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文檔簡介
1、藥品質量標準中安全性檢查項目的確定主要內容主要內容u 熱原檢查熱原檢查u 細菌內毒素檢查細菌內毒素檢查u 異常毒性檢查異常毒性檢查u 特異性毒性檢查特異性毒性檢查u 降壓物質檢查降壓物質檢查u 無菌檢查無菌檢查u 微生物限度檢查微生物限度檢查熱原檢查熱原檢查一、方法一、方法 系將一定劑量的供試品溶液系將一定劑量的供試品溶液, , 靜脈注射家兔體內靜脈注射家兔體內, , 在在規(guī)定的時間內規(guī)定的時間內, , 觀察家兔體溫升高的情況觀察家兔體溫升高的情況, , 以判定供試品以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。 熱原檢查是一種限度試驗,反映了熱原質引起哺乳動熱原檢查
2、是一種限度試驗,反映了熱原質引起哺乳動物復雜的升溫反應過程,具有物復雜的升溫反應過程,具有直觀、代表性好的優(yōu)點,是直觀、代表性好的優(yōu)點,是一種成熟方法,各國藥典均有收載一種成熟方法,各國藥典均有收載。熱原檢查熱原檢查二、適用品種二、適用品種 主要用于生物制品、抗生素、生化藥品類注射劑及在主要用于生物制品、抗生素、生化藥品類注射劑及在生產過程中容易被微生物污染或適宜微生物繁殖化學藥品生產過程中容易被微生物污染或適宜微生物繁殖化學藥品的注射劑;的注射劑; 做靜脈注射的注射液,尤其是劑量較大的靜脈滴注藥,做靜脈注射的注射液,尤其是劑量較大的靜脈滴注藥,更要注意熱原檢查。更要注意熱原檢查。 某些抗生素
3、、抗腫瘤藥品、放射性藥品等影響家兔正某些抗生素、抗腫瘤藥品、放射性藥品等影響家兔正常體溫常體溫, , 因此不適宜采用熱原檢查法。因此不適宜采用熱原檢查法。 目前存在著細菌內毒素檢查逐步替代熱原檢查的趨勢。目前存在著細菌內毒素檢查逐步替代熱原檢查的趨勢。熱原檢查熱原檢查三、劑量限值的確定三、劑量限值的確定家兔美家兔美1Kg1Kg體重注射體積不得少于體重注射體積不得少于0.5ml0.5ml;注射給藥體積不超過注射給藥體積不超過10ml/kg10ml/kg;如果供試品溶液濃度太低,給藥體積需超過如果供試品溶液濃度太低,給藥體積需超過10ml/kg10ml/kg才才能保證制劑安全性的,一建議改用細菌內
4、毒素檢查;能保證制劑安全性的,一建議改用細菌內毒素檢查;對大容量注射劑,應考慮供試品溶液的等滲、對大容量注射劑,應考慮供試品溶液的等滲、pHpH值等,值等,必要時需進行調整。必要時需進行調整。 熱原檢查熱原檢查四、結果判定四、結果判定如果如果3 3只家兔中,體溫升高均低于只家兔中,體溫升高均低于0.60.6,并且,并且3 3只家兔只家兔體溫升高總和低于體溫升高總和低于1.41.4?;蛟趶驮嚨幕蛟趶驮嚨? 5只家兔中,體溫升高只家兔中,體溫升高0.60.6或或0.60.6以上的以上的家兔僅有一只,并且初試復試合并家兔僅有一只,并且初試復試合并8 8只家兔的體溫的總只家兔的體溫的總和為和為3.53
