藥物臨床試驗(yàn)管理與質(zhì)量控制

1、藥物臨床試驗(yàn)管理與質(zhì)量控制藥物臨床試驗(yàn)管理與質(zhì)量控制聲聲 明明本次演講內(nèi)容僅為個(gè)人理解與觀點(diǎn)，本次演講內(nèi)容僅為個(gè)人理解與觀點(diǎn)，不代表任何機(jī)構(gòu)，僅供參考不代表任何機(jī)構(gòu)，僅供參考匯報(bào)內(nèi)容匯報(bào)內(nèi)容 一一 二二 什么是質(zhì)量？影響質(zhì)量的因素？安全安全舒適舒適運(yùn)動(dòng)功能實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)人員素質(zhì)人員素質(zhì)材料質(zhì)量材料質(zhì)量設(shè)計(jì)依從設(shè)計(jì)依從質(zhì)量控制質(zhì)量控制制造設(shè)施制造設(shè)施藥物臨床試驗(yàn)的目的藥物臨床試驗(yàn)的目的藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量政府政府申辦者申辦者科研科研藥品注冊(cè)藥品注冊(cè)基于科學(xué)基于科學(xué)依從法規(guī)依從法規(guī)依從方案依從方案方案設(shè)計(jì)科學(xué)，倫理方案設(shè)計(jì)科學(xué)，倫理數(shù)據(jù)采集真實(shí)、數(shù)

2、據(jù)采集真實(shí)、完整、規(guī)范、合法完整、規(guī)范、合法數(shù)據(jù)管理規(guī)范數(shù)據(jù)管理規(guī)范統(tǒng)計(jì)正確統(tǒng)計(jì)正確結(jié)論可信結(jié)論可信 質(zhì)量保證質(zhì)量保證（Quality Assurance, QA）：為保證試驗(yàn)的進(jìn)行和數(shù)據(jù)產(chǎn)生、記錄以及報(bào)告都符合臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）和相關(guān)法規(guī)要求所建立的有計(jì)劃的系統(tǒng)活動(dòng)。 質(zhì)量控制質(zhì)量控制（Quality Control, QC）：在質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動(dòng)，以查證與試驗(yàn)相關(guān)的活動(dòng)都符合質(zhì)量要求。 國(guó)家層面的QA：制定一系列的相關(guān)法規(guī)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定制定監(jiān)查稽查視察/核查l執(zhí)行部門（QA)：SFDA 申辦方的QA-GCP中的規(guī)定申辦者負(fù)責(zé)發(fā)起、申請(qǐng)、組織、監(jiān)查和稽查一

3、項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并提供試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)?？晌泻贤芯拷M織執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)；申辦者選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成；申辦者任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受 申辦者應(yīng)建立對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對(duì)臨床試驗(yàn)的稽查以保證質(zhì)量。 申辦方的QA-藥物期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（試行）中的規(guī)定 第四條 申辦者應(yīng)建立質(zhì)量保證體系，對(duì)I期試驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)查和稽查，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，保障受試者的權(quán)益與安全。 第五條 申辦者可以委托合同研究組織（CRO）執(zhí)行I期試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)。委托前對(duì)合同研究組織的研究條件、能力、經(jīng)驗(yàn)以及相應(yīng)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)合同

4、研究組織接受了委托，則本指導(dǎo)原則中規(guī)定的由申辦者履行的責(zé)任，合同研究組織應(yīng)同樣履行。申辦者申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)的真實(shí)性及質(zhì)量負(fù)最終責(zé)任。對(duì)臨床試驗(yàn)的真實(shí)性及質(zhì)量負(fù)最終責(zé)任。 研究機(jī)構(gòu)的QA-GCP中的規(guī)定第二十條研究者必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。 第二十七條研究者應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表。 第二十八條研究者應(yīng)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。 研究機(jī)構(gòu)的QA：組織構(gòu)架組織職能人員準(zhǔn)備試驗(yàn)設(shè)施制度，SOP，設(shè)計(jì)規(guī)范 研究機(jī)構(gòu)的QA崗位？ 誰是乙方？ 誰是質(zhì)量責(zé)任人？萬一出了質(zhì)量

