淺談藥物傳輸系統(tǒng)研究之幾個(gè)熱點(diǎn)

1、淺談藥物傳輸系統(tǒng)研究之幾個(gè)熱點(diǎn)_中醫(yī)學(xué)論文,論文集                       藥物傳輸系統(tǒng)(Drug Delivery Systems,DDS)系指人們?cè)诜乐渭膊≈^(guò)程中所采用之各種治療藥物之不同給藥形式，在60年代以前之藥劑學(xué)中稱(chēng)為劑型。如注射劑、片劑、膠囊劑、貼片、氣霧劑等。隨著科學(xué)之進(jìn)步，劑型之發(fā)展已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越其原有之內(nèi)涵，需要用藥物傳輸系統(tǒng)或給藥器(De

2、vice)這類(lèi)術(shù)語(yǔ)加以表述，即原由藥物與輔料制成之各種劑型已滿(mǎn)足不了臨床治療之需要，有之將藥物制成輸注系統(tǒng)供用，有之則采用鈦合金制成給藥器植入體內(nèi)應(yīng)用，使臨床用藥更理想化。為克服普通制劑之有效血濃維持時(shí)間短之缺陷，出現(xiàn)了長(zhǎng)效注射劑，口服長(zhǎng)效給藥系統(tǒng)或緩/控釋制劑、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)等一系列新之制劑。由于緩/控釋制劑之特點(diǎn)，它之市場(chǎng)前景看好。緩釋制劑通常是指口服給藥后能在機(jī)體內(nèi)緩慢釋放藥物，使達(dá)有效血濃，并能維持相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間之制劑?？蒯屩苿┫抵羔屗幩俣葍H受給藥系統(tǒng)本身之控制，而不受外界條件，如pH、酶、離子、胃腸蠕動(dòng)等因素之影響1，是按設(shè)計(jì)好之程序控制釋藥之制劑，如零級(jí)釋藥之滲透泵，脈沖釋藥之微丸，結(jié)腸

3、定位釋藥之片劑或膠囊以及自動(dòng)調(diào)節(jié)釋藥之胰島素給藥器等等。亦有些文獻(xiàn)對(duì)緩釋、控釋制劑不加嚴(yán)格區(qū)分，統(tǒng)稱(chēng)為緩/控釋制劑。國(guó)外現(xiàn)有規(guī)格不同之緩/控釋制劑商品達(dá)數(shù)百種以上，其劑型亦有片劑、膠囊、栓劑、滲透泵、透皮貼片、藥條、植入劑、粘膜粘附劑及注射劑等多種形式，其中以口服緩/控釋制劑發(fā)展最快。緩釋微丸膠囊劑與緩釋片相比，具有安全系數(shù)高之特點(diǎn)，一個(gè)膠囊是由上百粒緩釋微丸組成，若有個(gè)別小丸進(jìn)入胃腸道后發(fā)生迅速崩解釋藥之現(xiàn)象，其影響是微小之，而緩釋片若有崩釋現(xiàn)象，因其單次劑量比普通制劑大，其后果是不言而喻之了；而且緩釋微丸膠囊不易對(duì)胃空速率慢之患者發(fā)生疊加釋放之現(xiàn)象，以及不易受胃液pH值變化之個(gè)體差異之影響

4、。因此，緩釋微丸膠囊比緩釋片更具有發(fā)展前景。我國(guó)早在1977年版之中國(guó)藥典就收載了防治血吸蟲(chóng)病之沒(méi)食子酸銻鈉緩釋片，但在這方面之研究直到80年代才被廣泛重視。1995年我國(guó)批準(zhǔn)之緩/控釋制劑就有7個(gè)，脂質(zhì)體、微球、毫微粒等亞微粒分散給藥系統(tǒng)以及結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)這類(lèi)口服靶向給藥制劑國(guó)內(nèi)研究也很活躍(目前脂質(zhì)體已有批準(zhǔn)生產(chǎn)之品種)。今就以下幾個(gè)側(cè)面進(jìn)行概述。1新型緩/控釋制劑研究概況1.1胃內(nèi)滯留型控釋給藥系統(tǒng)2，3可參閱有關(guān)文獻(xiàn)。1.2脈沖式給藥系統(tǒng)根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)研究，藥物之治療作用、不良反應(yīng)和體內(nèi)過(guò)程均有時(shí)間節(jié)律，這已成為設(shè)計(jì)定時(shí)釋藥這類(lèi)控釋制劑之重要依據(jù)。釋藥方式符合人體晝夜節(jié)律變化之規(guī)律，

