器官移植中霉酚酸的藥代動力學(xué)

1、器官移植中霉酚酸的藥代動力學(xué)摘要：霉酚酸酯作為主要的免疫抑制劑已被國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于預(yù)防、治療移植 器官急性排異反應(yīng)。霉酚酸酯在體內(nèi)通過轉(zhuǎn)化為霉酚酸而發(fā)揮免疫抑制活性。在 不同的移植群體中，均可發(fā)現(xiàn)個體之間霉酚酸藥代動力學(xué)的巨大差異，并且體內(nèi)、外因素會影響其藥代動力學(xué)。關(guān)鍵詞：霉酚酸酯，霉酚酸，藥代動力學(xué)，器官移植霉酚酸酯（MMF是霉酚酸（MPA的2-嗎啉代乙基酯類衍生物。MPA能夠非競 爭性地結(jié)合次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH，后者是T、B淋巴細(xì)胞增殖過程 中鳥嘌呤核苷酸從頭合成的關(guān)鍵酶（1）。在目前的國內(nèi)外器官移植中，MM已得 到廣泛應(yīng)用。一.霉酚酸的基本藥代動力學(xué)1. 吸收Bullin

2、gham 等（1）認(rèn)為，無論口服或靜脈給藥，MM均能快速且廣泛地被機(jī)體吸 收，并在循環(huán)前完全代謝為其活性產(chǎn)物 MPA兩種給藥途徑的MPA藥時曲線基本 相似。平均MPAi峰時間（tmax）約為1h。平均MPA半衰期（t1/2）約為17 h， 提示每日兩次用藥較為適當(dāng)。兩種給藥途徑的MPA濃度一時間曲線下面積（AU3） 無顯著性差異，約為105 /L（1） 02. 代謝MPA經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶（UGT代謝為無活性的霉酚酸葡萄糖苷酸（MPAG肝臟是UGT最活躍的臟器，也是MPA弋謝的主要場所 °Bullingham等（1）發(fā)現(xiàn)用藥后1 h內(nèi)，MPAG勺血漿濃度低于同一時刻的 MP

3、A 濃度，但隨后卻高出數(shù)倍。平均 MPAG t1/2與MPA相近，而總MPAG AUC高出 MPA四至五倍，相應(yīng)地其平均血漿清除率比 MPA氐四至五倍。比較 MPAG口 MPA 圖形的早期階段，兩者形狀相似，只是前者較后者延遲并且增寬。90年代末，Shipkova等（3）在移植受者血液內(nèi)分離出MPA勺其它兩種代謝產(chǎn)物： 霉酚酸?；咸烟擒账幔ˋcMPA）和霉酚酸苯基葡萄糖苷酸（MPAG1） MPAG1s 對IMPDH無抑制作用，不參與免疫反應(yīng)；而在體外實驗中，AcMPA被發(fā)現(xiàn)可以抑制重組人II型IMPDH（rh-IMPDH-ll ），并可抑制淋巴細(xì)胞增殖（3,4）。另一方 面，AcMPA能夠與

4、血漿蛋白以及其它大分子共價結(jié)合，這被認(rèn)為是它們免疫與 毒性的機(jī)制（5） °3. 腸肝循環(huán)多藥耐藥相關(guān)蛋白2 ( MRP)在肝細(xì)胞表面表達(dá)，其功能是將內(nèi)源性結(jié)合物以 及藥物代謝產(chǎn)物排泄入膽汁。Kobayashi等證實MPAG勺膽汁排泄必須依賴 MRP才能完成。游離MP(fMPA也是MRP2勺作用底物，但似乎 MRP優(yōu)先選擇 MPA而不是MPA當(dāng)膽汁進(jìn)入小腸，MPAGt微生物的作用下被降解為MPA并被重新吸收進(jìn)入體循 環(huán)，此過程即為MPA的腸肝循環(huán)(EHC，在藥時曲線上表現(xiàn)用藥后6- 12 h出 現(xiàn)的第二峰(峰值較第一次小)。目前已證實，EHC可使MPA-AU平均增加37%(1)。：s:

5、 論文在線研究表明，MPA EHC效應(yīng)顯著影響MMF勺體內(nèi)代謝過程，機(jī)體內(nèi)影響膽汁分泌 和膽汁排泄的因素，如結(jié)腸炎、腹瀉和抗生素等可改變腸道吸收功能和/或腸道菌叢的數(shù)量，均可能使MMF勺體內(nèi)代謝過程發(fā)生顯著變化(7)。4. 清除MPAGffi過腎小管分泌排泄入尿液?？诜派渚€標(biāo)記的MM!可完全尋回給藥的劑 量，其中93 %出現(xiàn)在尿液中，6 %f糞便中，大部分以MPAG勺型式由尿液排 出，極微量以MPA勺型式由尿液排出(1)。Shaw等(8)認(rèn)為三種因素調(diào)節(jié) MPA青除率：(1)肝臟、胃腸道的UG(2)MPA-EHC(3) MPA游離度?？梢砸餗PA青除率發(fā)生巨大改變或與之有關(guān)的因素包括： 急

6、性或慢性腎功能不全、伴隨免疫抑制劑如CsA和皮質(zhì)類固醇、移植后時間。 另一個可能的因素為種族差異。5. 游離MPAMPA與白蛋白的結(jié)合率約為97 %穩(wěn)定的移植患者fMPA占總MPA勺1-3 % 對IMPDH勺抑制以及對于絲裂原刺激的淋巴細(xì)胞增殖的抑制均依賴于fMPA濃度，與白蛋白結(jié)合的特性以及患者自身因素會顯著改變 fMPA和fMPA-AUC(9)b Shaw 等(8)認(rèn)為測定游離MPA濃度以及總MPA濃度有助于衡量MPA勺暴露度，以下因 素可顯著降低MPA與白蛋白的結(jié)合率：(1)腎移植術(shù)后早期腎功能差的患者；(2) 慢性腎功能衰竭的患者；(3)肝移植術(shù)后早期的患者；(4)低白蛋白和/或高膽

7、紅素的患者。在一項小兒腎移植的研究中發(fā)現(xiàn)，fMPA-AU(是引起MM相關(guān)副作用的重要因素， 大于/L時白細(xì)胞減少癥或感染的風(fēng)險增加(13)。二.霉酚酸酯的臨床藥代動力學(xué)研究1. 腎移植受者的藥代動力學(xué)Shaw等(11)總結(jié)腎移植患者口服1g Bid MMF寸MPA-AU的范圍為10-60 /L。另一些研究(1,12,13,14)也顯示出腎移植受者個體之間藥代動力學(xué)有 很大的差異(表1)。術(shù)后時間較短的患者，藥代動力學(xué)參數(shù)與健康個體之間差異較大；術(shù)后時間較長的受者平均MP/藥代動力學(xué)參數(shù)與健康志愿者相近；平均 MPA藥代動力學(xué)參數(shù)大于健康個體，其中 AU3甚至超過兩倍，這是因為 MPAG 的血漿

8、濃度取決于腎小球濾過率（GFR,而GFF在健康個體與受者之間是有差異 的。腎移植群體MPA藥代動力學(xué)研究（15）顯示，術(shù)后1周MPA的平均清除率 為L/h，術(shù)后1月的平均清除率為L/h。不變劑量下，腎移植術(shù)后3個月間MPA-AUC12會逐漸增加，后期比早期平均增 加30 50 %腎移植術(shù)后時間較長（3月或更長時間）且移植腎功能良好的患 者與健康個體的藥代動力學(xué)相似（1）。表1腎移植受者M(jìn)PA藥代動力學(xué)參數(shù) 文獻(xiàn)例數(shù)術(shù)后時間劑量聯(lián)用Cmax (mg/L)tmax (h)AUC12h (/L)(1)63周1 g BidCsA±±±(1)10>3月g BidCsA

9、±±(12)21月/1 g BidTAC(-)(-11)(-)(13)31月1 g BidCsA(-)(-)(-)(14)61周1 g BidCsA±±±(14)63月1 g BidCsA±±±2. 肝移植受者的藥代動力學(xué)肝移植受者M(jìn)PA藥代動力學(xué)個體之間亦存在很大的差異。Shaw等(11)總結(jié)了 22 例肝臟移植患者口服1g Bid MMF寸MPA-AU范圍為5- 160 /L。另一些研究 (16-19)也證實了這種巨大的差異(表 2)。肝移植術(shù)后MPA藥代動力學(xué)變化趨勢與腎移植基本一致。Pisupati等(17

10、)報道 了 10例肝移植患者的試驗，他們的平均 MPA Cmax在移植后1周至1月之間達(dá) 到了 4倍的增長(p文獻(xiàn)例數(shù)術(shù)后時間劑量聯(lián)用Cmax (mg/L)tmax (h)AUC12h (/L)(16)8月1 g BidTAC(-)(-5)40 (-)(17)101周1 g BidTAC± a±±(17)101月1 g BidTAC±±(18)1310天1 g BidTAC(-)(-)(-)(19)40周1 g BidTAC(-)(-)(-)三影響霉酚酸藥代動力學(xué)的因素1. 聯(lián)合應(yīng)用其它免疫抑制劑有多項臨床及基礎(chǔ)研究表明聯(lián)合應(yīng)用 CsA會降低M