5、問題，申辦方會(huì)首先找到誰？ 負(fù)責(zé)人應(yīng)設(shè)立獨(dú)立的QA對(duì)自己負(fù)責(zé) 研究機(jī)構(gòu)的QA/QC的職責(zé)及工作內(nèi)容的區(qū)別與聯(lián)系如何判斷質(zhì)量問題的嚴(yán)重程度l嚴(yán)重：倫理問題數(shù)據(jù)問題（完整性、真實(shí)性）l一般問題：工作違反方案或SOP，未造成嚴(yán)重后果不存在一點(diǎn)質(zhì)量問題的臨床試驗(yàn)不存在一點(diǎn)質(zhì)量問題的臨床試驗(yàn)幾乎不存在幾乎不存在 糾正性措施糾正性措施 預(yù)防性措施預(yù)防性措施發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題怎么辦？發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題怎么辦？ 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的特點(diǎn)： 多方參與 前饋性 規(guī)范，sop 過程環(huán)節(jié)控制 匯報(bào)內(nèi)容 一一 二二 藥物臨床試驗(yàn)的一般過程臨床申報(bào)臨床申報(bào)-初步方案初步方案臨床批件臨床批件選擇組長(zhǎng)單位和主要研究者選擇組長(zhǎng)單位和主要

6、研究者起草方案起草方案選擇參與中心和其他研究者選擇參與中心和其他研究者討論方案討論方案申報(bào)方確定方案申報(bào)方確定方案?jìng)惱韺彶閭惱韺彶榻y(tǒng)計(jì)隨機(jī)具體方案，數(shù)據(jù)管理方案統(tǒng)計(jì)隨機(jī)具體方案，數(shù)據(jù)管理方案試驗(yàn)藥物、資料等的準(zhǔn)備，分發(fā)試驗(yàn)藥物、資料等的準(zhǔn)備，分發(fā)試驗(yàn)啟動(dòng)試驗(yàn)啟動(dòng)受試者篩選、入組、試驗(yàn)藥物的發(fā)放、治療、隨訪，監(jiān)查受試者篩選、入組、試驗(yàn)藥物的發(fā)放、治療、隨訪，監(jiān)查記錄，數(shù)據(jù)采集記錄，數(shù)據(jù)采集中期會(huì)議中期會(huì)議數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)答疑，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)答疑，統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告總結(jié)報(bào)告總結(jié)會(huì)議，報(bào)告討論總結(jié)會(huì)議，報(bào)告討論方案設(shè)計(jì) 申報(bào)臨床批件時(shí)的方案 臨床批件 及時(shí)更新的研究者手冊(cè)，版本號(hào) 具體研究的目的

7、 科學(xué)，倫理 相關(guān)法規(guī) 指導(dǎo)原則 多方參與，充分討論充分討論 申辦方認(rèn)可 研究病歷、CRF與方案一致，核對(duì)十分重要核對(duì)十分重要倫理審查 資料完整性：常見問題：投票無記錄，缺招募廣告審查 資料及時(shí)性，版本更新常見問題：研究者手冊(cè)內(nèi)容過于陳舊 倫理審查要點(diǎn) 研究機(jī)構(gòu)是否具備資質(zhì) PI是否具備條件 臨床批件中的要求（與倫理有關(guān)的）在試驗(yàn)方案中是否體現(xiàn) 試驗(yàn)組的干預(yù)方案對(duì)受試者疾病治療是否有可預(yù)期的受益（根據(jù)前期研究結(jié)果，干預(yù)方案有可能緩解、穩(wěn)定、治愈目標(biāo)患者） 倫理審查要點(diǎn) 對(duì)照組的干預(yù)方案對(duì)受試者疾病治療是否有可預(yù)期的受益 試驗(yàn)組和對(duì)照組的劑量選擇是否合理 試驗(yàn)組和對(duì)照組的療程選擇是否合理 受試者

