[醫(yī)藥]制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計、測試和確認(rèn)

1、新建制藥用水系統(tǒng)和設(shè)備的設(shè)計、測試和確認(rèn)摘要討論如何根據(jù)FDA 和歐盟GMP要求進(jìn)行制藥用水系統(tǒng)和設(shè)備的URS編制、設(shè)計、測試和確認(rèn)的組織與實施，概括性說明URS，DQ，F(xiàn)AT，SAT，IQ，OQ，PQ各過程的關(guān)注事項。編制一個完善的URS URS 一般由用戶自行編寫，也可能由設(shè)備或系統(tǒng)供應(yīng)商編寫，或者由第三方的咨詢機(jī)構(gòu)編寫。之后由供需雙方項目經(jīng)理、質(zhì)控人員、驗證人員、生產(chǎn)人員、設(shè)備或系統(tǒng)維護(hù)人員、質(zhì)保部門共同討論審批。URS討論審批的過程會是一個不斷協(xié)商的過程，在這個過程中各學(xué)科的專業(yè)人員會參與其中并發(fā)揮主導(dǎo)作用。URS一經(jīng)批準(zhǔn)，對URS的任何變更均需質(zhì)管部門的批準(zhǔn)。一般URS的內(nèi)容的形成需

2、要了解以下的幾個方面：l 制藥用水的知識；l 制藥用水工藝過程的知識；l 法律法規(guī)對制藥用水和制藥用水設(shè)備或系統(tǒng)的要求；l 公司內(nèi)部對制藥用水和制藥用水設(shè)備或系統(tǒng)的質(zhì)量要求。下面是一般制藥用水設(shè)備或系統(tǒng)的URS的主要內(nèi)容l 項目的概況 l 認(rèn)證的種類 l 對水質(zhì)的要求和標(biāo)準(zhǔn) l 生產(chǎn)能力及公用系統(tǒng)消耗 l 消毒方式l 安全方面的要求 l 材料方面的要求 l 機(jī)械設(shè)備部分 l 管道部分 l 儀器儀表部分 l 控制部分及軟件 l 加工制造及質(zhì)量保證措施方面的要求 l 操作和維護(hù) l 驗收測試方面的要求l 培訓(xùn)的要求 l 確認(rèn)和驗證方面的確認(rèn) l 對技術(shù)支持文件 l 對項目具體實施過程中的特殊要求等

3、 URS一般每個要求條款應(yīng)該有唯一的編號，以利于后續(xù)的確認(rèn)、測試的跟蹤檢查。設(shè)計審核或DQ 根據(jù)URS，供應(yīng)商將把URS轉(zhuǎn)化為一些技術(shù)描述并展開詳細(xì)設(shè)計，這些技術(shù)描述一般包括功能描述、設(shè)計描述，細(xì)化一些的描述還包括軟件設(shè)計描述、硬件設(shè)計描述等。詳細(xì)設(shè)計的文件和圖紙會更多。設(shè)計部分應(yīng)能保證系統(tǒng)的表達(dá)充分準(zhǔn)確。對于制藥用水系統(tǒng)，由于都屬于定制系統(tǒng)，因此設(shè)計審核或稱DQ應(yīng)該是必有內(nèi)容，當(dāng)然歐盟GMP和中國的新版GMP對DQ都有明確要求。制藥用水系統(tǒng)DQ的主要檢查內(nèi)容和步驟有：l 檢查文件的有效性 l 檢查分配系統(tǒng)的循環(huán)能力 l 檢查消毒方式 l 檢查控制系統(tǒng) l 檢查設(shè)備的設(shè)計和選擇 l 檢查儀表

4、l 檢查材料和表面粗糙度的要求 l 對DQ人員記錄和資質(zhì)鑒別 基本方法是收集設(shè)計文件和設(shè)計基準(zhǔn)文件（主要是URS，GMP以及供需雙方歷次會談紀(jì)要），然后按上述的檢查內(nèi)容逐項檢查與設(shè)計基準(zhǔn)文件的符合性。如出現(xiàn)不符合，需要分析其產(chǎn)生的原因和風(fēng)險水平，做出相應(yīng)改進(jìn)與否或者改進(jìn)的方案。對于不能確定的問題，需要召集相關(guān)專業(yè)人員研究決定。當(dāng)研究決定的改進(jìn)都已經(jīng)被批準(zhǔn)并得到落實，則DQ通過，可以進(jìn)入建造階段。DQ之后關(guān)于設(shè)計文件的任何變更都應(yīng)經(jīng)過需方的確認(rèn)，尤其是需方質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)。測試和確認(rèn) 為了實現(xiàn)一個優(yōu)良的制藥用水系統(tǒng)的建造，對項目進(jìn)行有機(jī)的組織和策劃是關(guān)鍵。針對系統(tǒng)情況，一般對各種要求要區(qū)分是G

