注損傷發(fā)生的再灌注損傷發(fā)生的原因和原因和條件條件缺血缺血- -再灌注損傷原因再灌注損傷原因 組織器官缺血后血流恢復(fù)組織器官缺血后血流恢復(fù): : 如休克治療如休克治療 一些新的醫(yī)療技術(shù)一些新的醫(yī)療技術(shù): : 冠脈搭橋、冠脈搭橋、PTCAPTCA、溶栓療法等血管再通術(shù)后溶栓療法等血管再通術(shù)后 體外循環(huán)下心臟外科手術(shù)體外循環(huán)下心臟外科手

6、術(shù) 心臟停搏后的心、肺、腦復(fù)蘇心臟停搏后的心、肺、腦復(fù)蘇 其他其他: : 如斷肢再植，器官移植如斷肢再植，器官移植冠脈搭橋(CABG)PTCA過長壞死缺血時(shí)間太長或太缺血時(shí)間太長或太短均不易發(fā)生短均不易發(fā)生IRIIRI過短功能恢復(fù)1、缺血時(shí)間的長短影響因素影響因素大鼠在體缺血大鼠在體缺血-再灌注再灌注缺血缺血時(shí)間時(shí)間（minmin）再灌注再灌注時(shí)間時(shí)間（minmin）n n心率心率不齊不齊（% %）異位異位節(jié)律節(jié)律（% %）室速室速(%)(%)室顫室顫（% %）死亡率死亡率（% %）2101000000510218038.147.647.625.810101060403040.010.0151

7、01199.09.000 容易形成側(cè)支循環(huán)者，不易發(fā)生再灌注損傷。2 2、側(cè)支循環(huán)、側(cè)支循環(huán) 對(duì)氧需求高者，容易發(fā)生再灌注損傷，如心、腦等。3 3、需氧程度、需氧程度缺血缺血- -再灌注損傷的現(xiàn)象再灌注損傷的現(xiàn)象 氧反常氧反常 （oxygen paradoxoxygen paradox）pHpH反常反常 （pH paradoxpH paradox）鈣反常鈣反常 （calcium paradoxcalcium paradox）提示提示: :氧、鈣和氧、鈣和pHpH可能參與缺血可能參與缺血- -再灌注損傷的再灌注損傷的發(fā)生和發(fā)展發(fā)生和發(fā)展4 4、再灌注的條件、再灌注的條件低壓、低溫、低低壓、低溫、

8、低pH、低鈉、低鈉鈣反常鈣反常( (calcium paradoxcalcium paradox):): 以無鈣溶液以無鈣溶液灌流離體大鼠心臟灌流離體大鼠心臟2min2min后再以含鈣溶液后再以含鈣溶液灌注時(shí)，心肌電信號(hào)異常、心臟功能、灌注時(shí)，心肌電信號(hào)異常、心臟功能、代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱為鈣反?！，F(xiàn)象稱為鈣反常。氧反常氧反常(oxygen paradox):(oxygen paradox):預(yù)先用低預(yù)先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織

9、及細(xì)胞的損傷不僅未能恢供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，稱為氧反常。復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，稱為氧反常。pHpH反常反常(pH paradox):(pH paradox):再灌注時(shí)再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細(xì)胞損傷，稱為反而加重細(xì)胞損傷，稱為pHpH反常。反常。 pHpH反常反常(pH paradox)(pH paradox)再灌注時(shí)糾酸再灌注時(shí)糾酸損傷加重?fù)p傷加重低氧灌注低氧灌注/ /缺氧培養(yǎng)缺氧培養(yǎng)復(fù)氧復(fù)氧損傷加重?fù)p傷加重氧反常氧反常(oxygen paradox)(oxygen paradox)鈣反常鈣反常(calcium parado

10、x)(calcium paradox)無鈣液灌注無鈣液灌注含鈣液含鈣液心肌損傷加重心肌損傷加重 第三節(jié)第三節(jié) 缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制自由基的作用自由基的作用鈣超載鈣超載白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用 自由基自由基(free radical)(free radical)是指在是指在外層電子軌道含有單個(gè)不配對(duì)電子外層電子軌道含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子。的原子、原子團(tuán)或分子。 一、自由基的損傷作用一、自由基的損傷作用化學(xué)性質(zhì)活潑化學(xué)性質(zhì)活潑氧化性強(qiáng)氧化性強(qiáng)半衰期短半衰期短O21. 1. 氧自由基氧自由基 (oxygen free radical(oxygen free