8、選擇是否排除潛在的風(fēng)險(xiǎn)人群 選擇門診患者是否安全可行 洗脫期的維持時(shí)間是否對(duì)受試者病情帶來潛在的高風(fēng)險(xiǎn) 倫理審查要點(diǎn) 通過藥物篩選療效不佳者仍維持原治療方案是否必要，是否存在潛在高風(fēng)險(xiǎn)，是否有必要的補(bǔ)救措施 禁止的合并治療是否對(duì)患者帶來潛在的風(fēng)險(xiǎn) 隨訪時(shí)間間隔是否合適 療效指標(biāo)是否符合臨床評(píng)價(jià)常規(guī)或指南要求 倫理審查要點(diǎn) 安全性檢查、檢驗(yàn)等檢查指標(biāo)是否足夠 受試者出現(xiàn)緊急情況是否有應(yīng)對(duì)預(yù)案 受試者招募方式和否合符倫理 知情同意書的內(nèi)容是否完整，表達(dá)是否符合GCP要求 受試者本人不簽署知情同意書，由其他人代簽理由是否充足 受試者如出現(xiàn)傷害，是否有補(bǔ)償措施 倫理審查安慰劑 安慰劑：是一種偽藥（Du

9、mmy Medication)，其外觀，包括劑型、大小、顏色、重量、氣味等都與試驗(yàn)藥物盡可能保持一致，但不含試驗(yàn)藥物的成分或含極低的藥物成分 倫理審查安慰劑藥物臨床試驗(yàn)中安慰劑一般應(yīng)用于以下幾種情況 為排除藥物后遺效應(yīng)的洗脫期用安慰劑；健康志愿者參與用于對(duì)照的試驗(yàn)；干預(yù)對(duì)象為輕癥、功能性疾病、不治療可康復(fù)疾病患者；干預(yù)對(duì)象為尚無已知有效藥物可以治療的疾病患者；聯(lián)合治療研究時(shí)，有公認(rèn)可行的標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)治療；1.所患疾病無需干預(yù)是目前公認(rèn)的一個(gè)醫(yī)療選擇。倫理審查安慰劑安慰劑應(yīng)用試驗(yàn)設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)需使用安慰劑洗脫的患者必須是輕型患者，洗脫時(shí)間10個(gè)半衰期以上，但原則上不超過2周；以安慰劑作對(duì)照單獨(dú)干預(yù)疾病

10、，根據(jù)疾病特點(diǎn)療程足夠即可，并且盡量控制在3個(gè)月以內(nèi)，超過3個(gè)月，應(yīng)有充分的理由說明；隨訪的時(shí)間間隔應(yīng)根據(jù)病情合理設(shè)計(jì)，不宜過長(zhǎng)；安慰劑對(duì)照必須雙盲；1.接受安慰的受試者必須得到補(bǔ)償（用于洗脫藥物的除外）。 試驗(yàn)前申辦方及統(tǒng)計(jì)方的準(zhǔn)備 找site及CI，分中心倫理 試驗(yàn)藥物準(zhǔn)備及送達(dá) 試驗(yàn)用品準(zhǔn)備及送達(dá) 試驗(yàn)資料 EDC 數(shù)據(jù)管理方案 合同簽署 試驗(yàn)經(jīng)費(fèi) 監(jiān)察員培訓(xùn)監(jiān)察員培訓(xùn) 各中心啟動(dòng)培訓(xùn)的內(nèi)容研究者試驗(yàn)前準(zhǔn)備 人員分工 PI授權(quán)：記錄，簽名樣式 無任何的人員分工記錄 無授權(quán)記錄，如授權(quán)知情同意 無簽字樣張 資質(zhì)？研究生研究者試驗(yàn)前準(zhǔn)備 資料準(zhǔn)備 藥物準(zhǔn)備 其他試驗(yàn)用品 設(shè)備、設(shè)施處于良好運(yùn)

