重視心血管-腎臟-代謝綜合征（CKM）

重視心血管-腎臟-代謝綜合征（CKM）審批號僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考CKM,

Cardiovascular-Kidney-Metabolicsyndrome目錄什么是心血管-腎臟-代謝綜合征（CKM）？CKM的病理生理機制是什么？如何進行CKM的綜合管理？2糖尿病、CVD和CKD是全球三大慢性疾病5億6400萬7億第十版IDF數(shù)據(jù)顯示，2021年全球20-79歲糖尿病患者人數(shù)約為5億1。2018年全球疾病負擔(dān)（GBD）研究顯示，2017年全球心力衰竭患者人數(shù)約為6400萬2。2020年全球疾病負擔(dān)（GBD）研究顯示，2017年有記錄的全球慢性腎病的患病人數(shù)約為7億3。1.Sun,Hongetal.Diabetesresearchandclinicalpracticevol.183(2022):109119.2.GBD2017DiseaseandInjuryIncidenceandPrevalenceCollaborators.Lancet.2018;392(10159):1789-1858.3.GBDChronicKidneyDiseaseCollaboration.

Lancet.2020;395(10225):709-733.IDF，國際糖尿病聯(lián)盟；GBD，全球疾病負擔(dān)3T2DM、CVD和CKD的發(fā)病密切相關(guān)T2DMCVDCKD4倍(onset)2-4倍20%-40%31-40%~40%2倍脂肪組織處理的培養(yǎng)基對胰島素敏感性的影響HF患者較非HF患者發(fā)生CKD或快速eGFR下降的風(fēng)險升高2倍以上8；透析患者20%~40%的死亡原因為心血管疾病9。T2DM、CVD和CKD通常共存，且一種疾病會增加其他疾病的發(fā)病風(fēng)險1。脂肪組織處理的培養(yǎng)基對胰島素敏感性的影響T2DM是CKD和ESKD的主要病因，T2DM患者中CKD的患病率約為40%4；而CKD患者的T2D患病率為31-40%5,6,7。脂肪組織處理的培養(yǎng)基對胰島素敏感性的影響T2DM患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險較非T2DM患者高2-4倍2；而HF患者的T2DM患病率比無HF患者高4倍3。1.MarassiM,FadiniGP.CardiovascDiabetol.2023Jul31;22(1):195.2.Seferovi?PM,PetrieMC.EurJHeartFail.2018;20:853–72.3.MaackC,LehrkeM.EurHeartJ.2018;39:4243–54.4.

UsmanMS,KhanMS,et,al.ADAClinCompend.2021;2021:13–8.5.TitzeS,SchmidM,et,al.NephrolDialTransplant.2015;30:441–51.6.NittaK,IimuroS,et,al.ClinExpNephrol.2019;23:85–98.7.Kuznik,Andreasetal.BMCnephrologyvol.14132.27Jun.8.GeorgeLK,KoshySKG,et,al.CircHeartFail.2017.9.DeJagerDJ,VervloetMG,DekkerFW.

2014;10(4):208-214.CVD，心血管疾??；CKD，慢性腎??；

T2DM，2型糖尿??；HF，心力衰竭；eGFR，估計腎小球濾過率4T2DM患者最常見的首發(fā)心腎疾病是HF和CKD1.Birkeland,K?reIetal.Diabetes,obesity&metabolismvol.22,9(2020):1607-1618.2020年，一項大型多國多中心的臨床研究分析了T2DM患者的心血管并發(fā)癥情況。研究分析了英國、德國、日本等6國的醫(yī)療保健機構(gòu)的數(shù)據(jù)，共納入772336例無CVRD的T2DM患者，隨訪4.5年。結(jié)果顯示，CKD或HF是最常見的首發(fā)心腎疾病，且與死亡風(fēng)險增加有關(guān)，二者合并時風(fēng)險最高。CKD，慢性腎?。?/p>

T2DM，2型糖尿??；CVRD，心血管腎臟疾病英格蘭德國日本荷蘭挪威瑞典發(fā)生患者比例（%）研究時長（年）心腎疾?。℉F或CKD）卒中心肌梗死外周動脈疾病初始無CVD和CKD的T2DM患者隨訪期間的心血管并發(fā)癥發(fā)生率5HF患者中T2DM的患病率增加心力衰竭患者中的T2DM患病率高于一般人群。在所有HF患者中為24%，在因HF惡化住院的患者中T2DM患病率為40%3。1.Preiss,Davidetal.Diabetescarevol.32,5(2009):915-20.2.Geiss,LindaSetal.JAMAvol.312,12(2014):1218-26.3.DeiCas,Alessandraetal.JACC.Heartfailure

vol.3,2(2015):136-45.

CHARM研究顯示，非糖尿病心力衰竭患者的T2DM發(fā)病率為28/1000人年1，高于NHIS數(shù)據(jù)中的一般人群的7.1/1000人年的T2DM發(fā)病率2。HF患者28/1000人年一般人群7.1/1000人年因HF住院患者40%HF患者24%T2DM發(fā)病率T2DM患病率CKD，慢性腎??；

T2DM，2型糖尿??；

eGFR，腎小球濾過率；HF，心力衰竭；CHARM，坎地沙坦降低心衰發(fā)病率和死亡率評估6樣本量（N）年齡（歲）性別（男性，%）既往史（n，%）高血壓糖尿病脂代謝紊亂心血管疾病MI心絞痛充血性心衰PAD卒中BMI(kg/m2)CKD患者的T2DM發(fā)生率高達40%CKD-JAC研究顯示，CKD患者糖尿病的患病率為41.7%1。CRIC研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者T2DM發(fā)病率（17.8/1000人年）高于普通人群（4-14/1000人年）2。1.Nitta,Kosakuetal.Clinicalandexperimentalnephrologyvol.23,1(2019):85-98.2.Jepson,Christopheretal.Americanjournalofkidney.

vol.73,1(2019):72-81.