5、.5或或3.53.5以下,均認為供試品的熱原檢查符以下,均認為供試品的熱原檢查符合規(guī)定。合規(guī)定。細菌內毒素檢查細菌內毒素檢查一、方法:一、方法: 系利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產生的細菌內系利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產生的細菌內毒素,以判斷供試品中細菌內毒素的限量是否符合規(guī)定的一毒素,以判斷供試品中細菌內毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。種方法。 在在GMPGMP條件下,無內毒素即無熱原,控制內毒素就是控制條件下,無內毒素即無熱原,控制內毒素就是控制熱原,這是用細菌內毒素檢查法代替熱原檢查法的依據。熱原,這是用細菌內毒素檢查法代替熱原檢查法的依據。 u兩種方法:凝膠法和光度測定法
6、兩種方法:凝膠法和光度測定法u凝膠法為凝膠法為限量限量測定方法,光度測定法為測定方法,光度測定法為定量定量測定方法測定方法細菌內毒素檢查細菌內毒素檢查u凝膠法分為:限量試驗和半定量試驗;凝膠法分為:限量試驗和半定量試驗; 光度測定法包括:動態(tài)濁度法、終點濁度法、光度測定法包括:動態(tài)濁度法、終點濁度法、 動態(tài)顯色法、終點顯色法動態(tài)顯色法、終點顯色法u兩種方法可任選一種進行內毒素的檢測兩種方法可任選一種進行內毒素的檢測u當測定結果有爭議時,除有另有規(guī)定外,以凝膠法結當測定結果有爭議時,除有另有規(guī)定外,以凝膠法結果為準果為準u標準品:國家標準品標準品:國家標準品標定、復核、仲裁標定、復核、仲裁 工作
7、標準品工作標準品復核、陽性對照復核、陽性對照細菌內毒素檢查細菌內毒素檢查二、適用品種:二、適用品種: 制劑:靜脈注射、鞘內注射制劑:靜脈注射、鞘內注射 原料:無菌分裝原料原料:無菌分裝原料 靜脈注射用的抗生素類原料靜脈注射用的抗生素類原料 不可滅菌制劑的原料(如生化藥品、生物制品)不可滅菌制劑的原料(如生化藥品、生物制品) 制備分裝過程無法控制內毒素的注射劑的原料制備分裝過程無法控制內毒素的注射劑的原料細菌內毒素檢查細菌內毒素檢查確定細菌內毒素限值(確定細菌內毒素限值(L)和最大有效稀釋)和最大有效稀釋倍數(shù)(倍數(shù)(MVD) L=K/M MVD=cL/生物制品的細菌內毒素限值 L=K/M L為供
8、試品的細菌內毒素限值 K為人每千克體重每小時最大可 接受的內毒素劑量以EU/(Kgh)表示,注射劑K=5EU/(Kgh),放射性藥品注射劑K=2.5EU/(Kgh),鞘內注射劑K=0.25EU/(Kgh) M為人用每千克體重每小時的最大供試品劑量,以ml/(Kgh) mg/(Kgh)細菌內毒素檢查細菌內毒素檢查u適用情況:適用情況: 當進行新藥的細菌內毒素檢查試驗前,或無細菌內當進行新藥的細菌內毒素檢查試驗前,或無細菌內毒素檢查項的品種建立內毒素檢查法時,須進行干擾毒素檢查項的品種建立內毒素檢查法時,須進行干擾試驗試驗; 當鱟試劑、供試品的配方、生產工藝改變或試驗環(huán)當鱟試劑、供試品的配方、生產
9、工藝改變或試驗環(huán)境中發(fā)生了任何有可能影響試驗結果的變化時,須重境中發(fā)生了任何有可能影響試驗結果的變化時,須重新進行干擾試驗。新進行干擾試驗。 細菌內毒素檢查細菌內毒素檢查u注意點:注意點:最大有效稀釋倍數(shù)是指供試品溶液被允許稀釋的最大倍數(shù),它最大有效稀釋倍數(shù)是指供試品溶液被允許稀釋的最大倍數(shù),它和具體選用的鱟試劑的靈敏度有關。和具體選用的鱟試劑的靈敏度有關。由于不同廠商生產的鱟試劑其生產工藝、配方、質量參數(shù)等存由于不同廠商生產的鱟試劑其生產工藝、配方、質量參數(shù)等存在一定的差異,鱟試劑其抗干擾能力存在差別,因此應重視對在一定的差異,鱟試劑其抗干擾能力存在差別,因此應重視對鱟試劑的選擇,或對鱟試劑