5、MP法規(guī)（包括藥典）的要求？還是工程的要求？其實質(zhì)是根據(jù)對風(fēng)險水平的評估，來確定是用FAT、SAT這樣GEP良好工程規(guī)范的方法來進(jìn)行檢查測試還是用IQ、OQ、PQ這樣的檢查、確認(rèn)的方法，換句話說對GMP控制的內(nèi)容按IQ、OQ、PQ的方式來做，對工程內(nèi)容用FAT、SAT方式來做。根據(jù)最新的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)E2500-07，以后這樣的FAT、SAT與IQ、OQ、PQ這樣的分類方式可能會逐步融合，而由企業(yè)自行根據(jù)對風(fēng)險的大小和企業(yè)的人員水平、管理水平來確定測試、確認(rèn)的詳略程度。我們這里還是討論通常的作法。FAT 工廠驗收測試。當(dāng)制水系統(tǒng)設(shè)備由設(shè)備制造商制造完成后，需要在制造商的工廠按已獲得需方批準(zhǔn)的工廠驗收

6、測試方案進(jìn)行驗收測試，此為FAT。FAT方案的編制通常由設(shè)備供應(yīng)商編制，也可由需方編制，其后由負(fù)責(zé)工程維護(hù)或設(shè)備管理和使用車間的代表審核，由質(zhì)量部門批準(zhǔn)。FAT會對設(shè)備進(jìn)行比較全面的測試，測試的內(nèi)容通常包含以下內(nèi)容l 文件和技術(shù)說明的有效性和正確性l 證書檢查（主要是材料、儀表、粗糙度等）l 電氣硬件的外觀檢查和機(jī)械檢查l 此項需要檢查如電氣元件的符合、PID、外型尺寸，表面狀態(tài)、 潤滑液等 l 當(dāng)電氣和硬件檢查完成后，進(jìn)行功能測試。l 結(jié)論和偏差及其處理辦法。 偏差需要分析原因和可能造成的危害，決定采取的措施和其后的檢測方法。如有可能涉及到更正功能描述中的錯漏的文字，表面的擦傷，電氣或軟件方

7、面的偏差改進(jìn)，同時需要決定這些改進(jìn)是要在FAT中重做，還是改進(jìn)后留待SAT階段中重新進(jìn)行測試。偏差的風(fēng)險程度決定了如果更改和在哪個階段重做這些測試。經(jīng)過仔細(xì)策劃的FAT的結(jié)論和報告可以被IQ、OQ引用作為其支持附件。但是需要解體后運(yùn)輸?shù)闹扑O(shè)備的FAT報告通常只作為參考，原因是有比較多的測試會需要在現(xiàn)場重新組裝后重新進(jìn)行。SAT 現(xiàn)場驗收測試，當(dāng)制水設(shè)備安裝到使用位置，或制藥用水系統(tǒng)建造完成后，在工作現(xiàn)場進(jìn)行的驗收測試。其內(nèi)容大致與FAT相似。經(jīng)過仔細(xì)策劃的SAT結(jié)論和報告通?？梢宰鳛镮Q，OQ的附件，是比FAT更好的證明文件。但是更通常的做法是將SAT與IQ、OQ合并完成，這樣的好處是文件更

8、加完整，也避免了一些重復(fù)測試。IQ 安裝確認(rèn)的方案也應(yīng)事前策劃并經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)，通常其編制由設(shè)備制造商或系統(tǒng)服務(wù)商編制，也可由需方或第三方的咨詢機(jī)構(gòu)編制。主要過程和內(nèi)容如下：l IQ參與人員經(jīng)培訓(xùn) l 檢查技術(shù)文件、記錄其位置 l 檢查訂單，核對部件和設(shè)備清單相符 . l 檢查圖紙,、記錄其位置 ² 核對系統(tǒng)和設(shè)備與竣工安裝圖紙相符² 核對系統(tǒng)和PID圖紙相符² 核對電氣電路圖 ² 公用設(shè)施連接相符 l 檢查材質(zhì)證明，記錄其位置，應(yīng)與技術(shù)文件相符l 檢查潤滑 ² 如使用潤滑劑，應(yīng)至少為食品級或與介質(zhì)衛(wèi)生等級相符合 l 檢測設(shè)備、儀表、設(shè)施，應(yīng)符

9、合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn) l 檢測儀表 ² 與儀表清單相符 ² 關(guān)鍵儀表應(yīng)經(jīng)過校準(zhǔn)并在校準(zhǔn)有效期內(nèi) l 檢查控制系統(tǒng) ² 核對材料清單，硬件應(yīng)與之相符 ² 核對電壓，與技術(shù)規(guī)格的要求相符 ² 檢查源代碼的硬拷貝，并記錄其位置 安裝確認(rèn)過程可能發(fā)現(xiàn)一些偏差，應(yīng)記錄這些偏差，并分析其原因和風(fēng)險水平，決定是否予以改進(jìn)或編制改進(jìn)策略，當(dāng)IQ小組不能確定時，應(yīng)請專業(yè)人員幫助決定。如果安裝確認(rèn)過程中沒有發(fā)現(xiàn)偏差，則IQ結(jié)論為通過；當(dāng)發(fā)現(xiàn)偏差，并且這些偏差不處理不會影響OQ執(zhí)行時，IQ的結(jié)論為有注釋通過；當(dāng)發(fā)現(xiàn)偏差，并且這些偏差不處理就會影響OQ執(zhí)行時，IQ的結(jié)論為不通過