CKD，慢性腎?。?/p>

T2DM，2型糖尿??；CKD-JAC，慢性腎病-日本隊列研究；CRIC，美國慢性腎功能不全隊列研究；FBS，空腹血糖；HbA1c，糖化血紅蛋白；HOMA-IR，胰島素抵抗指數(shù)CKD患者糖尿病的患病率CKD患者糖尿病的發(fā)病率變量所有患者7HF患者發(fā)生CKD的風(fēng)險增加，反之亦然CKD，慢性腎病；

eGFR，腎小球濾過率；IHD，缺血性心臟??；LVH，左心室肥厚；HF，心力衰竭；HR，風(fēng)險比；OR，比值比；CI，置信區(qū)間1.GeorgeLK,KoshySKG,MolnarMZ,etal.

CircHeartFail.2017;10(8):e003825.2.Sarnak,MarkJetal.Hypertension(Dallas,Tex.:1979)vol.42,5(2003):1050-65.HF患者發(fā)生CKD和eGFR快速下降的風(fēng)險是非HF患者的兩倍以上。OR，95%CIHR，95%CI年齡<60歲>60歲種族非裔美國人非非裔美國人糖尿病合并不合并CVD合并

不合并平均收縮壓<130mmHg>130mmHg強心治療有無抗凝治療有無循環(huán)利尿劑治療有

無HF患者CKD和eGFR快速下降發(fā)生率eGFR快速下降CKDCKD患者IHD，LVH，HF的患病率高于一般人群。CKD患者CVD患病率IHDLVHHF一般人群8-13203-6CKD3-4級（糖尿病及非糖尿病)NA20-50NACKD1-4級（腎移植受體）1550-70NACKD5級（血液透析）407540CKD5級（腹膜透析）4075408T2DM合并CKD導(dǎo)致患者心血管結(jié)局更差Kadowaki,Takashietal.Diabetes,obesity&metabolismvol.24,12(2022):2283-2296.美國醫(yī)保數(shù)據(jù)分析顯示，與沒有任何一種疾病的患者相比，患有T2DM或CKD的患者心肌梗死、心力衰竭、腎臟替代治療和死亡的發(fā)生率更高，且在同時患有T2DM和CKD的患者中上述結(jié)局的發(fā)生率最高。CKD，慢性腎?。?/p>

T2DM，2型糖尿病無DM，無CKDDM，無CKD無DM，CKDDM，CKD發(fā)生率（每100患者年）充血性心衰急性心肌梗死腎臟替代治療死亡9DMCKDCVD代謝性疾病、CVD和CKD共病應(yīng)為一種綜合征1.MarassiM,FadiniGP.CardiovascDiabetol.2023Jul31;22(1):195.2.NdumeleCE,RangaswamiJ,ChowSL,etal.Circulation.2023;10.1161/CIR.0000000000001184.CVD，心血管疾病；CKD，慢性腎??；

T2DM，2型糖尿?。籋F，心力衰竭；DM，糖尿病因此，DM等代謝性疾病以及CVD、CKD這三大類疾病不應(yīng)被作為單獨的疾病，三者應(yīng)視為一種關(guān)聯(lián)密切的綜合征。隨著認識加深，人們逐漸發(fā)現(xiàn)：過度脂肪累積（尤其是內(nèi)臟脂肪）會導(dǎo)致炎癥、胰島素抵抗以及代謝風(fēng)險，導(dǎo)致包括CVD在內(nèi)的全身疾??；代謝異常在心腎相互作用的病理生理機制中發(fā)揮了重要作用；腎功能不全也越來越被認為是代謝性危險因素和CVD（尤其是心衰）的關(guān)鍵介質(zhì)。102023年10月，AHA在Circulation雜志發(fā)表了關(guān)于CKM的主席建議；該建議提出了全新的CKM概念，并對CKM的定義、分期及綜合管理分別進行了概述。AHA，美國心臟協(xié)會；CKM，心血管-腎臟-代謝綜合征NdumeleCE,RangaswamiJ,ChowSL,etal.Circulation.2023;10.1161/CIR.0000000000001184.AHA發(fā)布關(guān)于CKM的主席建議11心血管-腎臟-代謝綜合征（CKM）定義心血管-腎臟-代謝綜合征（Cardiovascular-kidney-metabolicsyndrome，CKM）：定義為一種健康紊亂，是由肥胖、糖尿病、慢性腎臟疾病和心血管疾?。òㄐ牧λソ摺⑿姆款潉?、冠心病、腦卒中和外周動脈疾?。┲g病理生理相互作用導(dǎo)致的全身性疾病。1.NdumeleCE,RangaswamiJ,ChowSL,etal.Circulation.2023;10.1161/CIR.0000000000001184.CKM的定義包括了CVD風(fēng)險人群及CVD患者；CKM可導(dǎo)致多器官功能障礙和較高的不良心血管結(jié)局風(fēng)險。CKM：心血管-腎臟-代謝綜合征；CVD，心血管疾?。籆KD，慢性腎病肥胖DMCVDCKD12CKM分期1.NdumeleCE,RangaswamiJ,ChowSL,etal.Circulation.2023;10.1161/CIR.0000000000001184.CKM，心血管-腎臟-代謝綜合征；CVD，心血管疾?。籆KD，慢性腎病；

