[醫(yī)藥]制藥用水系統(tǒng)的設計、測試和確認

1、新建制藥用水系統(tǒng)和設備的設計、測試和確認摘要討論如何根據(jù)FDA 和歐盟GMP要求進行制藥用水系統(tǒng)和設備的URS編制、設計、測試和確認的組織與實施，概括性說明URS，DQ，F(xiàn)AT，SAT，IQ，OQ，PQ各過程的關注事項。編制一個完善的URS URS 一般由用戶自行編寫，也可能由設備或系統(tǒng)供應商編寫，或者由第三方的咨詢機構編寫。之后由供需雙方項目經(jīng)理、質控人員、驗證人員、生產(chǎn)人員、設備或系統(tǒng)維護人員、質保部門共同討論審批。URS討論審批的過程會是一個不斷協(xié)商的過程，在這個過程中各學科的專業(yè)人員會參與其中并發(fā)揮主導作用。URS一經(jīng)批準，對URS的任何變更均需質管部門的批準。一般URS的內容的形成需

2、要了解以下的幾個方面：l 制藥用水的知識；l 制藥用水工藝過程的知識；l 法律法規(guī)對制藥用水和制藥用水設備或系統(tǒng)的要求；l 公司內部對制藥用水和制藥用水設備或系統(tǒng)的質量要求。下面是一般制藥用水設備或系統(tǒng)的URS的主要內容l 項目的概況 l 認證的種類 l 對水質的要求和標準 l 生產(chǎn)能力及公用系統(tǒng)消耗 l 消毒方式l 安全方面的要求 l 材料方面的要求 l 機械設備部分 l 管道部分 l 儀器儀表部分 l 控制部分及軟件 l 加工制造及質量保證措施方面的要求 l 操作和維護 l 驗收測試方面的要求l 培訓的要求 l 確認和驗證方面的確認 l 對技術支持文件 l 對項目具體實施過程中的特殊要求等

3、 URS一般每個要求條款應該有唯一的編號，以利于后續(xù)的確認、測試的跟蹤檢查。設計審核或DQ 根據(jù)URS，供應商將把URS轉化為一些技術描述并展開詳細設計，這些技術描述一般包括功能描述、設計描述，細化一些的描述還包括軟件設計描述、硬件設計描述等。詳細設計的文件和圖紙會更多。設計部分應能保證系統(tǒng)的表達充分準確。對于制藥用水系統(tǒng)，由于都屬于定制系統(tǒng)，因此設計審核或稱DQ應該是必有內容，當然歐盟GMP和中國的新版GMP對DQ都有明確要求。制藥用水系統(tǒng)DQ的主要檢查內容和步驟有：l 檢查文件的有效性 l 檢查分配系統(tǒng)的循環(huán)能力 l 檢查消毒方式 l 檢查控制系統(tǒng) l 檢查設備的設計和選擇 l 檢查儀表

4、l 檢查材料和表面粗糙度的要求 l 對DQ人員記錄和資質鑒別 基本方法是收集設計文件和設計基準文件（主要是URS，GMP以及供需雙方歷次會談紀要），然后按上述的檢查內容逐項檢查與設計基準文件的符合性。如出現(xiàn)不符合，需要分析其產(chǎn)生的原因和風險水平，做出相應改進與否或者改進的方案。對于不能確定的問題，需要召集相關專業(yè)人員研究決定。當研究決定的改進都已經(jīng)被批準并得到落實，則DQ通過，可以進入建造階段。DQ之后關于設計文件的任何變更都應經(jīng)過需方的確認，尤其是需方質量管理部門的批準。測試和確認 為了實現(xiàn)一個優(yōu)良的制藥用水系統(tǒng)的建造，對項目進行有機的組織和策劃是關鍵。針對系統(tǒng)情況，一般對各種要求要區(qū)分是G