5、這是近代藥劑學(xué)研究之一種新型釋藥模式。國(guó)外有多家制藥企業(yè)正在研究開(kāi)發(fā)這類(lèi)脈沖式給藥系統(tǒng)，國(guó)內(nèi)亦已開(kāi)始研究。脈沖釋藥系統(tǒng)(pulsatile release system)口服時(shí)將以時(shí)控之方式在胃腸道內(nèi)特定部位釋放藥物。這類(lèi)給藥系統(tǒng)特別適用于夜間或醒后馬上需要有一個(gè)血濃峰值之疾病(如失眠、哮喘、關(guān)節(jié)炎、局部缺血性心臟病等)，也適用于在腸道較下部位處釋藥和吸收之那些疾病(如結(jié)腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎、口服肽類(lèi)等)。目前國(guó)外投入這類(lèi)研究之主要有平喘藥、心血管藥和H2受體阻斷劑及胰島素等。引入注目之是ALZA公司和Searle公司共同開(kāi)發(fā)之維拉帕米晝夜節(jié)律脈沖釋藥系統(tǒng)商品名為Calan-OROS。治療實(shí)踐證

6、明：高血壓患者最佳給藥時(shí)間為清晨3點(diǎn)左右，此時(shí)患者體內(nèi)兒茶酚胺水平增高，心臟、血管收縮加強(qiáng)，因而最可能出問(wèn)題，該給藥系統(tǒng)晚上臨睡前服用，次日清晨可釋放脈沖劑量之藥物，十分符合該病節(jié)律變化之需要，預(yù)計(jì)該劑型很快即可上市。1.2.1脈沖釋藥片按時(shí)控崩解機(jī)制(time-controlled disintegration mechanism)設(shè)計(jì)之一種干壓包衣片可達(dá)脈沖釋藥之目之。其片芯由藥物與崩解劑組成，其外殼是由水滲透性小之復(fù)合材料組成。調(diào)節(jié)外殼厚度與水滲透性即可控制其脈沖釋藥時(shí)間。例如：以鹽酸硫氮 NFDA1酮為模型藥物(在較寬之胃腸道內(nèi)可被吸收)，選用羧甲基纖維素鈣(ECG-505)作崩解劑，

7、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑壓制成片芯。外殼由氫化蓖麻油(HCO)、聚氯乙烯(PVC)和聚乙二醇(PEG6000)混合組成，采用9094熔融法制粒，取20目顆粒，以干壓包衣法制片，調(diào)節(jié)PEG用量及外殼厚度即可控制水之滲透速率。這種系統(tǒng)之平均時(shí)滯為(7±1)h，此時(shí)藥物在15 min內(nèi)釋放完畢。1.2.2脈沖釋藥微丸4亦稱(chēng)時(shí)控爆裂系統(tǒng)(time-controlled explosion system，TES)。這種球形微丸之結(jié)構(gòu)可分4層，從里到外分丸芯、藥物層、膨脹劑層及水不溶性聚合物外層衣膜，見(jiàn)圖1。當(dāng)水份通過(guò)外層衣膜向系統(tǒng)內(nèi)滲透，接觸膨脹劑，一旦水化膨脹劑之膨脹力超過(guò)外層衣膜之抗張強(qiáng)度時(shí)，膜開(kāi)

8、始破裂，觸發(fā)藥物釋放?？赏ㄟ^(guò)改變外層衣膜之厚度來(lái)控制釋放藥物之時(shí)間。例如，丸芯用糖丸(nonpareil)，其外層依次包上藥物層、膨脹層(L-HPC)及外層EC膜，當(dāng)膨脹層厚度(180 m)固定時(shí)，EC膜層之厚度可影響釋藥之時(shí)滯(tL)，如胃復(fù)安TES，EC膜厚為20 m時(shí)，tL為1 h；EC膜厚為25 m時(shí)，tL為2 h；EC膜厚為30 m時(shí)，tL為3h。若EC膜(25 m)厚固定，則調(diào)節(jié)L-HPC層之厚度亦可調(diào)節(jié)釋藥時(shí)間，如tiap ride hydrochloride TES,在L-HPC為120 m厚時(shí)，經(jīng)歷1h之時(shí)滯后釋藥，但衣膜6h也未破；若L-HPC為180 m時(shí)，2h后衣膜開(kāi)始