T2DM，2型糖尿??；KDIGO，改善全球腎臟病預(yù)后組織；HF，心衰；CHD，冠心?。籔AD，外周動脈疾病0期：無心腎代謝危險因素1期：過度或異常的脂肪組織累積超重/肥胖腹型肥胖糖耐量異常非代謝性高血壓2期：合并代謝高危因素和CKD高血壓代謝綜合征高脂血癥T2DM中高危CKD非代謝性慢性腎病3期：合并亞臨床CVD的CKM4期：合并臨床CVD的CKM亞臨床ASCVD亞臨床CVD或同等危險程度的3期CKM：極高危的CKD（KDIGO熱圖定義的4期和5期CKD）使用風(fēng)險預(yù)測計算的高CVD風(fēng)險CHDHF房顫卒中PAD亞臨床HF重視初級預(yù)防和保持心血管健康13CKM風(fēng)險增強因素1.Ndumele,ChiadiEetal.Circulation,10.1161/CIR.0000000000001184.9Oct.2023.CKM，心血管-腎臟-代謝綜合征；HIV，人類免疫缺陷病毒CKM風(fēng)險增強因素慢性炎癥性疾病（如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、HIV感染/艾滋?。└呶Ｈ巳海蟻喴崛巳?、低社會經(jīng)濟地位）高負擔(dān)的不良健康社會決定因素精神障礙（如抑郁和焦慮）睡眠障礙(如阻塞性睡眠呼吸暫停癥)性別特異性的風(fēng)險增強因素早熟絕經(jīng)史（年齡<40歲）不良妊娠結(jié)局史（如妊娠期高血壓、早產(chǎn)、胎兒生長受限）多囊卵巢綜合癥勃起功能障礙高敏C反應(yīng)蛋白升高(≥2.0mg/L)腎衰竭、糖尿病家族史風(fēng)險增強因素會影響CKM各分期的進展14目錄

什么是心血管-腎臟-代謝綜合征（CKM）？CKM的病理生理機制是什么？如何進行CKM的綜合管理？15T2DMCKD4倍(onset)2-4倍（CHD）HF(new):RR2.14;HF(R):RR1.3950%31-40%50%2倍??目前T2DM導(dǎo)致CVD和CKD的機制已得到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注及詳細闡述。但心衰和CKD如何以及在多大程度上促進T2DM的發(fā)生發(fā)展目前并不清楚。CKM病理生理機制現(xiàn)有認知T2DM，2型糖尿??；CVD，心血管疾??；CKD，慢性腎病Marassi,Marella,andGianPaoloFadini.Cardiovasculardiabetologyvol.22,1195.31Jul.2023.CVD162023年7月，CardiovascularDiabetology發(fā)表了一篇關(guān)于心血管-腎臟-代謝疾病的綜述；該綜述總結(jié)了目前對T2DM，CVD和CKD這三種疾病之間相互作用的病理生理機制的認識；并探討了針對其多重核心病理生理機制的治療方案。T2DM，2型糖尿病；CVD，心血管疾?。籆KD，慢性腎病Marassi,Marella,andGianPaoloFadini.Cardiovasculardiabetologyvol.22,1195.31Jul.2023.心血管-腎臟-代謝疾病綜述發(fā)布17糖尿病導(dǎo)致心血管并發(fā)癥的機制高血糖與內(nèi)皮功能障礙、血管異常和炎癥密切相關(guān)，且常合并血脂異常、高血壓等CAD危險因素，促進AS斑塊形成和進展，導(dǎo)致CAD。斑塊脫落形成心肌梗死，導(dǎo)致缺血性心肌病，最終發(fā)展為心力衰竭。促進AS誘發(fā)缺血性心肌病糖尿病合并的高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗可直接損傷心肌，導(dǎo)致心肌肥大，局部RAAS激活，AGEs、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，脂肪酸代謝障礙和自主神經(jīng)病變，導(dǎo)致糖尿病心功能障礙，甚至心力衰竭。糖尿病性心肌病1.Dunlay,ShannonMetal.Circulation

vol.140,7(2019):e294-e324.T2DM，2型糖尿?。籄S，動脈粥樣硬化；CAD，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；AGEs，晚期糖基化產(chǎn)物糖尿病高血糖，胰島素抵抗，高胰島素血癥心肌肥大/左心室肥厚RAAS激活鈣傳遞脂肪酸代謝AGEs自主神經(jīng)功功能紊亂糖尿病性心肌病纖維化糖尿病性心衰缺血性心肌病CAD炎癥脂代謝紊亂內(nèi)皮功能障礙18T2DM-CVDT2DM-CKDCVD-T2DMCKD-T2DMCRS腎小球高濾過足細胞肥大脫失凋亡裂隙隔膜異常腎小球基底膜增厚電位降低腎小球內(nèi)皮細胞多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物/電荷減少滲透性增加血管疾病缺血蛋白尿系膜細胞肥大基質(zhì)擴張系膜溶解腎小球硬化腎小球間質(zhì)損傷GFR降低糖尿病糖尿病導(dǎo)致CKD的機制1.Jefferson,JAetal.Kidneyinternational