11、行狀態(tài)資料沒有清單，無統(tǒng)一的文件要求無交接簽字，移交簽字雙方時(shí)間差達(dá)僅一個(gè)月交接藥物時(shí)無藥物保存要求的文字或記錄填寫內(nèi)容不全或不規(guī)范未能證明設(shè)施處于正常運(yùn)行狀態(tài)，如血壓計(jì)，監(jiān)護(hù)儀，冰箱未能證明設(shè)施處于正常運(yùn)行狀態(tài)，如血壓計(jì)，監(jiān)護(hù)儀，冰箱所有檢驗(yàn)項(xiàng)目均有室間質(zhì)控或證明結(jié)果可靠停電的應(yīng)對(duì)SOP對(duì)溫度有特殊要求的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，記錄不能證明所有過程均不會(huì)影響質(zhì)量試驗(yàn)前準(zhǔn)備 啟動(dòng)培訓(xùn)會(huì)議： 無啟動(dòng)培訓(xùn)會(huì)議 無培訓(xùn)SOP 培訓(xùn)內(nèi)容不明確 實(shí)際研究人員未參加培訓(xùn)試驗(yàn)中 篩選受試者知情同意： 是否每位篩選受試者均簽署知情同意書（保存原件） 知情同意書簽署時(shí)間是否在入組之前 知情同意書是否受試者本人簽署，特殊情況請(qǐng)

12、說明 知情同意書受試者是否留有地址和電話號(hào)碼 研究者是否在知情同意書上簽名并留電話號(hào)碼 是否交給受試者一份知情同意書 未入組者未保留ICF；代簽；非患者本人簽；無充足的時(shí)間；改日期；未給受試者一份；漏項(xiàng)；職業(yè)受試者？未體現(xiàn)知情同意過程，體現(xiàn)足夠的時(shí)間未體現(xiàn)知情同意過程，體現(xiàn)足夠的時(shí)間試驗(yàn)中 入排標(biāo)準(zhǔn)： 年齡是周歲 檢查在時(shí)間窗內(nèi) 篩選內(nèi)容是否完整 異常值臨床意義的判定 疾病診斷是否合理：舉例：藥源性肝病 合并治療是否合理 洗脫期是否足夠 試驗(yàn)中 隨機(jī)化、入組： 遵循隨機(jī) 隨機(jī)信封拆封后，研究者未簽署姓名及拆封日期 知情同意時(shí)間？拿藥時(shí)間？ 與發(fā)藥記錄一致 受試者簽用（鑒用）代碼表的填寫 篩選成

13、功率太高 篩選、入組表的填寫，時(shí)間上不符合邏輯 受試者的身份確認(rèn)試驗(yàn)中 藥物發(fā)放、回收、保管：不原始回收數(shù)量規(guī)律性太強(qiáng)，如所有的藥物回收率均為100%物料不平衡時(shí)間上矛盾庫存表未及時(shí)更新，不同批號(hào)的藥物未分開記錄庫存表溫度、濕度記錄試驗(yàn)中 檢驗(yàn)、檢查： 未按方案進(jìn)行完整檢查，漏項(xiàng)，缺項(xiàng) 未及時(shí)對(duì)結(jié)果進(jìn)行判斷 生物標(biāo)本轉(zhuǎn)運(yùn)無記錄，無法獲知轉(zhuǎn)運(yùn)條件的可靠 實(shí)驗(yàn)室正常值不統(tǒng)一 重新檢查的依據(jù)？ 異常值無原因追索記錄 檢查報(bào)告核對(duì)不嚴(yán)格，如年齡錯(cuò)誤，性別錯(cuò)誤等 心電圖無專業(yè)的、有資質(zhì)的醫(yī)生進(jìn)行結(jié)果的判斷，并簽名l數(shù)據(jù)能經(jīng)得起邏輯和專業(yè)的推斷，如心電圖數(shù)據(jù)能經(jīng)得起邏輯和專業(yè)的推斷，如心電圖試驗(yàn)中 干預(yù)：