9、破裂，6h內(nèi)全破，藥物釋放同步進(jìn)行。TES可適用于各種理化性質(zhì)不同之藥物。這類(lèi)給藥系統(tǒng)國(guó)內(nèi)亦已開(kāi)始研究。圖1多層微丸時(shí)控爆裂系統(tǒng)之橫切面掃描電鏡圖1.3結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)511結(jié)腸部位疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌等要求能在結(jié)腸部位釋藥；此外，隨著生物工程之發(fā)展，多肽類(lèi)、蛋白類(lèi)藥物增多，這類(lèi)藥物通常要注射給藥，因它們?cè)谖改c道上段穩(wěn)定性及吸收利用差，故不宜口服，可是在結(jié)腸段降解蛋白之酶類(lèi)較少，往往吸收利用較好，若能制成結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，則多肽類(lèi)、蛋白類(lèi)藥物口服給藥就有希望，因而國(guó)內(nèi)外均致力于研制開(kāi)發(fā)這類(lèi)新型給藥系統(tǒng)。這類(lèi)給藥系統(tǒng)通常可由下列幾種材料制成。1.3.1pH敏感之腸溶材料采用雙層衣膜控制藥物

10、在結(jié)腸部位釋放。如：將消炎痛(25%W/W)、乳糖(62%W/W)、淀粉(10%W/W)混勻，以10%(W/V)PVP水溶液濕潤(rùn)制粒，55干燥，整粒后加1%M.S，以 4.5 mm凹沖壓片后包HPMC緩釋衣層(增重35.7%，配方為：Methocel K15 5.0,PEG400 1.0,Talc 2.0,PVP 2.5，乙醇84.0，水5.5)，再包腸衣層(增重5%，配方為：8%(W/V)Eudragitl,2%DEP)。這類(lèi)材料易受腸道pH值變化之影響。1.3.2時(shí)控型材料通常食物在胃及小腸分別滯留約3h左右，所以食物運(yùn)行至結(jié)腸約需57h。若能控制在57h釋藥者即可達(dá)結(jié)腸給藥之效。前述時(shí)控

11、型脈沖釋藥系統(tǒng)即屬此類(lèi)，這類(lèi)給藥系統(tǒng)因各人胃排空速率不同，所以個(gè)體差異較大。1.3.3酶消化型材料利用結(jié)腸部位特有之微生物所產(chǎn)生之酶，以降解高分子材料而釋藥，例如，偶氮聚合物、果膠等可被結(jié)腸中特有之微生物酶降解而釋藥。這類(lèi)材料結(jié)腸定位之專(zhuān)屬性較前兩類(lèi)強(qiáng)。1.3.4其他采用高頻膠囊，在膠殼上裝一個(gè)微型線(xiàn)圈，在高頻磁場(chǎng)作用下線(xiàn)圈產(chǎn)生電流，引發(fā)膠殼破裂而釋藥。1.4自動(dòng)調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)12，13可參閱有關(guān)文獻(xiàn)。2靶向給藥系統(tǒng)研究現(xiàn)狀在臨床治療疾病之過(guò)程中往往需要提高藥物之靶向性，以期最大限度地增強(qiáng)藥物之療效，同時(shí)使藥物之不良反應(yīng)降至最低，因此靶向給藥系統(tǒng)(TDDS)已成為現(xiàn)代藥劑學(xué)之重要內(nèi)容。通常可將控

12、釋制劑分成兩大類(lèi)：一類(lèi)專(zhuān)門(mén)研究如何控制制劑中藥物釋放之速度，即零級(jí)、一級(jí)還是脈沖式釋藥，抑或自調(diào)式釋藥等等(已在前述內(nèi)容中討論)；另一類(lèi)專(zhuān)門(mén)研究如何控制制劑中藥物釋放之去向，這是一類(lèi)要求更高、難度更大之新制劑，因而將其歸屬于靶向制劑進(jìn)行單列討論。2.1靶向給藥制劑之分類(lèi)2.1.1按給藥途徑分全身作用靶向給藥制劑，即通過(guò)口服或注射等方式給藥后，能使藥物導(dǎo)向所需發(fā)揮作用之部位；非全身作用之靶向給藥制劑，即局部用藥后，藥物就在該部位發(fā)揮治療作用。2.1.2按作用方式分主動(dòng)靶向(active targeting)給藥制劑具有識(shí)別靶組織或靶細(xì)胞之大分子，以其為載體之能力；被動(dòng)靶向(passive tar