11、 radical，OFR) OFR) ( (一一) )自由基的種類自由基的種類2. 2. 脂性自由基脂性自由基 (lipid free radical)(lipid free radical)3. 3. 其他其他(others)(others) ClCl. . ， CH CH3 3. . ， NO NO等等1. 1. 氧自由基氧自由基 e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO2 以氧為中心的自由基稱為氧自由基，以氧為中心的自由基稱為氧自由基，如超氧陰離子（如超氧陰離子（ ）、羥自由基（）、羥自由基（ ）。）。_O2OH98% 4e-+4H+ 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)細(xì)

12、胞色素氧化酶系統(tǒng)1%-2%SODO2O2Haber-WeissHaber-Weiss反應(yīng)反應(yīng) (without Fe(without Fe3 3+ +) ) + H2O2 O2 + OH- + OHSLOW_O2FentonFenton型型 Haber-WeissHaber-Weiss反應(yīng)反應(yīng)FAST + H2O2 O2 + OH- + OH_O2Fe3+2. 2. 脂性自由基脂性自由基(lipid free radical)(lipid free radical)氧自由基氧自由基+ +多價(jià)不飽和脂肪酸多價(jià)不飽和脂肪酸L L. . ( (烷自由基烷自由基) )LOLO. . ( (烷氧自由基烷

13、氧自由基) )LOOLOO. . ( (烷過氧自由基烷過氧自由基) )3. 3. 氮中心自由基：氮中心自由基：NONO、ONOO-ONOO-L-精氨酸精氨酸L-胍氨酸胍氨酸 + NOINOSO2NADPHNADP+NO +ONOO-_O2ONOO-OH + H+NO2 +H2O 活性氧（活性氧（reactive oxygen species, ROSreactive oxygen species, ROS）指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。氧自由基氧自由基單線態(tài)氧（單線態(tài)氧（1O2） 過氧化氫（過氧化氫（H2O2）脂質(zhì)過氧化物脂質(zhì)過氧化物及其裂解產(chǎn)物及其裂解產(chǎn)物單線態(tài)氧單

14、線態(tài)氧 ( 1O2 )單線態(tài)氧：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個(gè)外層單線態(tài)氧：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個(gè)外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個(gè)電子自旋方向相反，氧分子的反應(yīng)能軌道兩個(gè)電子自旋方向相反，氧分子的反應(yīng)能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一種單線，故稱單線態(tài)氧。種單線，故稱單線態(tài)氧。( (二二) )活性氧活性氧的的清除清除SOD過氧化氫酶（過氧化氫酶（CAT）過氧化物酶過氧化物酶抗氧化酶抗氧化酶Mn-SODCuZn-SOD清除清除H2O2 SOD _O2_O2 + 2H+ + H2O2 +

15、 O2 CAT 2H2O22H2O + O2維生素維生素E維生素維生素A非酶性抗氧化物非酶性抗氧化物還原還原 1O2 脂質(zhì)自由基脂質(zhì)自由基清除清除 1O2 ，抑制脂質(zhì)過氧化抑制脂質(zhì)過氧化GSHpx + 2GSHH2O2 2H2O + GSSG維生素維生素CGSH協(xié)助維持維生素協(xié)助維持維生素E的活性狀態(tài)的活性狀態(tài)_O2 活性氧（活性氧（reactive oxygen species, ROSreactive oxygen species, ROS）指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。氧自由基氧自由基單線態(tài)氧（單線態(tài)氧（1O2） 過氧化氫（過氧化氫（H2O2）脂質(zhì)過氧化物脂質(zhì)過

16、氧化物及其裂解產(chǎn)物及其裂解產(chǎn)物（三）（三）自由基自由基生成增多生成增多的機(jī)制的機(jī)制1.1.黃嘌呤氧化酶途徑黃嘌呤氧化酶途徑2.2.中性粒細(xì)胞途徑中性粒細(xì)胞途徑3.3.線粒體途徑線粒體途徑4.4.兒茶酚胺自身氧化途徑兒茶酚胺自身氧化途徑ATPAMP次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷ADP次黃嘌呤次黃嘌呤缺血期缺血期黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶 XD（90%）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶XO（10%）Ca2+Ca2+依賴性蛋白水解酶依賴性蛋白水解酶再再 灌灌 注注 期期黃嘌呤黃嘌呤+ +H2O2尿酸尿酸+ +H2O2O2OH XO_O2_O21.1.黃嘌呤氧化酶途徑黃嘌呤氧化酶途徑(+)(+)(