14、住院病歷無相關(guān)使用試驗(yàn)藥物的相關(guān)記錄藥物使用不符合方案，如時(shí)間間隔其他藥物與試驗(yàn)藥物混合滴注合并用藥違背方案，填寫不完整，統(tǒng)計(jì)時(shí)未正確處理患者日記卡無法體現(xiàn)受試者的用藥記錄l無受試者風(fēng)險(xiǎn)管理無受試者風(fēng)險(xiǎn)管理試驗(yàn)中 隨訪：超窗未按方案進(jìn)行完整的檢驗(yàn)、檢查將多次藥物一次性給受試者未回收受試者日記卡、剩余藥物、藥物包裝等依從性未計(jì)算或計(jì)算錯(cuò)誤試驗(yàn)中 不良事件： 判斷無標(biāo)準(zhǔn) 該判不判 該記不記，如病志有發(fā)燒描述，而未記錄不良事件 未進(jìn)行計(jì)劃外隨訪 病情自然進(jìn)展如何判斷 記錄不規(guī)范，術(shù)語，轉(zhuǎn)歸 SAE報(bào)告的規(guī)范撰寫 SAE的規(guī)范報(bào)告試驗(yàn)中 記錄： 由監(jiān)查員代替 記錄不完整，不及時(shí) 修改不規(guī)范 規(guī)律性修改

15、試驗(yàn)中 其他問題：一項(xiàng)試驗(yàn)頻繁更換研究者無CRC研究者責(zé)任心不強(qiáng)，不細(xì)心研究者或質(zhì)控員GCP知識(shí)和臨床試驗(yàn)技術(shù)嚴(yán)重不足，不知什么是對(duì)，什么是錯(cuò)過于依賴質(zhì)控信息水平嚴(yán)重滯后，特別是數(shù)據(jù)管理，造成試驗(yàn)結(jié)束后大堆的疑問發(fā)現(xiàn)的一些問題 項(xiàng)目資料整理欠規(guī)范，目錄不統(tǒng)一，便于查閱 方案無版本號(hào)，無申辦方認(rèn)可的記錄 無小結(jié)表 啟動(dòng)會(huì)：沒確定人員分工，研究方只有PI、研究醫(yī)生、研究護(hù)士參加 無簽字樣張 無資料接收記錄 藥物接收未記錄有效期 無篩選表，篩選失敗的未記錄篩選表，篩選成功率太高，大部分為100%，記錄不原始發(fā)現(xiàn)的一些問題 隨機(jī)化不規(guī)范，已發(fā)出去的藥物受試者未服用，下次隨訪收回又發(fā)給另一位受試者 包裝藥物數(shù)量不夠，回收藥物數(shù)量填寫不規(guī)范，90%以上為“0瓶” 方案上明確規(guī)定受試者本人簽字，實(shí)際由家屬代簽 受試者在知情同意書上的簽名筆跡與簽認(rèn)代碼表上不一致 無任何用藥后記錄的病例未剔除，納入FAS 簽認(rèn)代碼表上藥物編號(hào)與實(shí)際不相符，為后補(bǔ)，不原始發(fā)現(xiàn)的一些問題 藥物銷毀記錄不規(guī)范，只有一位，無數(shù)量，無銷毀方式 合并用藥記錄不全，不規(guī)范 受試者入組資料不充分，適應(yīng)癥為藥源性肝損害，受試者接受一天可疑藥物治療，無可疑藥物治療前的肝功數(shù)據(jù)，單憑基線數(shù)據(jù)判斷不可靠 無藥物交接時(shí)的溫度記錄（對(duì)溫度有特殊要求的） AE判斷標(biāo)準(zhǔn)，ALT升高至基線前的一倍，未判為AE 未及時(shí)隨訪，