強直性脊柱炎的診斷醫(yī)治進展

1、強直性脊柱炎的診斷醫(yī)治進展作者：趙麗珂黃慈波作者單位：衛(wèi)生部北京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（北京100730）【摘要】雖然對強直性脊柱炎致病機制仍未完全明了，臨床診治還有很多困惑,但最近幾年其醫(yī)治的新策略取得了可觀的新經(jīng)驗，2009年第73屆美國風(fēng)濕病學(xué)會報導(dǎo)了強直性脊柱炎的最新診斷標準，本文詳細敘述了強直性脊柱炎的醫(yī)治方案及原則?！娟P(guān)鍵詞】強直性脊柱炎;診斷標準;醫(yī)治原則強直性脊柱炎（ankylosingspondylitis,AS）是一種以累及脊柱和能骼關(guān)節(jié)為特征的系統(tǒng)性炎性疾病，在臨床上多數(shù)表現(xiàn)為炎性腰背痛、僵硬與活動受限，部份患者可有外周關(guān)節(jié)炎、肌腱端病、眼炎及其他關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。隨著對AS致病因素研

2、究的深切，雖然對其致病機制仍未完全明了，臨床診治還有很多困惑，可是最近幾年其醫(yī)治的新策略取得了可觀的新經(jīng)驗，現(xiàn)將目前AS診斷及醫(yī)治的現(xiàn)狀綜述如下。1診斷診斷標準AS的診斷主要依據(jù)臨床診斷及X射線表現(xiàn)。能骼關(guān)節(jié)炎的X射線按病變程度分為4級：I級，可疑;II級，有輕度舐骼關(guān)節(jié)炎;HI級，有中度能骼關(guān)節(jié)炎;N級，關(guān)節(jié)強直。目前國內(nèi)外仍沿用1966年紐約標準或1984年修訂的紐約標準。1966年紐約標準肯定的AS:X射線證明的雙側(cè)IIIN級能骼關(guān)節(jié)炎伴以下1項及以上臨床表現(xiàn)：腰椎前屈、后伸、側(cè)彎3個方向活動受限;腰背痛史或此刻史;胸廓活動度（第4肋間隙水平）小于或單側(cè)川N級或雙側(cè)II級能骼關(guān)節(jié)炎伴第項

3、或+項?？赡蹵S:雙側(cè)川N級能骼關(guān)節(jié)炎而不伴臨床表現(xiàn)者。1984年修訂的紐約標準診斷條件為：下背痛病程至少3個月，疼痛隨活動改善，但休息不減輕;腰椎在前后和側(cè)屈方向活動受限;胸廓擴展范圍小于同年齡和性他人群的正常值;雙側(cè)舐骼關(guān)節(jié)炎IIN級，或單側(cè)能骼關(guān)節(jié)炎田N級。若是患者具有并別離附加條中的任何1條，AS可確診?？隙ǖ腁S:符合放射學(xué)標準和1項及以上臨床標準者?？赡艿腁S:符合3項臨床標準或符合放射學(xué)標準而不伴任何臨床表現(xiàn)者。由于放射學(xué)標準只反映舐骼關(guān)節(jié)的形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)變，當fft骼關(guān)節(jié)出現(xiàn)放射學(xué)改變時，疾病已非初期。臨床上，一些病程短、病情較輕或不典型的患者不可能完全符合上述AS的診斷標準，對于這

4、種患者應(yīng)按照臨床癥狀及體征作出判斷。也可參考歐洲脊柱關(guān)節(jié)病(SpA)初步診斷標準，符合者列入此類進行診斷和醫(yī)治，并隨訪觀察。炎性腰背痛(IBP)為SpA和AS分類標準的重要指標。2009年第73屆美國風(fēng)濕病學(xué)年會報導(dǎo)最近一套新標準被推薦用于IBP概念，對年齡45歲、慢性腰背痛3個月音，以下提示IBP:有晨僵;活動后改善而休息無減緩;因腰背痛半夜醒來;交替性臂區(qū)疼痛。研究顯示，如上述4條中存在2條，診斷IBP特異性為,敏感性為,存在3條特異性95%。國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估工作組(ASAS)中軸SpA新分類標準為：腰背痛3個月以上、起病年齡45歲者，由X射線或MR1證明的舐器關(guān)節(jié)炎加至少1條SpA表現(xiàn)