10、靈敏度的考察。鱟試劑的選擇,或對鱟試劑靈敏度的考察。 三、驗證試驗三、驗證試驗 至少三批樣品,按確定的限值和方法進行試驗。至少三批樣品,按確定的限值和方法進行試驗。異常毒性檢查異常毒性檢查一、方法一、方法 系將一定劑量的供試品溶液注入小鼠體內或口服給藥系將一定劑量的供試品溶液注入小鼠體內或口服給藥, , 在規(guī)定的時間內觀察小鼠出現(xiàn)的死亡情況在規(guī)定的時間內觀察小鼠出現(xiàn)的死亡情況, , 以判定供試品以判定供試品中是否符合規(guī)定的一種方法。中是否符合規(guī)定的一種方法。 異常毒性是檢查藥品在生產制造過程中外來引入的異異常毒性是檢查藥品在生產制造過程中外來引入的異物或藥物降解產生的不正常毒性反應,主要與生產
11、工藝水物或藥物降解產生的不正常毒性反應,主要與生產工藝水平有關,而不是檢查藥物本身毒性。平有關,而不是檢查藥物本身毒性。異常毒性檢查異常毒性檢查二、適用品種二、適用品種生化藥注射劑生化藥注射劑( (如肽、蛋白質、酶及輔酶、多糖、脂質如肽、蛋白質、酶及輔酶、多糖、脂質等等) )及抗生素類注射劑;及抗生素類注射劑;某些中藥注射劑;某些中藥注射劑;在藥品生產工藝進行較大改變后,特別是改變提煉、在藥品生產工藝進行較大改變后,特別是改變提煉、精制工藝時,需要在生產過程中追蹤檢查各工藝段的精制工藝時,需要在生產過程中追蹤檢查各工藝段的半成品及成品的毒性試驗。半成品及成品的毒性試驗。異常毒性檢查異常毒性檢查
12、三、劑量限值的確定三、劑量限值的確定首先測定樣品小鼠單次靜脈給藥的半數(shù)致死量(首先測定樣品小鼠單次靜脈給藥的半數(shù)致死量(LDLD5050)和最小致死量(和最小致死量(LDLD5 5),并了解其毒性反應癥狀;),并了解其毒性反應癥狀;異常毒性檢查劑量應低于樣品正常毒性劑量(異常毒性檢查劑量應低于樣品正常毒性劑量(LDLD5 5),),并應高于人臨床最大用藥劑量;并應高于人臨床最大用藥劑量;對于未測出對于未測出LDLD5050的注射液,以每只小鼠的注射液,以每只小鼠0.8ml0.8ml的劑量按的劑量按常規(guī)速度(常規(guī)速度(3-53-5秒)靜脈注射,仍未見死亡或毒性反應,秒)靜脈注射,仍未見死亡或毒性
13、反應,可以該劑量作為異常毒性檢查限值??梢栽搫┝孔鳛楫惓6拘詸z查限值。 異常毒性檢查異常毒性檢查四、相關進展四、相關進展目前異常毒性檢查法僅中國藥典和英國藥典有收載;目前異常毒性檢查法僅中國藥典和英國藥典有收載;國外藥典中,對大多數(shù)生物提取的生化藥或由現(xiàn)代生國外藥典中,對大多數(shù)生物提取的生化藥或由現(xiàn)代生物技術得到的組份單一、結構明確的產品物技術得到的組份單一、結構明確的產品, ,一般不設定一般不設定異常毒性檢查項;異常毒性檢查項;WHO WHO 生物測定專家委員會在生物測定專家委員會在19971997年曾開會討論異常毒年曾開會討論異常毒性檢查的必要性問題,認為其缺乏專屬性和科學性,性檢查的必要