17、+)(+)缺血缺血, ,缺氧缺氧補(bǔ)體補(bǔ)體趨化物趨化物質(zhì)質(zhì)中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞聚集聚集, ,耗氧耗氧氧經(jīng)氧經(jīng)NADPHNADPH氧化酶氧化酶和和NADHNADH氧化酶催氧化酶催化生成大量氧自化生成大量氧自由基由基中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)的呼吸爆發(fā)(respiratory (respiratory burst)burst)2.2.中性粒細(xì)胞途徑中性粒細(xì)胞途徑C3aC3a，C5aC5a白三烯白三烯NADHNADHNADPHNADPH+ + O O2 2NADPHNADPH氧化酶氧化酶H H+ + + +NADHNADH氧化酶氧化酶_O2缺氧ATP線粒體Ca2+細(xì)胞色素氧化酶功能抑制氧單電子還原

18、氧自由基細(xì)胞內(nèi)氧分壓含Mn的SOD3.線粒體途徑線粒體途徑 e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO298% 4e-+4H+ 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)1%-2%SODONOO-NO缺血缺血, ,缺氧缺氧激活交感激活交感- -腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)兒茶酚胺兒茶酚胺單胺氧化酶單胺氧化酶氧自由基氧自由基4.4.兒茶酚胺自身氧化途徑兒茶酚胺自身氧化途徑( (四四) )自由基的損傷作用自由基的損傷作用 (1) (1) 破壞膜的正常結(jié)構(gòu)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)脂質(zhì)脂質(zhì)過氧化過氧化膜不飽和膜不飽和脂肪酸脂肪酸不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸/ /蛋白質(zhì)比例失調(diào)蛋白質(zhì)比例失調(diào)

19、膜液態(tài)性膜液態(tài)性流動(dòng)性流動(dòng)性膜通透性膜通透性CaCa2+2+內(nèi)流內(nèi)流1.1.膜脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)膜脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)脂肪酸氧化脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO脂質(zhì)脂質(zhì)- -脂質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)交聯(lián)從氧化的脂肪從氧化的脂肪酸釋出的酸釋出的 丙丙二醛二醛MDAMDA(2) (2) 間接抑制膜蛋白功能間接抑制膜蛋白功能脂質(zhì)之間交聯(lián)脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)(-)鈣泵、鈉泵鈣泵、鈉泵NaNa2+2+/Ca/Ca2+2+交換蛋白交換蛋白胞內(nèi)胞內(nèi)NaNa2+2+、CaCa2+2+鈣超載、細(xì)胞腫脹鈣超載、細(xì)胞腫脹(3) (3) 促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)膜脂質(zhì)過

20、氧化過氧化磷脂酶磷脂酶C C磷脂酶磷脂酶D D膜磷脂分解膜磷脂分解花生四烯酸花生四烯酸脂氧合酶脂氧合酶白三烯白三烯過氧化物過氧化物環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶前列腺素內(nèi)過氧化物前列腺素內(nèi)過氧化物OHOH. .TXATXA2 2PGPG自由基自由基(+)(+)(4) (4) 減少減少ATPATP生成生成 蛋白質(zhì)變性蛋白質(zhì)變性 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)( (酶酶) )交聯(lián)交聯(lián)例：例： 肌纖維蛋白對(duì)肌纖維蛋白對(duì)CaCa2+2+反應(yīng)性反應(yīng)性心肌收縮力心肌收縮力肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損鈣調(diào)節(jié)異常鈣調(diào)節(jié)異常2.2.蛋白質(zhì)功能抑制蛋白質(zhì)功能抑制 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)斷裂斷裂蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)- -蛋蛋白質(zhì)交聯(lián)白質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)脂質(zhì)-