11、PA的暴露(1,20-22)。一項關(guān) 于CsA對MPA濃度影響的研究(20)顯示，在聯(lián)合應(yīng)用CsA治療期間，MPA谷濃度 顯著降低。而伴隨使用他克莫司(TAC時的MPA暴露高于聯(lián)合CsA這在一項 42例小兒腎移植的試驗(21)中得到證實，那些伴隨使用 TAC的患者M(jìn)PA-AU比 伴隨使用CsA的患者平均高出82 %。Hesselink等(22)證實CsA會阻礙MRP2 介導(dǎo)的MPAG專運(yùn)，即阻止MPA(從膽管上皮細(xì)胞進(jìn)入膽汁從而影響 MPA-EH，最 終導(dǎo)致MPA暴露度下降，在藥時曲線上反映出服藥后6- 12 h降低的MPA濃度。 伴隨使用西羅莫司的移植受者M(jìn)PA藥代動力學(xué)表現(xiàn)與合用TAC者相

12、似(23)。2. 嚴(yán)重腎臟病損隨著GFR的下降，MPA(清除率隨之下降，血漿濃度明顯提升。腎移植術(shù)后嚴(yán)重腎臟病損受者、GFF異常者血漿MPA濃度較GFRE常者高2-3倍，MPAG-AUC 也高出3- 6倍(11) °Shah等(24)測定19例非血透患者和6例健康志愿者的MPA 和MPAGi漿清除率發(fā)現(xiàn)，MPA血漿清除率隨GFF下降而輕微下降，提示腎功能損害對MPA-AU影響甚微，而MPAC血漿清除率隨GFR勺下降而顯著下降。嚴(yán)重 腎功能損害患者的MPAG-AUC96是輕度腎功能損害者或健康者的3至6倍。 Shah等(24)研究了單次口服1 g MM后患者的血漿樣本，認(rèn)為腎功能不全甚

13、 至嚴(yán)重腎功能損害對MMF勺脫脂化作用影響甚微。Bullingham等(1)亦認(rèn)為，腎 臟病損時多劑量MM的藥代動力學(xué)與單一劑量相一致，其對MPA影響很小，而MPA清除率與肌酐清除率呈線性相關(guān)；另外，MPA和MPAG勺蛋白結(jié)合率高，血液透析對血漿MPA或MPAG&度無顯著影響。當(dāng)血漿 MPAGt于高濃度(> 100 mg/L)時，MPA將和MPA競爭白蛋白結(jié)合位點，導(dǎo)致 MPA游離度上 升(3,11)。尿毒癥亦使MPA勺白蛋白結(jié)合率降低，導(dǎo)致藥物的清除率上升，以及 fMPA暴露增加，這種影響在低蛋白血癥中尤其明顯，因此，在嚴(yán)重腎損的情況 下，fMPA暴露不能由總MPA水平預(yù)測(1

14、1)。3. 血清白蛋白Nowak等(9)發(fā)現(xiàn)血清白蛋白濃度顯著影響 MPA勺暴露。中重度肝硬化代償期的 患者，當(dāng)其血漿MPA度為40 mg/L時，游離度為約為正常血漿的2倍。肝移植術(shù)后早期，白蛋白水平向正常值靠近，同時膽紅素水平下降，Pisupati等(17)的試驗顯示，這段時間內(nèi)患者 MPA的血漿蛋白結(jié)合率增加而游離度下降。 在移植術(shù)后一周和移植術(shù)后一月之間，游離度有倍的差異，這可能促使了不同的試驗或者個體之間MPA藥代動力學(xué)的差異，其中肝移植受者的變異最大(11) oJain等(16)認(rèn)為，MPA谷濃度和血清白蛋白濃度之間顯著相關(guān)，MPA谷濃度的增加平行于血清白蛋白濃度的增加。我們移植中心

15、(19)在肝移植受者中觀察到血 清白蛋白濃度小于35 g/L時MPA-AUC12顯著下降(p = )參考文獻(xiàn)1. Bulli ngham R, Nicholls A, KamnBR. Cli nical pharmacok in eticsof mycophe nolate mofetil. Clin Pharmacok inet 1998; 34: 429-55:s:論文在線2. Shipkova M, Strassburg CP, Braun F, et al. Glucuro nide and glucoside con jugati on of mycophe nolic acid b

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