vol.74,1(2008):22-36.CKD，慢性腎??；RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；GFR，腎小球濾過率糖尿病導(dǎo)致CKD的發(fā)病機制復(fù)雜，包括代謝紊亂、腎臟血流動力學(xué)異常、RAAS過度激活、氧化應(yīng)激、炎癥等。多種因素綜合作用引起：腎小球足細胞和內(nèi)皮細胞損傷；系膜基質(zhì)擴張和腎小球基底膜增厚；動脈粥樣硬化；腎小管萎縮和纖維化；最終導(dǎo)致蛋白尿和/或GFR降低。19T2DM-CVDT2DM-CKDCVD-T2DMCKD-T2DMCRSCVD和CKD如何促進T2DM發(fā)生？T2DM，2型糖尿?。籆VD，心血管疾??；CKD，慢性腎??；IHC，缺血性心臟??；DCM，糖尿病性心肌病，RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)Marassi,Marella,andGianPaoloFadini.Cardiovasculardiabetologyvol.22,1195.31Jul.2023.T2DMCKD4倍(onset)50%31-40%50%2倍??CVD腎血流動力學(xué)異常、RAAS、氧化應(yīng)激、炎癥高血糖、內(nèi)皮功能障礙、炎癥、胰島素抵抗等（IHC/DCM）20CVD促進T2DM主要與胰島素抵抗相關(guān)神經(jīng)體液過度激活：心衰患者SNS，RAAS過度激活，NPs活性降低，導(dǎo)致骨骼肌血管收縮，灌注不足，組織葡萄糖攝取減少，導(dǎo)致胰島素敏感性降低。糖毒性以及FFA異位沉積導(dǎo)致β細胞凋亡和功能障礙。功能障礙：心衰患者活動受限，肌肉血流量減少導(dǎo)致葡萄糖利用降低及胰島素抵抗，此外，肌肉流失可能導(dǎo)致更嚴重的功能障礙和胰島素抵抗。炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)：心衰導(dǎo)致的慢性炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)也促進T2DM的發(fā)生發(fā)展。SNS，交感神經(jīng)系統(tǒng)；RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；NPs，利鈉肽；ANGII，血管緊張素II；NPs，腦鈉肽1.PalazzuoliA,IacovielloM.HeartFailRev.2022;28:585–96.2.Marassi,Marella,andGianPaoloFadini.Cardiovasculardiabetology

vol.22,1195.31Jul.2023.CVD促進T2DM發(fā)生發(fā)展的病理生理機制主要與胰島素抵抗相關(guān)，包括神經(jīng)體液過度激活、功能障礙和炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)。不利的代謝性病理生理機制炎癥氧化應(yīng)激T2DM心衰功能障礙神經(jīng)體液調(diào)節(jié)SNSANGII醛固酮利鈉肽21T2DM-CVDT2DM-CKDCVD-T2DMCKD-T2DMCRSCKD通過多種因素導(dǎo)致胰島素抵抗Thomas,SandhyaSetal.Kidneyinternational

vol.88,6(2015):1233-1239.2.MarassiM,FadiniGP.CardiovascDiabetol.2023Jul31;22(1):195.CKD，慢性腎病一般因素：運動缺乏。CKD相關(guān)因素：慢性炎癥、氧化應(yīng)激，維生素D缺乏，代謝性酸中毒，貧血，脂肪因子紊亂，微生物毒素等。CKD通過多種因素導(dǎo)致胰島素抵抗慢性腎病炎癥胰島素抵抗氧化應(yīng)激維生素D缺乏脂肪因子紊亂貧血缺乏運動代謝性酸中毒腸道微生物胰島素抵抗葡萄糖攝取糖原生成脂肪合成葡萄糖攝取脂肪分解葡萄糖攝取糖原合成蛋白質(zhì)合成CKD導(dǎo)致胰島素抵抗的因素22T2DM-CVDT2DM-CKDCVD-T2DMCKD-T2DMCRS慢性炎癥和氧化應(yīng)激、代謝性酸中毒：促炎因子通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的翻譯后修飾（抑制IRS-1，PI3K，AKT磷酸化），促進胰島素抵抗；氧化應(yīng)激導(dǎo)致ROS升高，直接或間接影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，炎癥、氧化應(yīng)激、代謝性酸中毒等也會激活E3泛素連接酶，導(dǎo)致IRS-1通過UPS被降解，降低AKT磷酸化，導(dǎo)致胰島素抵抗。維生素D缺乏：維生素D參與β-細胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)胰島素釋放。毒素：尿素、對甲酰硫酸酯等通過炎癥或直接損傷β細胞功能，導(dǎo)致胰島素分泌缺陷。運動缺乏：CKD患者運動減少，導(dǎo)致胰島素抵抗。CKD通過多種因素導(dǎo)致胰島素抵抗1.ThomasSS,ZhangL,MitchWE.KidneyInt.2015;88:12.