21、-脂質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)交聯(lián)二硫交聯(lián)二硫交聯(lián)脂質(zhì)脂質(zhì)- -蛋白蛋白 質(zhì)交聯(lián)質(zhì)交聯(lián)氨基酸氨基酸 氧化氧化脂肪酸氧化脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO從氧化的脂肪從氧化的脂肪酸釋出的酸釋出的 丙二醛丙二醛MDAMDA3.3.核酸及染色體破壞核酸及染色體破壞80%80%由由OH所致所致第三節(jié)第三節(jié) 缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制自由基的作用自由基的作用鈣超載鈣超載白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換蛋白交換蛋白CaCa2+2+泵泵Ca2+CaCa2+2+ee：1010-3-3M MCaCa2+2+ii：1010-7-7M MVOCROC細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)C

22、aCa2+2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)結(jié)合于質(zhì)膜結(jié)合于質(zhì)膜糖被的糖被的CaCa2+2+ 線粒體線粒體肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)Ca2+IP3受體通道受體通道CaCa2+2+泵泵NaNa+ +CaCa2+2+二、細(xì)胞鈣超載二、細(xì)胞鈣超載引起再灌注損傷引起再灌注損傷 各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載（calcium overload）。鈣反常鈣反常( (calcium paradoxcalcium paradox):): 19661966年年ZimmermanZimmerman和和HulsmannHulsmann發(fā)現(xiàn)用發(fā)現(xiàn)用無鈣無鈣的的“生理鹽水溶液生理鹽水溶液”

23、灌流大鼠離體心臟，灌流大鼠離體心臟，短時(shí)間內(nèi)即發(fā)生肌膜損傷，隨后恢復(fù)短時(shí)間內(nèi)即發(fā)生肌膜損傷，隨后恢復(fù)正常含鈣的生理正常含鈣的生理溶液，溶液，心臟心臟發(fā)生更為發(fā)生更為嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)和功能改變。嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)和功能改變。1 1、NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換異常交換異常（1 1）細(xì)胞內(nèi)高）細(xì)胞內(nèi)高NaNa+ +對(duì)對(duì)NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換蛋白的直接激活交換蛋白的直接激活（2 2）細(xì)胞內(nèi)高）細(xì)胞內(nèi)高H H+ +對(duì)對(duì)NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活（3 3）蛋白激酶）蛋白激酶C C（PKCPKC）活化對(duì)）活化對(duì)NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換蛋

24、白的交換蛋白的 間接激活間接激活2 2、生物膜損傷、生物膜損傷（1 1）細(xì)胞膜損傷）細(xì)胞膜損傷（2 2）肌漿網(wǎng)膜損傷）肌漿網(wǎng)膜損傷（3 3）線粒體膜損傷）線粒體膜損傷( (一一) )細(xì)胞鈣超載的機(jī)制細(xì)胞鈣超載的機(jī)制2.肌漿網(wǎng)膜損傷肌漿網(wǎng)膜損傷3.線粒體膜損傷線粒體膜損傷1.細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜損傷3.兒茶酚胺增加兒茶酚胺增加1.細(xì)胞內(nèi)高細(xì)胞內(nèi)高Na+Na+H+2.細(xì)胞內(nèi)高細(xì)胞內(nèi)高H+缺血缺血ATPATP鈉泵活性鈉泵活性NaNa+ + i i(+)(+)NaNa+ +-Ca-Ca2+2+蛋白蛋白酸中毒酸中毒再灌注再灌注組織間隙組織間隙H H+ +細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)H H+ +仍高仍高(+)(+)NaNa+

25、 +-H-H+ +交換交換 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)NaNa+ +對(duì)對(duì)NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換蛋白的直接激活交換蛋白的直接激活胞內(nèi)鈣胞內(nèi)鈣 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)H H+ +對(duì)對(duì)NaNa2+2+-Ca-Ca2+2+交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活1、Na2+-Ca2+交換異常交換異常 PKCPKC活化對(duì)活化對(duì)NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活(+)(+)2.2.生物膜損傷致細(xì)胞內(nèi)鈣超載生物膜損傷致細(xì)胞內(nèi)鈣超載(1) (1) 細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜損傷無鈣液無鈣液膜外板與糖被膜分離膜外板與糖被膜分離CaCa2+2+磷脂酶磷脂酶膜磷脂降解膜磷脂降解自由基自由基膜脂質(zhì)過氧化

