生物藥劑學與藥物動力學第十四章新藥的藥物動力學研究

1、生物藥劑學與藥物動力學第十四章新藥的藥物動力學研究 第一節(jié)第一節(jié) 新藥藥物動力學研究的內(nèi)容新藥藥物動力學研究的內(nèi)容一、新藥研究開發(fā)中藥物動力學的作用一、新藥研究開發(fā)中藥物動力學的作用1、臨床前藥物動力學研究：、臨床前藥物動力學研究： 通過動物體內(nèi)和體外的研究方法，揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥代動力學參數(shù)，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點。2、臨床藥物動力學研究：、臨床藥物動力學研究： 旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律。 二、新藥臨床前藥物動力學研究的基本要求二、新藥臨床前藥物動力學研究的基本要求（一）試驗藥品（一）試驗藥品 質量穩(wěn)定且與藥

2、效學或毒理學研究所用藥品一致質量穩(wěn)定且與藥效學或毒理學研究所用藥品一致（二）實驗動物（二）實驗動物（三）給藥途徑和給藥劑量（三）給藥途徑和給藥劑量 三個劑量組，其中一個相當于藥效學試驗有效劑量，高劑量接近于最大耐受量。三個劑量組，其中一個相當于藥效學試驗有效劑量，高劑量接近于最大耐受量。 （四）取樣時間點安排（四）取樣時間點安排 913個點：吸收相個點：吸收相23點，達峰處點，達峰處23點，分布相點，分布相23點，消除相點，消除相34點點 采樣時間：半衰期采樣時間：半衰期3倍以上或檢測到倍以上或檢測到Cmax的的1/10以下。以下。（五）藥時曲線數(shù)據(jù)處理（五）藥時曲線數(shù)據(jù)處理三、臨床前藥物動力

3、學的研究內(nèi)容三、臨床前藥物動力學的研究內(nèi)容（一）藥物吸收研究（一）藥物吸收研究（二）藥物組織分布研究（二）藥物組織分布研究 靶向指數(shù)靶向指數(shù)DTI，選擇性指數(shù)，選擇性指數(shù)DSI， 靶向效率靶向效率DTE，相對靶向效率，相對靶向效率RTE（三）藥物生物轉化研究（三）藥物生物轉化研究（四）藥物排泄研究（四）藥物排泄研究 排泄途徑，排泄量，排泄速度排泄途徑，排泄量，排泄速度1. 平衡透析法平衡透析法 取血漿或血清置透析袋內(nèi)，懸于含藥物的緩沖液中，恒溫振蕩至取血漿或血清置透析袋內(nèi)，懸于含藥物的緩沖液中，恒溫振蕩至 平衡后，分別測定袋內(nèi)外藥物濃度，計算蛋白結合率。平衡后，分別測定袋內(nèi)外藥物濃度，計算蛋白

4、結合率。 371648h達擴散平衡達擴散平衡2. 超濾法超濾法 取血漿或血清藥物混合，恒溫振蕩，至平衡后，用離心力或加壓使取血漿或血清藥物混合，恒溫振蕩，至平衡后，用離心力或加壓使溶液中的游離藥物透過半透膜，測定超濾前后蛋白質溶液中的藥物溶液中的游離藥物透過半透膜，測定超濾前后蛋白質溶液中的藥物濃度。濃度。300010000r/min, 515min3. 超速離心法超速離心法4. 凝膠過濾法凝膠過濾法（五）血漿蛋白結合研究（五）血漿蛋白結合研究- 血漿蛋白結合率試驗血漿蛋白結合率試驗四、新藥臨床藥物動力學研究的基本要求與內(nèi)容四、新藥臨床藥物動力學研究的基本要求與內(nèi)容（一）新藥臨床藥物動力學研究