5、，或HLAB27陽性加至少2條其他SpA表現(xiàn)，其中SpA表現(xiàn)包括IBP、關(guān)節(jié)炎、肌腱炎任跟)、眼色素膜炎、指(趾)炎、銀屑病皮疹、克羅恩病/潰瘍性結(jié)腸炎、對非徵體抗炎藥(NSAlDs)反映好、SpA家族史、HLAB27陽性和C反映蛋白(CRP)水平增高。新標準敏感性為%,特異性為。新標準在臨床研究中能靠得住分類患者，利于有慢性腰背疼痛的中軸SpA患者的診斷。辨別診斷AS應(yīng)與以下疾病相辨別：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、椎間盤突出、結(jié)核、彌漫性特發(fā)性骨肥厚綜合征、骼骨致密性骨炎及其他脊柱關(guān)節(jié)病。2醫(yī)治方案及原則AS尚無根治方式。可是AS患者如能取得及時診斷及合理醫(yī)治，能夠控制癥狀并改善預(yù)后。應(yīng)通過非藥物、藥物和

6、手術(shù)等綜合醫(yī)治，減緩疼痛和發(fā)僵，控制或減輕炎癥，維持良好姿勢，避免脊柱或關(guān)節(jié)變形，必要時矯正畸形關(guān)節(jié)，以達到改善和提高患者生活質(zhì)量的目的。非藥物醫(yī)治對患者及其家眷進行疾病知識教育。勸導(dǎo)患者要謹慎而不中斷地進行身體功能鍛煉，以取得和維持脊柱關(guān)節(jié)的最好位置，增強椎旁肌肉和增加肺活量，其重要性決不亞于藥物醫(yī)治。站立時應(yīng)盡可能維持挺胸、收腹和雙眼平視前方的姿勢。坐位也應(yīng)維持胸部直立。應(yīng)睡硬板床，多取仰臥位，避免增進屈曲畸形體位。枕頭要矮，一旦出現(xiàn)上胸椎或頸椎受累應(yīng)停用枕頭。減少或避免引發(fā)持續(xù)性疼痛的體力活動。按期測量身高，維持身高記錄是避免不易發(fā)覺的初期脊柱彎曲的一個好辦法。對關(guān)節(jié)或其他軟組織疼痛采用

7、必要的物理醫(yī)治。藥物醫(yī)治2.2.1 非泠體抗炎藥(NSAIDs)NSAIDs是傳統(tǒng)的醫(yī)治AS的主要對癥藥物之一,這種藥通過抑制還氧化酶的活性阻止前列腺素的合成，進而產(chǎn)生抗炎的效應(yīng)，迅速減緩患者的腰背痛及由其他附著點炎引發(fā)的疼痛，減輕關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵，提高生活質(zhì)量。NSAlDs類藥物在減緩患者臨床癥狀、改善患者生活質(zhì)量中起著重要的作用。但該類藥物胃腸道（惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、食欲不佳，嚴峻者有消化道潰瘍、出血、穿孔等）及其腎毒性（腎灌注量減少，出現(xiàn)水鈉潴留、高血鉀、血尿、蛋白尿、間質(zhì)性腎炎，嚴峻者發(fā)生腎壞死致腎功能不全）方面的不良反映在臨床應(yīng)用中也應(yīng)予以重視。目前，更偏向于對選擇性CQX2