10、，需要偏差得到解決時重新進(jìn)行測試和確認(rèn)。OQ 當(dāng)IQ的結(jié)論為通過或有注釋通過時，經(jīng)過適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)備就可以開始執(zhí)行OQ。OQ方案與IQ方案類似，由設(shè)備制造商或系統(tǒng)服務(wù)商或需方或第三方咨詢機(jī)構(gòu)編制，經(jīng)過質(zhì)量部門批準(zhǔn)。 OQ的主要過程和內(nèi)容如下 l 檢查IQ報告，IQ已經(jīng)圓滿完成且IQ報告已經(jīng)批準(zhǔn)l 檢查OQ中用到的儀器儀表，這些儀器儀表均經(jīng)過校準(zhǔn)并且能保持在整個OQ期間不超過其校準(zhǔn)有效期l 檢查設(shè)備或系統(tǒng)的運(yùn)行日志、SOP(Standard Operation Procedure)，需到位l 檢查SOP(Standard Operation Procedure)， 核對所有SOP或其草案，確認(rèn)其準(zhǔn)確性

11、l 檢查人員的培訓(xùn)情況，確認(rèn)操作人員均經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。l 系統(tǒng)壓力測試，應(yīng)符合在一定時間內(nèi)保壓，壓力下降不超過一定值的要求l 控制系統(tǒng)IO(Input, Output)測試，確認(rèn)其PLC的IO輸入輸出功能正常準(zhǔn)確l 對報警和聯(lián)鎖功能的測試，應(yīng)準(zhǔn)確無誤，符合設(shè)計的預(yù)定功能l 對運(yùn)行參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)設(shè)備或系統(tǒng)在正常工作范圍內(nèi)可以正常運(yùn)行。l 對電源故障/備份與恢復(fù)的檢查，確認(rèn)當(dāng)電源發(fā)生故障時，設(shè)備能夠正常處理，并保持?jǐn)?shù)據(jù)不丟失 ，確認(rèn)軟件可以正常由PLC或PC中備份，并當(dāng)用備份恢復(fù)到PLC或PC中，設(shè)備仍然可以正常運(yùn)行。l 程序測試，此為對程序功能更細(xì)致的測試，根據(jù)策劃的方案逐項檢查應(yīng)與設(shè)計文件

12、相符。運(yùn)行確認(rèn)過程可能發(fā)現(xiàn)一些偏差，應(yīng)記錄這些偏差，并分析其原因和風(fēng)險水平，決定是否予以改進(jìn)或編制改進(jìn)策略。如果運(yùn)行確認(rèn)過程中沒有發(fā)現(xiàn)偏差或所有偏差都得到解決時，則OQ結(jié)論為通過；當(dāng)發(fā)現(xiàn)偏差，并且這些偏差不處理就會影響PQ執(zhí)行時，OQ的結(jié)論為不通過，需要偏差得到解決時重新進(jìn)行測試和確認(rèn)。PQ 當(dāng)OQ結(jié)論為圓滿通過時，經(jīng)過適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)備即可以進(jìn)入PQ階段，對于制藥用水系統(tǒng)的PQ，與其他制藥設(shè)備或系統(tǒng)有一些區(qū)別，通常其持續(xù)時間會很長。一般的階段劃分情況如下驗證階段 主要目的 典型持續(xù)時間正式生產(chǎn) 水質(zhì)取樣頻率PQ-1確定參數(shù) 2-4WeekNoPWWFI每天每個監(jiān)控點(diǎn)均應(yīng)取樣，尤其是制備過程中的水。P

13、Q-2持續(xù)證明2-4WeekYesPWWFI每天，所有監(jiān)控點(diǎn)在一周內(nèi)至少取樣一次PQ-3確保1yearYesPW每周，所有點(diǎn)在一個月內(nèi)至少取樣一次WFI每天，所有點(diǎn)在一周內(nèi)至少取樣一次與其它的確認(rèn)過程相似，需要編制方案，此方案的編制通常為藥廠方，并由質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)。方案當(dāng)中最關(guān)鍵的是要編制出采樣的計劃，采樣計劃規(guī)定取樣點(diǎn)的設(shè)置和每個取樣點(diǎn)的取樣頻率。這些內(nèi)容又是根據(jù)使用點(diǎn)的風(fēng)險程度、整個制藥用水系統(tǒng)的目標(biāo)品質(zhì)、使用點(diǎn)水質(zhì)的失效頻率以及取樣的可靠性來確定的。關(guān)于水的驗收標(biāo)準(zhǔn)是取決于其用途而定的。對于純化水和WFI，藥典對化學(xué)及微生物項目及指標(biāo)已有明確規(guī)定。一個經(jīng)過良好設(shè)計的水系統(tǒng)，在規(guī)定的設(shè)計參數(shù)內(nèi)運(yùn)行，應(yīng)能持續(xù)地生產(chǎn)符合這些質(zhì)量要求的水。在階段1和階段2中的化學(xué)分析的失效必須調(diào)查，找出失敗的原因，無論是實驗室原因，還是系統(tǒng)設(shè)計或