5、的內(nèi)容（一）新藥臨床藥物動力學研究的內(nèi)容I 期臨床：健康受試者，單次給藥，多次給藥期臨床：健康受試者，單次給藥，多次給藥 探討藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化特點探討藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化特點II、III期臨床：目標適應癥體內(nèi)的藥物動力學研究；新藥代謝途徑，期臨床：目標適應癥體內(nèi)的藥物動力學研究；新藥代謝途徑， 代謝物結構及其藥物動力學研究；藥物相互作用代謝物結構及其藥物動力學研究；藥物相互作用（二）新藥臨床藥物動力學研究的基本要求（二）新藥臨床藥物動力學研究的基本要求 1. 臨床藥物動力學研究的臨床藥物動力學研究的GCP要求要求 2. 受試藥物的要求受試藥物的要求 3. 受試者的選擇受試者的選擇 4. 劑

6、量確定劑量確定 5. 藥時曲線的數(shù)據(jù)測定藥時曲線的數(shù)據(jù)測定 6. 藥時曲線數(shù)據(jù)處理藥時曲線數(shù)據(jù)處理 7. 新藥臨床藥物動力學研究的報告新藥臨床藥物動力學研究的報告五、藥物動力學研究中生物樣品的檢測方法五、藥物動力學研究中生物樣品的檢測方法（一）生物樣品檢測的特點與方法（一）生物樣品檢測的特點與方法 樣品：全血、血清、血漿、尿液等樣品：全血、血清、血漿、尿液等 特點：取樣量少、藥物濃度低、干擾組分多不確定、個體差異大等特點：取樣量少、藥物濃度低、干擾組分多不確定、個體差異大等 方法：分離、純化、濃集等前處理方法：分離、純化、濃集等前處理 要求：選擇性好，靈敏度高，線性范圍寬，準確度好要求：選擇性

7、好，靈敏度高，線性范圍寬，準確度好 測定技術：色譜法氣相色譜法，高效液相色譜法，色譜質譜聯(lián)用法等；測定技術：色譜法氣相色譜法，高效液相色譜法，色譜質譜聯(lián)用法等； 免疫學方法放射免疫，酶免疫，熒光免疫分析法等免疫學方法放射免疫，酶免疫，熒光免疫分析法等 微生物學方法微生物學方法 （二）生物樣品檢測方法的評價指標與要求（二）生物樣品檢測方法的評價指標與要求 靈敏度（最低定量限）、精密度、準確度、選擇性、生物樣品的穩(wěn)定性靈敏度（最低定量限）、精密度、準確度、選擇性、生物樣品的穩(wěn)定性 標準曲線的線性程度與線性范圍、微生物學和免疫學方法確證標準曲線的線性程度與線性范圍、微生物學和免疫學方法確證（三）生物

8、樣品測定方法的質控（三）生物樣品測定方法的質控 第二節(jié)第二節(jié) 生物利用度與生物等效性評價生物利用度與生物等效性評價一一、生物利用度與生物等效性的概念、生物利用度與生物等效性的概念 生物利用度：生物利用度：是指制劑中藥物被吸收進入體循環(huán)的速度與程度。 包括：生物利用速度RBA； 生物利用程度EBA 藥物進入血液循環(huán)的快慢即；吸收速度常數(shù) Ka平均吸收時間 MAT藥物進入血液循環(huán)的量即；AUC絕對生物利用度相對生物利用度相對生物利用度Frel= x 100%絕對生物利用度Fabs = x 100%AUCT* DRAUCR* DT AUCT* Div AUCiv* DT具有以下一些性質的藥物制劑容易

9、出現(xiàn)生物利用度差異具有以下一些性質的藥物制劑容易出現(xiàn)生物利用度差異1）藥物在水中溶解度低 5 mg/ml2）藥物的溶解速度慢，溶解速度為藥物吸收的限速過程。3）藥物的晶型、溶劑化物，粒度等4）制劑中主藥成分所占比例少 20% 賦形劑的性質影響藥物制劑的吸收5）制劑中含有促進或干擾藥物吸收的成分6）在胃腸道特定部位吸收的藥物7）在胃腸道不穩(wěn)定的藥物1、藥劑等效性、藥劑等效性 相同劑量的同一藥物制成同一劑型，其質量指標符合同一規(guī)定標相同劑量的同一藥物制成同一劑型，其質量指標符合同一規(guī)定標準時所具有的質量性質。準時所具有的質量性質。 具藥劑等效性的藥物制劑互為藥劑等效劑。具藥劑等效性的藥物制劑互為藥