2.MarassiM,FadiniGP.CardiovascDiabetol.2023Jul31;22(1):195.T2DM，2型糖尿病；CKD，慢性腎??；ROS，活性氧；IRS-1，胰島素受體底物-1；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；AKT；蛋白激酶B；UPS，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)；IR，胰島素抵抗CKD對胰島素信號通路的作用胰島素抵抗IRS-1降解26S蛋白酶泛素化過多的能量胰島素/IGF-1過多炎癥E3泛素連接酶炎癥通過UPS介導(dǎo)IRS-1降解導(dǎo)致胰島素抵抗慢性腎病炎癥ANGII代謝性酸中毒尿毒癥毒素葡萄糖糖原合成蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)降解脂質(zhì)合成脂解作用胰島素23T2DM-CVDT2DM-CKDCVD-T2DMCKD-T2DMCRS糖尿病加劇心腎綜合征（CRS）HF促進CKD：HF時心輸出量降低、有效血容量降低和以及過量血管收縮介質(zhì)導(dǎo)致慢性腎灌注不足和eGFR降低，促進CKD的發(fā)生發(fā)展。CKD損害心功能：水鈉潴留和RAAS過度激活加劇高血壓，增加心臟前后負荷。上述血流動力學(xué)異常連同尿毒癥毒素和慢性炎癥等，共同導(dǎo)致心臟重塑和心功能惡化，后者加劇CKD的進展，形成HF和CKD的惡性循環(huán)。1.Raina,Rupeshetal.Cardiologyresearchvol.11,2(2020):76-88.2.MarassiM,FadiniGP.CardiovascDiabetol.2023Jul31;22(1):195.3.劉茜,周華等，心腎綜合征發(fā)病機制和治療的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志,2018,26(2):1-5.T2DM-CVDT2DM-CKDCVD-T2DMCKD-T2DMCRSCRS，心腎綜合征；HF，心衰；CKD，慢性腎??；SNS，交感神經(jīng)系統(tǒng)；RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；ROS，活性氧；ESKD，終末期腎病糖尿病加劇CRS，導(dǎo)致惡性循環(huán)：糖尿病狀態(tài)下，SNS及RAAS過度激活，氧化應(yīng)激和炎癥、內(nèi)皮細胞功能障礙、糖脂毒性以及高血壓、高血脂、肥胖等合并癥進一步加劇CVD、CKD及T2DM的惡性循環(huán)。低心輸出量慢性低灌注靜脈壓升高心臟重構(gòu)心室功能受損心衰SNS和RAAS過度激活血流動力學(xué)改變糖脂毒性內(nèi)皮功能障礙炎癥氧化應(yīng)激動脈粥樣硬化心室肥厚心肌纖維化和缺血貧血尿毒素Ca2+/P失調(diào)血管及組織鈣化水鈉潴留高血壓RAAS過度激活炎癥因子腎小管間質(zhì)纖維化腎小球硬化eGFR下降/白蛋白尿進展性CKDESKD亞臨床炎癥神經(jīng)體液異常內(nèi)皮功能障礙腎血管阻力增加糖尿病合并癥：高血壓脂代謝紊亂肥胖24CRS定義：心臟和腎臟任意一個器官急性或慢性功能不全導(dǎo)致的另一器官急性或慢性損傷而引起的臨床綜合征，血流動力學(xué)和神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常是CRS病理生理機制的關(guān)鍵因素。小結(jié)：CKM的病理生理機制SNS，交感神經(jīng)系統(tǒng)；RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；IHC，缺血性心臟病，DCM，糖尿病性心肌病Marassi,Marella,andGianPaoloFadini.Cardiovasculardiabetologyvol.22,1195.31Jul.2023.T2DMCKD神經(jīng)體液異常（

SNS，RAAS過度激活，NPs活性降低）、功能障礙、炎癥及氧化應(yīng)激CVD腎臟血流動力學(xué)異常、RAAS、氧化應(yīng)激、炎癥高血糖、內(nèi)皮功能障礙、炎癥、胰島素抵抗等（IHC/DCM）慢性炎癥、氧化應(yīng)激，維生素D缺乏，代謝性酸中毒，貧血，脂肪因子紊亂，微生物毒素亞臨床炎癥、神經(jīng)體液異常、內(nèi)皮功能障礙、腎血管阻力增加水鈉潴留、高血壓、RAAS過度激活、炎癥、貧血、尿毒素25代謝性疾病、心腎疾病之間的惡性循環(huán)1.Kadowaki,Takashietal.Diabetes,obesity&metabolismvol.24,12(2022):2283-2296.2.Marassi,Marella,andGianPaoloFadini.Cardiovasculardiabetology