5、MP法規(guī)（包括藥典）的要求？還是工程的要求？其實質是根據(jù)對風險水平的評估，來確定是用FAT、SAT這樣GEP良好工程規(guī)范的方法來進行檢查測試還是用IQ、OQ、PQ這樣的檢查、確認的方法，換句話說對GMP控制的內容按IQ、OQ、PQ的方式來做，對工程內容用FAT、SAT方式來做。根據(jù)最新的指導標準E2500-07，以后這樣的FAT、SAT與IQ、OQ、PQ這樣的分類方式可能會逐步融合，而由企業(yè)自行根據(jù)對風險的大小和企業(yè)的人員水平、管理水平來確定測試、確認的詳略程度。我們這里還是討論通常的作法。FAT 工廠驗收測試。當制水系統(tǒng)設備由設備制造商制造完成后，需要在制造商的工廠按已獲得需方批準的工廠驗收

6、測試方案進行驗收測試，此為FAT。FAT方案的編制通常由設備供應商編制，也可由需方編制，其后由負責工程維護或設備管理和使用車間的代表審核，由質量部門批準。FAT會對設備進行比較全面的測試，測試的內容通常包含以下內容l 文件和技術說明的有效性和正確性l 證書檢查（主要是材料、儀表、粗糙度等）l 電氣硬件的外觀檢查和機械檢查l 此項需要檢查如電氣元件的符合、PID、外型尺寸，表面狀態(tài)、 潤滑液等 l 當電氣和硬件檢查完成后，進行功能測試。l 結論和偏差及其處理辦法。 偏差需要分析原因和可能造成的危害，決定采取的措施和其后的檢測方法。如有可能涉及到更正功能描述中的錯漏的文字，表面的擦傷，電氣或軟件方

7、面的偏差改進，同時需要決定這些改進是要在FAT中重做，還是改進后留待SAT階段中重新進行測試。偏差的風險程度決定了如果更改和在哪個階段重做這些測試。經(jīng)過仔細策劃的FAT的結論和報告可以被IQ、OQ引用作為其支持附件。但是需要解體后運輸?shù)闹扑O備的FAT報告通常只作為參考，原因是有比較多的測試會需要在現(xiàn)場重新組裝后重新進行。SAT 現(xiàn)場驗收測試，當制水設備安裝到使用位置，或制藥用水系統(tǒng)建造完成后，在工作現(xiàn)場進行的驗收測試。其內容大致與FAT相似。經(jīng)過仔細策劃的SAT結論和報告通?？梢宰鳛镮Q，OQ的附件，是比FAT更好的證明文件。但是更通常的做法是將SAT與IQ、OQ合并完成，這樣的好處是文件更

8、加完整，也避免了一些重復測試。IQ 安裝確認的方案也應事前策劃并經(jīng)質量部門批準，通常其編制由設備制造商或系統(tǒng)服務商編制，也可由需方或第三方的咨詢機構編制。主要過程和內容如下：l IQ參與人員經(jīng)培訓 l 檢查技術文件、記錄其位置 l 檢查訂單，核對部件和設備清單相符 . l 檢查圖紙,、記錄其位置 ² 核對系統(tǒng)和設備與竣工安裝圖紙相符² 核對系統(tǒng)和PID圖紙相符² 核對電氣電路圖 ² 公用設施連接相符 l 檢查材質證明，記錄其位置，應與技術文件相符l 檢查潤滑 ² 如使用潤滑劑，應至少為食品級或與介質衛(wèi)生等級相符合 l 檢測設備、儀表、設施，應符

9、合預定標準 l 檢測儀表 ² 與儀表清單相符 ² 關鍵儀表應經(jīng)過校準并在校準有效期內 l 檢查控制系統(tǒng) ² 核對材料清單，硬件應與之相符 ² 核對電壓，與技術規(guī)格的要求相符 ² 檢查源代碼的硬拷貝，并記錄其位置 安裝確認過程可能發(fā)現(xiàn)一些偏差，應記錄這些偏差，并分析其原因和風險水平，決定是否予以改進或編制改進策略，當IQ小組不能確定時，應請專業(yè)人員幫助決定。如果安裝確認過程中沒有發(fā)現(xiàn)偏差，則IQ結論為通過；當發(fā)現(xiàn)偏差，并且這些偏差不處理不會影響OQ執(zhí)行時，IQ的結論為有注釋通過；當發(fā)現(xiàn)偏差，并且這些偏差不處理就會影響OQ執(zhí)行時，IQ的結論為不通過