8、抑制藥的應(yīng)用，以減少該類藥的胃腸道毒副反映。COX2是誘導(dǎo)酶，因此選擇性CQX2抑制藥（如昔布類）不但抗炎鎮(zhèn)痛效果好，而且不良反映少1。但COX2抑制藥類藥物可能會引發(fā)心血管、腎和過敏等不良反映，應(yīng)用中需給予重視。常常利用的NSAIDs（按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類）利用方式為：丙酸衍生物：布洛芬400600mg,tid；洛索洛芬6（）mg,tid;苯酰酸衍生物：雙氯芬酸通?？倓┝繛?5150m。d-1;口引喙酰酸類：咧味美辛25mg,rid,飯后即服。夜間痛或晨僵顯著者，晚睡前用口引睬美辛栓劑50mg或100mg,塞入肛門內(nèi)，可取得明顯改善;口比喃竣酸類：依托度酸400mg,qd;非酸類：縈丁美酮lOOO

9、mg,每晚1次;烯醇酸類：美洛昔康15mg,qd;磺酰苯胺類：尼美舒利100200mg,bid;昔布類：塞來昔布200mg,bid。利用NSAIDs藥物醫(yī)治1個月后就應(yīng)檢測患者的肝、腎功能和血壓,而且每36個月復(fù)查1次。必需說明的是：同時利用2種或2種以上的抗炎藥不僅不會增加療效,反而會增加藥物不良反映，乃至帶來嚴峻后果?？寡姿幬锿ǔＰ枰?個月左右，待癥狀完全控制后可減少劑量，以最小有效量鞏固一段時刻，再考慮停藥，過快停藥容易引發(fā)癥狀反復(fù)。如1種藥物醫(yī)治24周療效不明顯，應(yīng)改用其他類別的抗炎藥。在用藥進程中應(yīng)始終注意監(jiān)測藥物不良反映并及時調(diào)整劑量。NSAIDs雖能減輕臨床癥狀，但不能改變病

10、程進展，應(yīng)與改善病情藥物（DMARDs）聯(lián)合應(yīng)用。2.2.2 改善病情藥物對于AS患者的醫(yī)治，NSAlDs類藥以減緩癥狀為主，二線類藥DMARDs可減緩和改善病情，應(yīng)及早利用。該類藥物較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的改善需要16個月。柳氮磺口比咤(sulfasalazine,SSZ):SSZ是醫(yī)治AS的DMARDs類藥中研究最多的藥物。SSZ能抑制白細胞游動，降低蛋白溶解酶活性，抑制多種細胞因子如白細胞介素(IL)六、ILla.1L邛、腫瘤壞死因子(TNF)等。該藥可改善AS關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和發(fā)僖，抗炎作用好，可減緩關(guān)節(jié)破壞的進程，對外周關(guān)節(jié)病變療效好，可降低血清IgA水平2,并對AS并發(fā)的

11、前色素膜炎有預(yù)防復(fù)發(fā)和減輕病變的作用，但對AS的中軸關(guān)節(jié)病變的醫(yī)治作用及改善疾病預(yù)后的作用均缺乏證據(jù)。通常推薦用量為每日，分23次口服。劑量增至每日雖可提高療效，但不良反映也明顯增多。本藥起效較慢,通常在用藥后48周起效。為了增加患者的耐受性，一般以，lid開始，以后每周遞增，直到，bid。按照病情或患者對醫(yī)治的反映調(diào)整劑量和療程，通常維持13年。為彌補SSZ起效較慢及抗炎作用欠強的缺點，通常選用一種起效快的抗炎藥與其并用。該類藥物的不良反映有惡心、嘔吐、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高和可逆性精子減少，偶有白細胞、血小板減少。對磺胺過敏者禁用。在用SSZ醫(yī)治的同時，應(yīng)該注