vol.22,1195.31Jul.2023.CKM的病理生理機制總結(jié)如下：T2DM和CVD、CKD相互作用的機制：糖尿病通過高血糖、AGEs的產(chǎn)生、胰島素抵抗、RAAS過度激活、脂毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣處理異常、線粒體功能障礙和能量代謝障礙、氧化應(yīng)激和慢性炎癥等導(dǎo)致心腎損傷，上述部分病理生理改變也出現(xiàn)在CVD和CKD中，促進T2DM的發(fā)生發(fā)展。惡性循環(huán)：代謝性疾病、CVD和CKD之間的病理生理機制相互作用，導(dǎo)致CKM的惡性循環(huán)。CKM，心血管-腎臟-代謝綜合征；T2DM，2型糖尿病；CVD，心血管疾??；CKD，慢性腎病心血管疾病心臟疾病收縮和舒張功能障礙糖尿病性心肌病反應(yīng)性纖維化微血管和大血管病變左心室肥厚瓣膜鈣化血管內(nèi)中膜鈣化慢性腎病腎小球超濾腎小球高壓腎小球肥大TGF反饋紊亂細胞外基質(zhì)過度累積腎小管間質(zhì)纖維化腎小球硬化代謝性疾病骨骼肌血流量減少胰島素抵抗脂解作用增加游離脂肪酸升高低血糖脂代謝紊亂高血糖胰島素抵抗SNS激活RAAS激活脂毒性AGEs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激鈣處理異常線粒體功能紊亂ROS慢性炎癥內(nèi)皮功能障礙ANP/BNP升高26目錄什么是心血管-腎臟-代謝綜合征（CKM）？CKM的病理生理機制是什么？如何進行CKM的綜合管理？27全生命周期管理：不同生命階段CKM的篩查1.Ndumele,ChiadiEetal.Circulation,10.1161/CIR.0000000000001184.9Oct.2023.CDC，美國疾病控制與預(yù)防中心；KDIGO，改善全球腎臟病預(yù)后組織；SDOH，社會健康決定因素；FPG，空腹血糖；OCTT,口服葡萄糖耐量試驗；HbA1c，糖化血紅蛋白；ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶;；ASCVD，動脈粥樣硬化心血管疾病生命階段生命早期（<21歲）成年期（>21歲）監(jiān)測手段超重/肥胖篩查（使用性別和年齡段的CDC生長曲線）：每年一次。血壓評估(有CKM危險因素者強推薦)：無風(fēng)險因素兒童，從3歲開始一年一次；超重肥胖或合并糖尿病、腎病或結(jié)構(gòu)性心臟病的兒童，每次就診時進行評估。心理和行為健康以及社會健康決定因素(SDOH)篩查：所有兒童?？崭寡瑱z查：9-11歲之間篩查一次，17至21歲復(fù)查。若家族史提示早發(fā)心血管疾病或明顯原發(fā)性高膽固醇血癥，則建議從2歲開始進行篩查。FPG/OGTT/HbA1c,ALT檢查：9-11歲之間開始。上述結(jié)果均正常的肥胖兒童，每2-3年復(fù)查一次。上述結(jié)果均正常的超重兒童，如果合并額外的風(fēng)險因素*，每2-3年復(fù)查一次。SDOH篩查

。BMI和腰圍：每年一次。代謝綜合征(高血壓、高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固酸和高血糖)篩查：CKM2期患者，每年篩查。CKM1期或有妊娠糖尿病病史患者，每2-3年篩查一次。CKM0期患者，每3-5年篩查一次。與MASLD相關(guān)的肝纖維化篩查：DM、DM前期或≥2代謝風(fēng)險因素患者，建議每1-2年使用FIB-4指數(shù)篩查。尿白蛋白/血清肌酐/胱抑素C的評估：為便于KDIGO分期，對于CKM2期或更高的患者，每年評估；KDIGO風(fēng)險更高的患者,可增加頻次。冠狀動脈鈣化篩查：具有10年ASVCD中等風(fēng)險的患者，合理進行，以指導(dǎo)強化預(yù)防治療。亞臨床心力衰竭篩查：對于年齡、合并癥和風(fēng)險評分較高的患者，可能需要進行超聲心動圖和/或心臟生物標(biāo)志物檢測（尚不明確）。*如家庭肥胖相關(guān)疾病史、高血壓或高血脂、吸煙史。28CKM的治療策略MarassiM,FadiniGP.CardiovascDiabetol.2023Jul31;22(1):195.整體治療策略：由于T2DM、HF和CKD經(jīng)常共存，且具有共同的相互作用的病理生理機制，因此應(yīng)對心血管-腎臟-代謝綜合征采用具有多重作用靶點的整體治療策略，從而產(chǎn)生協(xié)同作用，改善患者預(yù)后。已證實對CKM有益的藥物及其對CKM的作用靶點T2DM，2型糖尿??；HF，心力衰竭；CKD，慢性腎臟疾??；SGLT2i，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；GLP-1RA，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑。代謝靶點心血管靶點腎臟靶點SGLT2iT2DM超重高血壓心衰心血管死亡CKDESKD白蛋白尿GLP-1RAT2DM超重/肥胖高血壓動脈粥樣硬化卒中心血管死亡白蛋白尿CKD非奈利酮T2DM(?)高血壓心衰CKD替爾泊肽（GIP/GLP-1雙受體激動劑）T2DM超重/肥胖心血管危險因素白蛋白尿？CKD？29GLP-1RA心腎獲益的機制UssherJR,DruckerDJ.NatRevCardiol.2023.GLP-1RA，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑；CNS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)；ASCVD，動脈粥樣硬化性心血管疾病GLP-1RA主要通過以下機制發(fā)揮心腎保護作用：作用于CNS抑制食欲，減少脂肪累積，減輕體重；調(diào)節(jié)血脂，改善脂肪肝；作用于腎臟降低白蛋白尿及延緩GFR下降；作用于血管，降低血壓及改善微循環(huán)和冠脈血流；改善動脈粥樣硬化，抑制炎癥；減少心肌細胞凋亡，抑制炎癥，改善心肌糖代謝。30CNS食欲脂肪細胞脂肪肝循環(huán)脂質(zhì)GLP-1RA微循環(huán)和冠脈血流血壓炎癥凋亡炎癥糖代謝心血管獲益肝臟動脈粥樣硬化斑塊血管心臟腎臟脂肪累積體重斑塊穩(wěn)定性白蛋白尿GFR降低斑塊血栓SGLT2i心腎獲益的機制DeFronzoRA,NortonL,

et,

al.