13、geting)給藥制劑，像脂質(zhì)體、微球、毫微粒、乳劑或復(fù)乳等微粒載體制劑，對(duì)靶細(xì)胞并無(wú)識(shí)別能力，但可經(jīng)血循環(huán)到達(dá)它們不能通過(guò)之毛細(xì)血管床，并在該部位釋藥。2.1.3按藥物作用水平分一級(jí)靶向，如微粒載體制劑只能將藥物輸送至特定之器官；二級(jí)靶向，系指能將藥物輸送至某器官之特定部位；三級(jí)靶向，系指能將藥物輸送至特定部位之病變細(xì)胞內(nèi)。如若能將藥物制成三級(jí)靶向制劑，則可使藥物在細(xì)胞水平上發(fā)揮作用，藥物可專(zhuān)門(mén)攻擊病變細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有或幾乎沒(méi)有不良之影響，可使藥物之療效達(dá)到最理想之程度。2.1.4按物理形態(tài)分水不溶性制劑指脂質(zhì)體、微球、毫微粒、乳劑或復(fù)乳等水不溶性微粒載體制劑；另一類(lèi)是水溶性之特異或非特

14、異性大分子載體制劑，包括合成大分子與天然之生物大分子(如聚多糖、抗體、核糖、核酸等)載體制劑，藥物之靶向主要憑借載體系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，故又可稱(chēng)為藥物載體系統(tǒng)(drug-carrier systems)。文獻(xiàn)資料經(jīng)常采用主動(dòng)靶向與被動(dòng)靶向給藥制劑之分類(lèi)法。在以往研究中，被動(dòng)靶向給藥研究較多，如脂質(zhì)體等微粒載體制劑，進(jìn)入機(jī)體后，可按其粒徑大小分布于不同之臟器：靜脈注射712 m之微粒，可被肺部機(jī)械性截濾而攝??；動(dòng)脈注射大于12 m之微粒，可阻滯于毛細(xì)血管床而到達(dá)肝、腎荷瘤器官中；靜脈、動(dòng)脈或腹腔注射0.10.2 m之微粒，很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)之巨噬細(xì)胞吞噬最終到達(dá)肝臟枯否氏細(xì)胞之溶酶體中。2.2

15、靶向給藥系統(tǒng)發(fā)展趨勢(shì)為進(jìn)一步提高藥物之靶向性14，15，科學(xué)家們又將能識(shí)別靶細(xì)胞之大分子連接于藥物載體之表面(或與藥物分子直接相聯(lián))，如：將單克隆抗體連接于含藥脂質(zhì)體(或毫微粒)之表面，可提高藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞之靶向性，但因?qū)嶓w瘤內(nèi)血供差，它向瘤體內(nèi)部靶向之效果亦差；進(jìn)而研制人鼠嵌合抗腫瘤細(xì)胞核單克隆抗體(chTNT)脂質(zhì)體，使其靶向?qū)嶓w瘤內(nèi)之效果比單抗脂質(zhì)體大為提高，這種免疫型脂質(zhì)體作為藥物傳輸系統(tǒng)之研究報(bào)道雖為數(shù)不多，但目前已受?chē)?guó)內(nèi)外學(xué)者之普遍關(guān)注。研究表明多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面上之葉酸受體，在數(shù)量和活性上均比正常細(xì)胞大得多，因而可制備葉酸脂質(zhì)體，它以葉酸受體為介導(dǎo)，提高了脂質(zhì)體對(duì)腫瘤細(xì)胞之靶向性。

16、葉酸脂質(zhì)體易導(dǎo)向“健康”腫瘤細(xì)胞膜，故為非晚期腫瘤治療藥物之優(yōu)良傳輸系統(tǒng)；chTNT-脂質(zhì)體易穿透“不健康”腫瘤細(xì)胞膜而靶向細(xì)胞核，故為晚期腫瘤治療藥物之優(yōu)良傳輸系統(tǒng)，這樣兩種不同之靶向脂質(zhì)體可用于治療不同生長(zhǎng)期之廣譜腫瘤。1966年Morell等發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物之肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受體(Asialoglycoprotein receptor,ASGPr)，該受體能專(zhuān)一性地識(shí)別以半乳糖為端基之糖蛋白，因而以這樣之糖蛋白為載體，可將藥物導(dǎo)向肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞(肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞(枯否氏細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)之表面有甘露糖受體)，并主動(dòng)向肝細(xì)胞之溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)，而受體本身又能重新回到細(xì)胞膜。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)受體型