12、意劑量的個體化，其不良反映是隨其劑量的增加而增加的。服藥期間應(yīng)按期查血常規(guī)和肝功能。甲氨蝶吟(mcthcircxatc,MTX)：MTX為葉酸拮抗藥，阻斷二氫葉酸還原酶活性，使葉酸不能轉(zhuǎn)變成具有生理活性的四氫葉酸而發(fā)揮輔酶作用，從而阻斷DNA合成，抑制腫瘤壞死因子、白細胞介素等細胞因子的表達，發(fā)揮抗炎作用3?；顒有訟S患者經(jīng)SSZ和NSAIDs醫(yī)治無效時，可采用MTX。但經(jīng)對比觀察發(fā)覺，本藥僅對外周關(guān)節(jié)炎、腰背痛、發(fā)僵和虹膜炎和紅細胞沉降率(ESR)和CRP水平有改善作用，而對中軸關(guān)節(jié)的放射性病變尚無改善證據(jù)。MTX的醫(yī)治，目前國內(nèi)外多采用小劑量，即每周15m9療程半年至3年不等?？诜挽o脈注

13、射療效相似。普遍以為，小劑量的MTX療效肯定，長期利用耐受性好，不良反映小。該藥因葉酸缺乏可產(chǎn)生骨髓抑制及口腔潰瘍等不良反映，醫(yī)治同時可補充葉酸。其他常見不良反映包括胃腸不適、肝損傷、肺間質(zhì)炎癥和纖維化、血細胞減少、脫發(fā)、皮疹等，也可引發(fā)流產(chǎn)、崎胎和影響生育能力。故在用藥前后應(yīng)按期復(fù)查血常規(guī)、肝功能及其他有關(guān)項目。所有不良反映在停藥后能夠消失。老年、肥胖、糖尿病、肝病、腎病、活動性消化性潰瘍病人不宜利用。妊婦忌用。沙利度胺(thalidomide)：沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)作用4,能夠抑制腫瘤壞死因于afTNFa)基因表達，也抑制血管形成和黏附因子活性，可使臨床癥狀和ESR及C反映蛋白均明顯改善5

14、。初始劑量為50mg-d-1,每10天遞增50mg,直至200m&d-l維持醫(yī)治。用量不足則療效不佳，停藥后癥狀易迅速復(fù)發(fā)。該藥主要的不良反映有嗜睡、口渴、肝腎功損害、血細胞的減少、鏡下血尿及外周神經(jīng)炎。因此對選用此藥醫(yī)治者應(yīng)周密觀察，在用藥初期應(yīng)每周查血和尿常規(guī),每24周查肝腎功能。對長期用藥者應(yīng)按期做神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以便及時發(fā)覺可能出現(xiàn)的外周神經(jīng)炎。沙利度胺對胎兒發(fā)育影響，僅用于懷胎及有可能受孕的婦女。來氟米特QcHuncmidc,LEF):通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嗒咤合成6-7,可有效改善AS的臨床癥狀，控制病情活動。LEF與MTX作用環(huán)節(jié)不同，對抑制

15、嗒咤和嗯吟合成有疊加作用，可聯(lián)合應(yīng)用，對頑固性AS發(fā)揮較好的療效。劑量為1020mgd-1醫(yī)治。主要不良反映有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶升高、皮疹、脫發(fā)和一過性白細胞下降等。服藥初期應(yīng)按期查肝功能和白細胞。因有致畸作用，妊婦禁用。羥氯喳（HCQ）：通過抑制DNA多聚酶而妨礙DNA復(fù)制及RNA和蛋白合成,影響炎癥基因的表達，從而起到抗炎作用;抑制淋巴細胞趨化和吞噬細胞的吞噬功能；穩(wěn)固溶酶體膜，減輕組織的損傷同。該藥起效慢，服用后34個月療效達頂峰，用法200400mgd-1,醫(yī)治后臨床指標如ESR、CRP都可明顯下降。本藥有蓄積作用，易沉積于視網(wǎng)膜的色素上皮細胞，引發(fā)視網(wǎng)膜變性而致失明，服藥3個月