NatRevNephrol.2017;13:11–26.SGLT2i，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；GFR，腎小球濾過率；CV，心血管；GLUT4，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4；HGP，肝葡萄糖生成；SNS，交感神經(jīng)系統(tǒng)SGLT2i主要通過增加尿糖和鈉的排泄發(fā)揮心腎保護作用：尿糖和鈉排泄增加導(dǎo)致入球小動脈收縮，降低腎小球壓力，改善GFR。葡萄糖重吸收減少導(dǎo)致動靜脈葡萄糖濃度差增大，激活腎神經(jīng)，將信號傳遞到肝臟，增加肝臟葡萄糖的產(chǎn)生。通過降糖解除糖毒性，改善β細胞功能和肌肉胰島素敏感性。增加胰高血糖素的分泌，與腎神經(jīng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的激活相一致，刺激肝臟葡萄糖的產(chǎn)生。通過降低血容量、降壓及改善動脈硬化降低心室容積、增加室壁順應(yīng)性和減少心肌耗氧量，從而減少心血管事件和心衰的風(fēng)險。代謝作用胰腺GFR正?；I病葡萄糖和鈉排泄入球小動脈收縮31β細胞功能糖原輸出CV事件心衰肝臟肌肉心臟胰島素敏感性GLUT4轉(zhuǎn)位血糖血容量血壓動脈硬度葡萄糖=90mg葡萄糖=80mg胰高糖素SNSGIP/GLP-1雙受體激動劑心腎保護作用有待進一步研究HammoudR,DruckerDJ.