26、膜脂質(zhì)過氧化(2) (2) 肌漿網(wǎng)膜及線粒體膜損傷肌漿網(wǎng)膜及線粒體膜損傷肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)CaCa2+2+攝取攝取鈣泵能量不足鈣泵能量不足膜通透性膜通透性線粒體線粒體ATPATP產(chǎn)生產(chǎn)生膜磷脂降解膜磷脂降解膜脂質(zhì)過氧化膜脂質(zhì)過氧化( (二二) )細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起缺血細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起缺血再灌注損傷的機(jī)制再灌注損傷的機(jī)制(+)(+)1 1. .促進(jìn)氧自由基生成促進(jìn)氧自由基生成CaCa2+2+CaCa2+2+依賴性蛋白酶依賴性蛋白酶 (XDXO)(XDXO)2.2.加重酸中毒加重酸中毒(+)(+)CaCa2+2+激活某些激活某些ATPATP酶酶細(xì)胞高能磷酸鹽水解細(xì)胞高能磷酸鹽水解釋放大量釋放大量 H H+

27、 +加重細(xì)胞內(nèi)酸中毒加重細(xì)胞內(nèi)酸中毒3.3.破壞細(xì)胞（器）膜破壞細(xì)胞（器）膜CaCa2+2+磷脂酶磷脂酶膜磷脂分解膜磷脂分解膜受損膜受損花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂(+)(+)4.4.線粒體功能障礙線粒體功能障礙線粒體線粒體攝攝CaCa2+2+消耗消耗ATPATP磷酸鈣磷酸鈣抑制氧化抑制氧化磷酸化磷酸化ATPATP5.5.激活其它酶的活性激活其它酶的活性激活蛋白酶激活蛋白酶 細(xì)胞膜和結(jié)構(gòu)蛋白的分解細(xì)胞膜和結(jié)構(gòu)蛋白的分解激活核酶激活核酶 染色體損傷染色體損傷第三節(jié)第三節(jié) 缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制自由基的作用自由基的作用鈣超載鈣超載白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用三、白

28、細(xì)胞的作用三、白細(xì)胞的作用1.1.細(xì)胞粘附分子生成增多細(xì)胞粘附分子生成增多2 2. .趨化因子生成增多趨化因子生成增多( (一一) )再灌注時(shí)白細(xì)胞聚集的機(jī)制再灌注時(shí)白細(xì)胞聚集的機(jī)制粘附分子 指由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等。 功能：維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞聚集的機(jī)制白細(xì)胞聚集的機(jī)制( (二二) )白細(xì)胞介導(dǎo)缺血再灌注損傷的白細(xì)胞介導(dǎo)缺血再灌注損傷的機(jī)制機(jī)制 1. 微血管損傷微血管損傷 無復(fù)流現(xiàn)象無復(fù)流現(xiàn)象 (no-reflow phenomenon) 恢復(fù)

29、血液灌注后，缺血區(qū)的微血管依然得恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)的微血管依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復(fù)流現(xiàn)象不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復(fù)流現(xiàn)象。 2. 細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷 釋放大量的致炎物質(zhì)，如自由基、蛋釋放大量的致炎物質(zhì)，如自由基、蛋白酶、溶酶體酶等。白酶、溶酶體酶等。無復(fù)流現(xiàn)象無復(fù)流現(xiàn)象(no-flow phenomenon)(no-flow phenomenon)機(jī)制小結(jié)：機(jī)制小結(jié)：自由基自由基鈣超載鈣超載白細(xì)胞白細(xì)胞？缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷第四節(jié)第四節(jié) 缺血再灌注損傷時(shí)缺血再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化機(jī)體的功能及代謝變化一、心肌缺血再灌注損傷一、心肌缺血再灌注損傷1、再灌注性心律失

30、常再灌注性心律失常 自由基和鈣超載造成的心自由基和鈣超載造成的心肌損傷及再灌注后細(xì)胞內(nèi)肌損傷及再灌注后細(xì)胞內(nèi)外離子分布紊亂外離子分布紊亂表現(xiàn)：室速、室顫表現(xiàn)：室速、室顫心肌頓抑：在缺血心肌血流心肌頓抑：在缺血心肌血流恢復(fù)后一段時(shí)間內(nèi)，心肌舒恢復(fù)后一段時(shí)間內(nèi)，心肌舒縮功能仍不能恢復(fù)正常的狀縮功能仍不能恢復(fù)正常的狀態(tài)，稱為心肌頓抑。態(tài)，稱為心肌頓抑。2、心肌舒縮功能降低心肌舒縮功能降低3.再灌注對(duì)心肌代謝的影響再灌注對(duì)心肌代謝的影響 線粒體受損線粒體受損能量合成能量合成再灌注再灌注底物沖走底物沖走高能磷酸高能磷酸化合物化合物4.再灌注對(duì)心肌超微結(jié)構(gòu)的影響再灌注對(duì)心肌超微結(jié)構(gòu)的影響 基底膜缺失、肌原