16、至半年應(yīng)查眼底。另外，為避免心肌損害，用藥前后應(yīng)查心電圖，有竇房結(jié)功能不全，心律緩慢，傳導(dǎo)阻滯等心臟病患者應(yīng)禁用。其他不良反映有頭暈、頭痛、皮疹、瘙癢和耳鳴等。糖皮質(zhì)激素（ccrticcstcroids,CS）：其作用機制為激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，抑制細胞及體液免疫，具有壯大的抗炎作用和免疫抑制作用，能迅速減輕關(guān)節(jié)疼痛、腫脹。本藥適用于關(guān)節(jié)炎癥明顯或有關(guān)節(jié)外癥狀而又不能被NSAIDs所控制或慢作用藥物尚未起效的患者9,可利用小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松l（）mg-d-1）減緩癥狀，在DMARDs起效前發(fā)揮“橋梁”作用。對其他醫(yī)治不能控制的下背痛，在CT指導(dǎo)下行皮質(zhì)類固醉能骼關(guān)節(jié)注射，可改善部份

17、患者癥狀，療效可持續(xù)3個月左右。本病伴發(fā)的長期單關(guān)節(jié)（如膝關(guān)節(jié)）積液，可行長效皮質(zhì)類固醇關(guān)節(jié)腔注射，距離34周重復(fù)注射，一般不超過23次。激素的不良反映有：感染、高血壓、高血糖、高血脂、低鉀血癥、骨質(zhì)疏松、無菌性骨壞死、白內(nèi)障、體重增加、水鈉潴留等。糖皮質(zhì)激素口服醫(yī)治不但不能阻止本病的進展，還會因長期醫(yī)治帶來不良反映，一般不作為常規(guī)醫(yī)治。在醫(yī)治進程中應(yīng)注意補充鈣劑和維生素以避免骨質(zhì)疏松。對有重要臟器受累、小劑量激素不能控制的少數(shù)病例，可考慮利用大劑量甲潑尼龍gP,15mgkg-1d-1）沖擊醫(yī)治10,qd,加入5%葡萄糖250mL,緩慢靜脈滴注12h,持續(xù)3doMP沖擊醫(yī)治只能解決急性期的癥狀

18、，療效不能持續(xù)，須與DMARDs配合利用。需強調(diào)的是，大劑量MP沖擊療法常見不良反映包括：臉紅、失眠、頭痛、乏力、血壓升高、短暫的血糖升高，嚴峻不良反映包括：感染、上消化道大出血、水鈉潴留、誘發(fā)高血壓危象、精神癥狀、心律失常等。在大劑量沖擊醫(yī)治前、醫(yī)治中及醫(yī)治后應(yīng)緊密觀察有無感染發(fā)生，必要時加用抗感染藥物。生物制劑：AS患者血清TNFa濃度明顯升高，能骼關(guān)節(jié)組織中亦存在TNF%因此近來已開始用針對TNFa的生物醫(yī)治，取得了較為肯定的療效?？筎NFa生物制劑：有3種TNFa靶向抑制藥，即英夫利昔（infliximab,商品名為rcmicadc或類克）、etanercept（依那西普，商品告Enb

19、rcl,已國產(chǎn)化，稱益塞普）和阿達木單抗（adalimumab,商品芻為Humira）o其他藥物：云克（99Tc亞甲基二瞬酸鹽）該藥可通太低價得得失電子而不斷清除人體內(nèi)的自由基，保護超氧化歧化酶的活力，并可抑制白細胞介素邛和TNFa等致炎因子的活性及免疫復(fù)合物的形成，因此可控制AS的進展。黃建敏等11觀察了83例用云克醫(yī)治的AS患者，發(fā)此刻醫(yī)治35d后，大多數(shù)患者的腰痛、外周關(guān)節(jié)疼痛、籟關(guān)節(jié)活動度、晨僵等均有不同程度的減緩，總有效率為89%,且無明顯不良反映。雷公藤總昔是國內(nèi)研究較多的一種中成藥，具有較強的抗炎、鎮(zhèn)痛及免疫抑制作用，對淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞均有影響，還可改善微循環(huán)，增強腎