10、，需要偏差得到解決時重新進行測試和確認。OQ 當IQ的結論為通過或有注釋通過時，經(jīng)過適當?shù)臏蕚渚涂梢蚤_始執(zhí)行OQ。OQ方案與IQ方案類似，由設備制造商或系統(tǒng)服務商或需方或第三方咨詢機構編制，經(jīng)過質量部門批準。 OQ的主要過程和內容如下 l 檢查IQ報告，IQ已經(jīng)圓滿完成且IQ報告已經(jīng)批準l 檢查OQ中用到的儀器儀表，這些儀器儀表均經(jīng)過校準并且能保持在整個OQ期間不超過其校準有效期l 檢查設備或系統(tǒng)的運行日志、SOP(Standard Operation Procedure)，需到位l 檢查SOP(Standard Operation Procedure)， 核對所有SOP或其草案，確認其準確性

11、l 檢查人員的培訓情況，確認操作人員均經(jīng)過適當?shù)呐嘤?。l 系統(tǒng)壓力測試，應符合在一定時間內保壓，壓力下降不超過一定值的要求l 控制系統(tǒng)IO(Input, Output)測試，確認其PLC的IO輸入輸出功能正常準確l 對報警和聯(lián)鎖功能的測試，應準確無誤，符合設計的預定功能l 對運行參數(shù)進行確認，確認設備或系統(tǒng)在正常工作范圍內可以正常運行。l 對電源故障/備份與恢復的檢查，確認當電源發(fā)生故障時，設備能夠正常處理，并保持數(shù)據(jù)不丟失 ，確認軟件可以正常由PLC或PC中備份，并當用備份恢復到PLC或PC中，設備仍然可以正常運行。l 程序測試，此為對程序功能更細致的測試，根據(jù)策劃的方案逐項檢查應與設計文件

12、相符。運行確認過程可能發(fā)現(xiàn)一些偏差，應記錄這些偏差，并分析其原因和風險水平，決定是否予以改進或編制改進策略。如果運行確認過程中沒有發(fā)現(xiàn)偏差或所有偏差都得到解決時，則OQ結論為通過；當發(fā)現(xiàn)偏差，并且這些偏差不處理就會影響PQ執(zhí)行時，OQ的結論為不通過，需要偏差得到解決時重新進行測試和確認。PQ 當OQ結論為圓滿通過時，經(jīng)過適當?shù)臏蕚浼纯梢赃M入PQ階段，對于制藥用水系統(tǒng)的PQ，與其他制藥設備或系統(tǒng)有一些區(qū)別，通常其持續(xù)時間會很長。一般的階段劃分情況如下驗證階段 主要目的 典型持續(xù)時間正式生產(chǎn) 水質取樣頻率PQ-1確定參數(shù) 2-4WeekNoPWWFI每天每個監(jiān)控點均應取樣，尤其是制備過程中的水。P

13、Q-2持續(xù)證明2-4WeekYesPWWFI每天，所有監(jiān)控點在一周內至少取樣一次PQ-3確保1yearYesPW每周，所有點在一個月內至少取樣一次WFI每天，所有點在一周內至少取樣一次與其它的確認過程相似，需要編制方案，此方案的編制通常為藥廠方，并由質量管理部門的批準。方案當中最關鍵的是要編制出采樣的計劃，采樣計劃規(guī)定取樣點的設置和每個取樣點的取樣頻率。這些內容又是根據(jù)使用點的風險程度、整個制藥用水系統(tǒng)的目標品質、使用點水質的失效頻率以及取樣的可靠性來確定的。關于水的驗收標準是取決于其用途而定的。對于純化水和WFI，藥典對化學及微生物項目及指標已有明確規(guī)定。一個經(jīng)過良好設計的水系統(tǒng)，在規(guī)定的設計參數(shù)內運行，應能持續(xù)地生產(chǎn)符合這些質量要求的水。在階段1和階段2中的化學分析的失效必須調查，找出失敗的原因，無論是實驗室原因，還是系統(tǒng)設計或