31、纖維結(jié)構(gòu)破壞、心內(nèi)基底膜缺失、肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞、心內(nèi)膜下出血性梗死等。膜下出血性梗死等。二、腦缺血二、腦缺血再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化（）腦缺血（）腦缺血- -再灌注損傷時(shí)細(xì)胞代謝的變化再灌注損傷時(shí)細(xì)胞代謝的變化 ATP、CP、Gs、糖原、糖原乳酸乳酸病理性慢波病理性慢波cAMPcGMP缺血缺血再灌注再灌注cAMPcGMP病理性慢波加重病理性慢波加重興奮性神經(jīng)遞質(zhì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（二）腦缺血（二）腦缺血- -再灌注損傷時(shí)組織學(xué)變化再灌注損傷時(shí)組織學(xué)變化最明顯的組織學(xué)變化是：最明顯的組織學(xué)變化是： 腦水腫腦水腫 及腦細(xì)胞壞死及腦細(xì)胞壞死脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化膜結(jié)構(gòu)破

32、壞；膜結(jié)構(gòu)破壞；鈉泵功能障礙。鈉泵功能障礙。三、其它器官缺血三、其它器官缺血- -再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化腸腸：粘膜功能障礙與損傷：腸管粘膜功能障礙與損傷：腸管cap.cap.通透性通透性間質(zhì)性水間質(zhì)性水腫腫上皮與絨毛分離、壞死、固有層破損、出血及潰瘍。上皮與絨毛分離、壞死、固有層破損、出血及潰瘍。腎腎：以急性腎小管壞死最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致急性腎功能衰竭或以急性腎小管壞死最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致急性腎功能衰竭或腎移植失敗。腎移植失敗。表現(xiàn)：線粒體高度腫脹、變形、嵴減少，排列紊亂，甚至崩解，表現(xiàn)：線粒體高度腫脹、變形、嵴減少，排列紊亂，甚至崩解，空泡形成等。血清肌酐空泡形成等。血清肌酐。骨骼肌骨骼肌

33、：肌肉微血管和細(xì)胞損傷，自由基生成肌肉微血管和細(xì)胞損傷，自由基生成，脂質(zhì)過氧，脂質(zhì)過氧化化 迄今為止，對(duì)于缺血迄今為止，對(duì)于缺血/ /再灌注損傷的研再灌注損傷的研究，絕大部分是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上進(jìn)行的，究，絕大部分是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上進(jìn)行的，然而這些實(shí)驗(yàn)資料卻已經(jīng)為缺血然而這些實(shí)驗(yàn)資料卻已經(jīng)為缺血/ /再灌注損再灌注損傷的臨床防治提供了重要的啟示和借鑒，傷的臨床防治提供了重要的啟示和借鑒，為臨床研究奠定了重要的基礎(chǔ)。目前，值為臨床研究奠定了重要的基礎(chǔ)。目前，值得臨床上參考的防治措施有得臨床上參考的防治措施有第五節(jié)第五節(jié) 防治的病理生理基礎(chǔ)防治的病理生理基礎(chǔ) 盡量縮短臟器缺血時(shí)間、盡早恢復(fù)血流 低壓、低溫、低pH、低鈉、低鈣液灌流 改善缺血組織代謝 清除自由基及活性氧 減輕鈣超載：鈣拮抗劑 Na+ / Ca2+ 、 Na+ /H+交換抑制劑 中性粒細(xì)胞抑制劑的應(yīng)用：糖皮質(zhì)激素等 其它藥物：細(xì)胞保護(hù)劑 擴(kuò)管 穩(wěn)膜等 啟動(dòng)內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制 ： 應(yīng)激蛋白表達(dá) 心肌缺血預(yù)處理缺血預(yù)處理 指組織器官經(jīng)反復(fù)短暫缺血后，指組織器官經(jīng)反復(fù)短暫缺血后