20、上腺皮質(zhì)功能。該藥主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，最近幾年來國內(nèi)用以醫(yī)治AS也取得療效。對控制關(guān)節(jié)疼痛，減輕晨僵有必然效果。用法：第一次20mg,tid,病情控制后l（）m8,每日23次維持。不良反映包括胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、月經(jīng)紊亂、女性閉經(jīng)（個別功能性亍宮出血）、精干生成受抑制、肝腎損害、白細胞減少，皮疹或色素沉著等。由于該藥對生殖細胞的影響，擬生育者應(yīng)慎用或忌用，如服歷時刻宜短，劑量宜小。帕米瞬酸鹽(pamidronatc)：是一種二瞬酸鹽類藥物，有抑制骨再吸收作用?？梢种企w外培育的巨噬細胞系產(chǎn)生TNFa,IL邛，IL6等致炎細胞因子，在醫(yī)治NSAID醫(yī)治效果不佳的AS患者中，有明

21、顯的療效，但停用后其療效的維持并非長久。其不良反映主如果靜脈注射后輕微的關(guān)節(jié)痛及肌痛、發(fā)燒等。帕夫林是白芍總昔膠囊，能通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能醫(yī)治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，也可用于AS。常常利用劑量600mg,每日23次。帕夫林口服給藥毒副作用小，主要不良反映有大使次數(shù)增多、輕度腹瀉、納差等。外科醫(yī)治AS的外科醫(yī)治適用于難治性疼痛、功能喪失及影像學(xué)有證據(jù)表明關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)受到破壞者。部份患者出現(xiàn)籟關(guān)節(jié)間隙狹小、關(guān)節(jié)強直及畸形，是該病致殘的主要原因。為改善患者關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量，即行人工全籟關(guān)節(jié)置換術(shù)，而不該依據(jù)年齡來決定采取手術(shù)。脊柱的外科手術(shù)在AS中有許多適應(yīng)證12,包括脊柱后

22、凸、沒有代償及失去水平的視野和節(jié)段性不穩(wěn)固，和一些少見的神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥如椎管狹小、脊髓病和罕有的馬尾綜合征。閉合性楔形腰椎截骨術(shù)用來修復(fù)脊柱后凸畸形致使的殘疾，能夠在平衡和水平視野方面取得極好的功能恢復(fù)。融合術(shù)能夠考慮在那些由于脊柱假關(guān)節(jié)所致的脊柱階段性不穩(wěn)固的患者中利用。頸椎的外科矯正手術(shù)適用于有特殊適應(yīng)征的AS患者。小結(jié)對AS的初期診斷、初期藥物醫(yī)治是減緩癥狀和控制疾病進程的關(guān)鍵，同時也可大大降低患者致殘的發(fā)生率，減少患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。在臨床利用藥物醫(yī)治時，可按照患者的個體情形采用多種藥物醫(yī)治方案交替利用，應(yīng)注意藥物間的彼此作用和長期用藥的不良反映，充分發(fā)揮藥物的彼此作用。隨著對其發(fā)病機制的研究，其醫(yī)治方案也在不斷改良，新的醫(yī)治藥物將不斷被發(fā)覺?！緟⒖嘉墨I】1WandersA,vandcrHeijideP,ctantiinflammatorydrugsreduceradiographicprogressioninpatientswithankylosingspondylitis.ArthritisRheum,2005,52：17561765.2Calinspondylitis|.Medicine,2006,10：396400.3VclcsiniG,laimuccclliC,MarocchiE,ctand