17、與免疫型靶向制劑研究報(bào)道較多，通過(guò)這兩種介導(dǎo)方式以提高藥物之靶向性，使藥效發(fā)揮得最好，不良反應(yīng)降至最小。還可將藥物制成磁性制劑，以提高藥物之靶向性，如含超微磁粒之鹽酸阿霉素蛋白微球，動(dòng)脈注射后，在靶區(qū)體外磁場(chǎng)之引導(dǎo)下，其靶區(qū)藥物濃度比靜脈注射同劑量之游離阿霉素高出100倍。臨床試驗(yàn)表明，磁性制劑中之磁性超微粒子可以定期安全地被排出體外。但尚存在磁場(chǎng)之強(qiáng)度、梯度與“聚焦”問(wèn)題，磁場(chǎng)是否會(huì)改變紅細(xì)胞之機(jī)能和改變血流之方式等問(wèn)題，均有待進(jìn)一步研究。低密度脂蛋白(LDL)16是存在于哺乳動(dòng)物血漿中之脂蛋白。人血漿中LDL可攜帶血漿膽固醇總量之2/3，是細(xì)胞外源性膽固醇之主要來(lái)源。LDL體內(nèi)代謝主要經(jīng)由

18、細(xì)胞膜表面之特異性LDL受體識(shí)別，從而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)被利用，在細(xì)胞內(nèi)之內(nèi)源性膽固醇不能滿(mǎn)足需要時(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上LDL受體之?dāng)?shù)目和活性，以增加對(duì)LDL之吸收而增加對(duì)外源性膽固醇之利用。LDL主要經(jīng)肝內(nèi)特定之LDL受體清除。癌細(xì)胞常具有內(nèi)源性膽固醇合成障礙，且由于其大量增殖復(fù)制，細(xì)胞膜對(duì)膽固醇之大量需求，細(xì)胞表面LDL受體之活性及數(shù)量在某些癌細(xì)胞中高出正常細(xì)胞20倍以上，因此，采用LDL荷載抗癌藥物，可大大提高對(duì)某些癌細(xì)胞之靶向性。LDL是內(nèi)源性脂蛋白，將它作為藥物載體，即可避免脂質(zhì)體、單克隆抗體等在體循環(huán)中被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)迅速清除之問(wèn)題，又可彌補(bǔ)一般載體存在之靶向性差之不足，這對(duì)解決當(dāng)前抗癌藥物化

19、療中存在之靶向性差、不良反應(yīng)大之問(wèn)題具有重要意義。在細(xì)小之藥物載體微粒進(jìn)入體循環(huán)時(shí)易被RES之巨噬細(xì)胞吞噬，從而影響藥物到達(dá)所需治療之靶區(qū)，故此，回避RES之吞噬作用已成為藥物載體靶向性之重點(diǎn)課題之一17，18。若將空白載體先用RES飽和，然后再給含藥載體，即可直達(dá)靶區(qū)，但此舉會(huì)使機(jī)體免疫功能受損，并伴發(fā)其他疾病，故此法不可??；若以機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)如LDL為載體，則可回避RES之吞噬。近年來(lái)研究較多之是回避RES之免疫脂質(zhì)體(RES-avoiding immunoliposomes)，即在含藥脂質(zhì)體之表面既有IgG免疫抗體，又裹以PEG，見(jiàn)圖2。這樣既回避了巨噬細(xì)胞之吞噬，又可將藥物導(dǎo)向靶細(xì)胞。

20、PEG可回避RES吞噬之機(jī)制雖未完全搞清，但這與PEG分子具獨(dú)特結(jié)構(gòu)有關(guān)，即與其強(qiáng)親水性和有一定之鞣革刃性有關(guān)，推測(cè)PGE具有模仿白細(xì)胞、紅細(xì)胞表面存在之多糖基因之功能。又如回避RES之非離子表面活性劑囊泡(nonionic surfactant vesicles,NsVs即Niosomes)，由PEG2000-膽固醇衍生物(PEG-ch)制成之長(zhǎng)循環(huán)阿霉素非離子表面活性劑囊泡(long circulation adriamycin NsVs,L-ADM-NsVs)，其表面上之PEG層增強(qiáng)了該囊泡之親水性，從而減少RES之吞噬，延長(zhǎng)血中循環(huán)時(shí)間，提高靶向性和抑瘤活性。參考文獻(xiàn)1Ansel HC

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