10、劑等效劑。2、生物等效性、生物等效性 藥物臨床療效、不良反應與毒性一致。藥物臨床療效、不良反應與毒性一致。3、兩者的區(qū)別、兩者的區(qū)別 藥劑等效性沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況。藥劑等效性沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況。 生物等效性的研究生物等效性的研究, ,反映了藥物制劑的生物學標準反映了藥物制劑的生物學標準, ,對臨床療效提供對臨床療效提供直接的證明。直接的證明。 生物等效性生物等效性二、生物利用度的研究方法二、生物利用度的研究方法研究方法：研究方法：1 1）血藥濃度法）血藥濃度法 2 2）尿藥濃度法）尿藥濃度法 3 3）藥理效應法）藥理效應法 1. 血藥濃度法：血藥濃度法：F= fTfR=AU

11、CT (KV)T XRAUCR (KV)R XTx 100%兩制劑服用后，機體的清除率不變，劑量相同兩制劑服用后，機體的清除率不變，劑量相同則：則：F= AUCTAUCRx 100%如劑量不等：如劑量不等：則：則：F= AUCT XRAUCR XTx 100%如果兩制劑的消除速率常數(shù)不同，則：如果兩制劑的消除速率常數(shù)不同，則：F= AUCT XR t 1/2 RAUCR XT t 1/2 T x 100%用生物轉化的代謝產(chǎn)物測定生物利用度：用生物轉化的代謝產(chǎn)物測定生物利用度：F= AUCm(T)AUCm(R)x 100%AUCm:為血中代謝產(chǎn)物濃度為血中代謝產(chǎn)物濃度-時間曲線下的面積時間曲線下

12、的面積2. 尿藥數(shù)據(jù)法尿藥數(shù)據(jù)法F= fTfR=(X )T x (CLs)T x (CLr)R x (Xo)Rx 100%(X )R x (CLs)R x (CLr)T x (Xo)T式中：X : 尿中累計排泄量 CLr : 腎清除率 CLs : 系統(tǒng)清除率（總的清除率）若若CLs 與與CLr 不變，兩制劑劑量相同，則：不變，兩制劑劑量相同，則：F= (X )Tx 100%(X )Ru uu uu uu u三、生物利用度的實驗設計三、生物利用度的實驗設計1、研究單位的基本條件研究單位的基本條件2、供試品的基本要求供試品的基本要求 臨床前研究工作已完成并通過臨床前評審，獲得國家藥監(jiān)局的臨臨床前研

13、究工作已完成并通過臨床前評審，獲得國家藥監(jiān)局的臨床試驗批文，在符合條件的車間生產(chǎn)，符合藥品標準要求。床試驗批文，在符合條件的車間生產(chǎn)，符合藥品標準要求。3 3、標準參比制劑：、標準參比制劑：1）有效性和安全性已被確證2）藥政部門認可的同類劑型或相關劑型 （上市產(chǎn)品或國外同類制劑）4、檢測方法的選擇與評價、檢測方法的選擇與評價1）特異性：確定有效成分，無干擾2）標準曲線：取58個濃度范圍。3）準確性：用回收率表示，在85%115%范圍內(nèi) 測定方法 （1）空白樣品+已知量藥物 （2）藥物濃度取高、中、低三個濃度 （3）每個濃度重復5次測定。4）精確度：日內(nèi)，日間相對標準差（RSD） 即：RSD=S

14、D/ X *100%三個濃度：最低濃度選擇在定量檢測限附近， 最高濃度選擇在標準曲線的上限。 每個濃度重復5次測定， RSD 應小于15%性別：健康男性 年齡：18-40歲 同一組年齡：相差不超過10歲 體重：標準體重 + 10%標準體重=身高（cm） =身高（cm）- 170 x0.6+62 受試者人數(shù)：20-24例1）顯著性水平 通常a值取2）把握度：即（1-）值的 大小，一般定在80%3）檢驗參數(shù)的變異性（CV） 和偏差（Q）越大 所需受試者越多。5、受試對象的要求、受試對象的要求 例數(shù)由三因素決定：例數(shù)由三因素決定：1、統(tǒng)計的顯著性水平，2、把握度（1），203、變異性（CV）和差別（