NatRevEndocrinol.2023;19(4):201-216.GIP，葡萄糖依賴性促胰島素多肽；GLP-1，胰高糖素樣肽-1；GIPR，GIP受體；GLP-1R，GLP-1受體臨床前研究顯示，GIP和GLP-1均可改善動脈粥樣硬化。二者均在心臟和血管中表達，GLP-1R在腎臟中表達，提示GIP/GLP-1雙受體激動劑可能具有潛在的心腎保護作用，仍需進一步研究。目前GIP/GLP-1雙受體激動劑在糖尿病或肥胖患者中的心血管結(jié)局試驗正在進行中。32腎臟入球小動脈出球小動脈內(nèi)皮細胞心肌細胞內(nèi)皮細胞血管平滑肌細胞血管平滑肌細胞腎小球血管心臟腎臟保護水鈉排泄血壓尿白蛋白縮血管和NO產(chǎn)生系統(tǒng)炎癥泡沫細胞形成心臟保護心臟收縮功能心率糖攝取巨噬細胞驅(qū)動的炎癥泡沫細胞產(chǎn)生血管平滑肌細胞增殖動脈重塑MRA腎臟獲益的機制González-JuanateyJR,GórrizJL,et,al.AnnMed.2023;55:502–13..MRA，非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；MR，非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體；ACEI，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑非奈利酮為一種新型MRA，可以顯著降低T2DM合并CKD患者心腎復(fù)合終點事件的風(fēng)險。MRA通過多種途徑發(fā)揮心腎保護作用：MRA可以高效阻斷MR激活，減輕MR過度活化導(dǎo)致的系膜細胞增殖及凋亡，進而減輕腎小管損傷；MRA還可抑制炎癥，減少腎小球和小管間質(zhì)膠原沉積和巨噬細胞浸潤；MRA還能激活腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制腎臟纖維化。尿糖尿鈉排泄?jié)B透性利尿尿酸尿鈉潴留鈉鉀泵改變纖維化炎癥腎小管間質(zhì)纖維化髓系細胞腎小球硬化及肥大系膜細胞增殖和凋亡纖維化，炎癥入球小動脈調(diào)節(jié)出球小動脈擴張33AHA主席建議CKM管理：1-3期預(yù)防心血管疾病1.Ndumele,ChiadiEetal.Circulation,10.1161/CIR.0000000000001184.9Oct.2023.AHA，美國心臟協(xié)會；SDOH，社會健康決定因素；STOP：肥胖防治策略；BMI，體質(zhì)指數(shù)；ASCVD，動脈粥樣硬化性心臟??；TG，甘油三酯；ACEI，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；HbA1c，糖化血紅蛋白；CAC，冠狀動脈鈣化；SGLT2i，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；GLP-1RA，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑1-3期：合并CVD危險因素的CKM患者促進心血管健康，強調(diào)AHA生命8要素：健康飲食，多運動，戒煙，健康睡眠，體重管理，控制膽固醇、血糖、血壓系統(tǒng)篩查SDOH（使用多途徑）：納入社區(qū)衛(wèi)生工作者和護理人員；充分利用現(xiàn)有的社區(qū)資源和社區(qū)項目跨學(xué)科護理-通過CKM協(xié)調(diào)員和跨學(xué)科團隊有針對性地將高危CKM患者轉(zhuǎn)介給?？漆t(yī)生1期：過度或異常脂肪累積嘗試使用STOP肥胖工具包進行減肥考慮通過綜合團隊指導(dǎo)生活方式改變和減重方式選擇(減重藥物，代謝手術(shù)，營養(yǎng)，藥物，心理健康，社區(qū)衛(wèi)生工作者)：強化生活方式干預(yù)藥物治療（BMI>30kg/m2,且無并發(fā)癥)減肥手術(shù)(BMI>40kg/m2，無并發(fā)癥)若強化生活方式干預(yù)糖耐量仍持續(xù)異常，可考慮二甲雙胍。2期:已有CKM危險因素對代謝綜合征進行針對多種危險因素的強化生活方式干預(yù)未得到有效控制的代謝綜合征起始藥物治療進行全面控制高甘油三酯血癥生活方式調(diào)整在中高風(fēng)險ASCVD患者中最大化他汀類藥物治療TG>500mg/dL→貝特類TG:135-499mg/dL+糖尿病+額外風(fēng)險→使用EPA高血壓生活方式調(diào)整遵循既定的高血壓指南使血壓<130/80mmHg糖尿病合并白蛋白尿→優(yōu)先使用ACEI/ARBCKD患者→優(yōu)先考慮ACEI/ARB中高危慢性腎臟疾病蛋白尿（UACR>30mg/g）→ACEI/ARBCKD(伴或不伴糖尿病)→SGLT2i’DKD使用ACEI/ARB后仍有殘留蛋白尿(>30mg/g)，→非奈利酮(可在SGLT2i基礎(chǔ)上使用)糖尿病生活方式改變中高強度的他汀類藥物高風(fēng)險患者使用依折麥布含有合并癥患者降糖藥物治療使用方法:BMI≥35kg/m→GLP-1RAHbA1c≥9%或高胰島素劑量→GLP-1RACKD→SGLT2i考慮聯(lián)用二甲雙胍HbA1c≥7.5%或已使用胰島素→聯(lián)用二甲雙胍和CV獲益降糖藥→CV獲益降糖藥物(不用聯(lián)合二甲雙胍，若已使用，繼續(xù))HbA1c<7.5%第3期:合并亞臨床CVD的CKM亞臨床動脈粥樣硬化CAC>0他汀類藥物適用于中度風(fēng)險患者CAC>100如果出血風(fēng)險低，建議使用阿司匹林建議根據(jù)CKM情況考慮其他降低ASCVD風(fēng)險的藥物（例如，PCSK9i，GLP-1RA）亞臨床心衰EF<40%→ACEI/ARB，β-阻滯劑糖尿病→SGLT2i合并其他同類CVD危險因素的3期CKM患者極高危CKD量表測出的CVD高?；颊?4AHA主席建議CKM管理：4期提供心血管疾病的優(yōu)質(zhì)診療1.Ndumele,ChiadiEetal.Circulation,10.1161/CIR.0000000000001184.9Oct.2023.4期:合并CVD的CKM患者促進心血管健康，強調(diào)AHA生命8要素：健康飲食，多運動，戒煙，健康睡眠，體重管理，控制膽固醇、血糖、血壓對SDOH進行系統(tǒng)篩查：使用有效的工具，將社區(qū)衛(wèi)生工作者和護理導(dǎo)航員納入護理團隊，利用現(xiàn)有的社區(qū)資源和社區(qū)項目跨學(xué)科護理跨學(xué)科團隊：運用CKM協(xié)調(diào)員與跨學(xué)科團隊有針對性地將高危CKM患者轉(zhuǎn)介給?？漆t(yī)生。HF：所有患者使用指南推薦的治療方案ASCVD：所有患者使用阿司匹林和高強度他汀類藥物，根據(jù)LDL水平/目標(biāo)或存在高危ASCVD考慮添加依折麥布和PCSK9i過度或異常脂肪累積的管理嘗試使用STOP肥胖工具包進行減肥考慮通過綜合團隊指導(dǎo)生活方式改變和減重方式選擇(減重藥物，代謝手術(shù)，營養(yǎng)，藥物，心理健康，社區(qū)衛(wèi)生工作者)：強化生活方式干預(yù)藥物治療$（BMI≥27kg/m2)減肥手術(shù)(BMI≥35kg/m2)在強化生活方式干預(yù)下糖耐量仍持續(xù)異常，可考慮二甲雙胍高甘油三酯血癥最大程度調(diào)整生活方式并使用他汀類藥物TG>500mg/dL使用貝特類TG:135-499mg/dL+糖尿病+額外風(fēng)險使用EPA高血壓生活方式調(diào)整遵循既定的高血壓指南使血壓<130/80mmHg糖尿病或CKD患者和白蛋白尿→優(yōu)先使用ACEI/ARB；對于頑固性高血壓可考慮類固醇MRA在HFrEF患者避免使用CCB有HFrEF非裔美國患者→在GDMT后優(yōu)先肼屈嗪+異山梨醇慢性腎臟疾病蛋白尿（UACR>30mg/g）→ACEI/ARBHFrEF

患者首選ARNi

（血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑）DKD使用ACEI/ARB后仍有殘留蛋白尿(>30mg/g)，→非奈利酮(可在SGLT2i基礎(chǔ)上用)糖尿病生活方式調(diào)整如果HbA1c≥7.5%，聯(lián)合使用二甲雙胍與心血管獲益的降糖藥ASCVD降低MACE→SGLT2i*或GLP1-RA降低HF住院率→SGLT2iGLP1-RA/SGLT2i的使用：BMI≥35kg/m2→添加GLP-1RAHbA1c≥9%或高胰島素劑量→→GLP-1RACKD→SGLT2i*合并HF→SGLT2i*