14、性問題,認為其缺乏專屬性和科學性,在實施在實施GMPGMP條件下生產的藥品應當取消該項檢查。條件下生產的藥品應當取消該項檢查。降壓物質檢查降壓物質檢查一、方法一、方法 系比較組胺對照品與供試品引起麻醉貓血壓下降的程系比較組胺對照品與供試品引起麻醉貓血壓下降的程 度,以判定供試品中所含降壓物質的限度是否符合規(guī)定。度,以判定供試品中所含降壓物質的限度是否符合規(guī)定。 降壓物質是指某些藥物中含有的能導致血壓降低的雜降壓物質是指某些藥物中含有的能導致血壓降低的雜 質,包括組胺、類組胺或其他導致血壓降低的物質。質,包括組胺、類組胺或其他導致血壓降低的物質。 降壓物質檢查降壓物質檢查二、適用品種二、適用品種
15、有可能產生類組織胺樣急性降血壓反應的靜脈注射劑,有可能產生類組織胺樣急性降血壓反應的靜脈注射劑,如生化藥注射劑如生化藥注射劑( (肽、蛋白質、酶及輔酶、多糖、脂質肽、蛋白質、酶及輔酶、多糖、脂質等等) )及抗生素注射劑;及抗生素注射劑;在用動物臟器或組織為原料制備生化藥物的過程中,在用動物臟器或組織為原料制備生化藥物的過程中,正常組織內存在的組胺及部分氨基酸脫羧形成的組胺、正常組織內存在的組胺及部分氨基酸脫羧形成的組胺、酪胺等胺類物質,均為這類雜質的來源。酪胺等胺類物質,均為這類雜質的來源。 降壓物質檢查降壓物質檢查三、動物靈敏度檢查三、動物靈敏度檢查 自靜脈依次注入上述對照品稀釋液,劑量按自
16、靜脈依次注入上述對照品稀釋液,劑量按動物體重每動物體重每1kg注射組胺注射組胺0.05ug、0.1ug及及0.15ug,重復,重復23次,如次,如0.1ug劑量所致的血劑量所致的血壓下降值均不小于壓下降值均不小于2.67kPa,同時相應各劑量,同時相應各劑量所致反應的平均值有差別,可認為該動物的所致反應的平均值有差別,可認為該動物的靈敏度符合規(guī)定。靈敏度符合規(guī)定。注: 組胺濃度為0.5ug/ml,則給藥量為0.1、0.2、0.3ml/kg降壓物質檢查降壓物質檢查 取對照品稀釋液按動物體重每取對照品稀釋液按動物體重每1kg注射組胺注射組胺0.1ug的劑量的劑量(ds),供試品溶液按品種項下規(guī),供
17、試品溶液按品種項下規(guī)定的劑量定的劑量(dT),照下列次序注射一組照下列次序注射一組4個劑量:個劑量:ds、dT、dT、ds。然后以第一與第三、第二與第四劑量所致的然后以第一與第三、第二與第四劑量所致的反應分別比較;如反應分別比較;如dT致的反應值均不大于致的反應值均不大于ds所致反應值的一半,即認為供試品的降壓物所致反應值的一半,即認為供試品的降壓物質檢查符合規(guī)定。質檢查符合規(guī)定。無菌檢查無菌檢查微生物限度檢查法非無菌藥品的微生物限度標準是基于藥品的給藥途徑非無菌藥品的微生物限度標準是基于藥品的給藥途徑及對患者健康潛在的危害而制訂的。及對患者健康潛在的危害而制訂的。(三)細菌與霉菌(三)細菌與霉菌口服給藥制劑口服給藥制劑細菌數(shù)每細菌數(shù)每1g不得過不得過l000cfu。每。每lml不得過不得過100cfu。霉菌和酵母菌數(shù)每霉菌和酵母菌數(shù)每lg或或lml不得過不得過100cfu。大腸埃希菌每大腸埃希菌每1g或或lml不得檢出不得檢出.活螨活螨 不得檢出不得檢出(一)致病菌 口服制劑每g或每ml不得檢出大腸埃希菌,含動物藥及臟器的藥品同時不得檢出沙門菌 含中藥原生藥粉還不得檢出大腸菌群(大腸桿菌) 外用每g或每ml不得檢出銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)、金黃色葡萄球菌;梭菌;大腸埃希菌(眼、鼻、呼吸) 陰道、創(chuàng)傷、潰瘍用制
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