15、） * 一般1824例 6、受試者例數(shù)的確定、受試者例數(shù)的確定7、洗凈期確定、洗凈期確定 由半衰期決定，不小于由半衰期決定，不小于7 t ，通常為，通常為1或或2周周8、給藥劑量與方法、給藥劑量與方法 試驗劑量為臨床常用劑量，最大不超過最大安全劑量試驗劑量為臨床常用劑量，最大不超過最大安全劑量 供試品與參比制劑的給藥劑量一致供試品與參比制劑的給藥劑量一致9 9、采樣點的確定、采樣點的確定 1010、試驗中的醫(yī)學監(jiān)護、試驗中的醫(yī)學監(jiān)護1111、結果處理方法、結果處理方法n嚴格挑選受試者、設立嚴格的試驗設計來減少或消除生物學因素與給藥方法對生物利用度測定的影響。n采用嚴格的自身對照、隨機分組的試驗

16、設計。n無特殊情況，采用空腹給藥；控制飲水量和飲用水水溫以減少水量和水溫對藥物吸收的影響。n受試者應無煙酒嗜好，試驗過程應禁煙、酒、茶和咖啡。避免受試者參加劇烈運動或靜臥。n對血藥濃度的分析檢測方法嚴格要求。 影響生物利用度測定的因素影響生物利用度測定的因素 四、生物等效性評價方法四、生物等效性評價方法1、藥物動力學研究、藥物動力學研究 藥物動力學參數(shù)作為間接指標：藥物動力學參數(shù)作為間接指標：Cmax，tmax，AUC2、臨床隨機對照試驗評價方法、臨床隨機對照試驗評價方法 受試例數(shù)多（受試例數(shù)多（ 100例），療效與毒副反應影響因素例），療效與毒副反應影響因素 多，實驗周期長，成本高多，實驗周

17、期長，成本高3、體外研究、體外研究 適用于高溶解度、高滲透性藥物適用于高溶解度、高滲透性藥物五、生物等效性統(tǒng)計分析五、生物等效性統(tǒng)計分析1、生物等效性的判斷標準、生物等效性的判斷標準 1）AUC對數(shù)比值的90%可信限在置信區(qū)間 2）Cmax對數(shù)比值的90%可信限在置信區(qū)間 3）AUC，Cmax的雙向單側t檢驗均得，t1t1-與t2t1-同時成立2、統(tǒng)計方法、統(tǒng)計方法1）方差分析2）雙單側檢驗3）置信區(qū)間分析4）貝葉斯法 第三節(jié)第三節(jié) 緩、控釋制劑的藥物動力學緩、控釋制劑的藥物動力學一、緩釋與控釋制劑的藥物動力學設計一、緩釋與控釋制劑的藥物動力學設計（一）緩、控釋制劑對藥物的一般要求（一）緩、控

18、釋制劑對藥物的一般要求 緩釋制劑：緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者順應性的制劑。 控釋制劑：控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，且與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者順應性的制劑。 緩釋與控釋制劑的藥物動力學設計：1argiXXkkksX釋放吸收消除a1rkk 由于111()()rk tktsrrFX kCeekk V符合一室模型藥物的血藥濃度與時間關系為 （二）緩控釋制劑設計與評價的藥物動力學原理（二）緩控釋制劑設計與評價的藥物動力學原理)1 (0rktekVkC)()()1 (a0r0rtkktktaeekkVkekVkC對于控釋制劑，零級釋放，藥物很快吸收：如果吸收過程不能被忽略 ，則（三（三) ) 緩控釋制劑的劑量設計緩控釋制劑的劑量設計0rbXkk0mr.Xk Tss0C VXFFkVCk.ss0r0rk當控釋制劑以零級速率釋放藥物時，控釋制劑的維持劑量當控釋制劑以零級速率釋放藥物時，控釋制劑的維持劑量X Xm m等等于釋放速率于釋放速率 與維持時間與維持時間T的乘積，而釋放速率的乘積，