第章線粒體遺傳與線粒體疾病

1、第 十 三 章 線 粒 體 疾 病 廣義的線粒體病 （mitochondrial disease ）指以線粒體功能異常為主要 病因的一大類疾病。除線粒體基因組缺陷直接導(dǎo)致的疾病外，編碼線粒體蛋 白的核DNA突變也可引起線粒體病，但這類疾病表現(xiàn)為孟德爾遺傳方式。目 前發(fā)現(xiàn)還有一類線粒體疾病，可能涉及到mtDNA與nDNA的共同改變，認(rèn)為是 基因組間交流的通訊缺陷。通常所指的線粒體疾病為狹義的概念，即線粒體 DNA突變所致的線粒體功能異常。第一節(jié) 疾病過程中的線粒體變化線粒體對外界環(huán)境因素的變化很敏感，一些環(huán)境因素的影響可直接造成 線粒體功能的異常。例如在有害物質(zhì)滲入（中毒） 、病毒入侵（感染）等

2、情況 下，線粒體亦可發(fā)生腫脹甚至破裂，腫脹后的體積有的比正常體積大34倍。如人體原發(fā)性肝癌細(xì)胞癌變過程中，線粒體嵴的數(shù)目逐漸下降而最終成 為液泡狀線粒體； 缺血性損傷時的線粒體也會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異如凝集、 腫脹等； 壞血病患者的病變組織中有時也可見 2到 3個線粒體融合成一個大的線粒體 的現(xiàn)象，稱為線粒體球；一些細(xì)胞病變時，可看到線粒體中累積大量的脂肪 或蛋白質(zhì)，有時可見線粒體基質(zhì)顆粒大量增加，這些物質(zhì)的充塞往往影響線 粒體功能甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡； 如線粒體在微波照射下會發(fā)生亞微結(jié)構(gòu)的變化， 從而導(dǎo)致功能上的改變；氰化物、CO等物質(zhì)可阻斷呼吸鏈上的電子傳遞，造 成生物氧化中斷、細(xì)胞死亡；隨著年齡的增

3、長，線粒體的氧化磷酸化能力下 降等等。在這些情況下， 線粒體常作為細(xì)胞病變或損傷時最敏感的指標(biāo)之一， 成為分子細(xì)胞病理學(xué)檢查的重要依據(jù)。第二節(jié) 線粒體疾病的分類根據(jù)不同的角度，線粒體疾病可以有不同的分類。從臨床角度，線粒體 疾病主要涉及心、腦等組織器官或系統(tǒng)；從病因和病理機制角度，線粒體疾 病有生化分類和遺傳分類之別。、生化分類根據(jù)線粒體所涉及的代謝功能，線粒體疾病可分為以下5種類型：底物轉(zhuǎn) 運缺陷、底物利用缺陷、Krebs循環(huán)缺陷、電子傳導(dǎo)缺陷和氧化磷酸化偶聯(lián)缺 陷（表 13-1 ）。表13-1線粒體疾病的生化分類1.底物轉(zhuǎn)運缺陷4.電子傳導(dǎo)缺陷肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶（CPT復(fù)合體I、V缺陷復(fù)合

4、體H肉堿缺陷（肉堿轉(zhuǎn)運體缺陷）復(fù)合體皿2.底物利用缺陷復(fù)合體W丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDHC復(fù)合體I、皿和W聯(lián)合缺陷缺陷5.氧化磷酸化偶聯(lián)缺陷（3 -氧化缺陷Luft ' s病3. Krebs循環(huán)缺陷復(fù)合體V缺陷延胡索酸酶缺陷烏頭酸酶缺陷a-酮戊二酸脫氫酶缺陷二、遺傳分類根據(jù)缺陷的遺傳原因，線粒體疾病分為核 DNA（nDNA缺陷、mtDN缺陷 以及nDNA口 mtDN聯(lián)合缺陷3種類型（表13-2 ）。表 13-2線粒體疾病的遺傳分類缺陷位置遺傳方式遺傳特征生化分析n DNA缺 陷組織特異基因孟德爾式組織特異綜合 征組織特異單酶 病變非組織特異基孟德爾式多系統(tǒng)疾病廣泛性酶病變因mtDN缺

5、陷點突變母性遺傳多系統(tǒng)、異質(zhì)性特異單酶病變廣泛性酶病變?nèi)笔l(fā)PEO KSSPears on廣泛性酶病變n DNA 口 mtDN聯(lián)合缺陷PEO廣泛性酶病變多發(fā)性 mtDN缺AD/AR 失mtDN缺失AR肌病、肝病 組織特異多酶病變注：PEO進(jìn)行性眼外肌麻痹；KSS眼肌??；Pearson：骨髓/胰腺綜合征 第三節(jié)mtDNA突變引起的疾病線粒體病是一組多系統(tǒng)疾病，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌對能量的依賴性 最強，故臨床癥狀以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌病變?yōu)樘卣?，如果病變以中樞?經(jīng)系統(tǒng)為主，稱為線粒體腦??；如果病變以骨骼肌為主，稱為線粒體肌??； 如果病變同時侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌，則稱為線粒體腦肌病。線粒體

6、疾 病通常累計多個系統(tǒng)，表現(xiàn)型有高度差異。mtDNA nDNA有不同的遺傳特性，因此mtDNA突變所引起疾病的遺傳方 式、病因、病程也有其自身特性。由于線粒體基因組和生化的復(fù)雜性，使線 粒體疾病發(fā)病機制非常復(fù)雜，表現(xiàn)型很不一致。不同的mtDNA突變可導(dǎo)致相同疾病，而同一突變也可引起不同表型，并且通常與突變mtDNA的異質(zhì)性水平和組織分布相關(guān)。如A8344GT8356C均可導(dǎo)致MERR又如低比例的T8993G（ATPase6基因）點突變導(dǎo)致 NARP比例90%寸導(dǎo)致Leigh??；高比例的A3243G突變造成MELAS低比例時可導(dǎo)致母系遺傳的糖尿病和耳聾（表13-3）。目前已發(fā)現(xiàn)越來越多的疾病與線

7、粒體功能障礙有關(guān)，如2型糖尿病、腫瘤、帕金森病、心肌病及衰老等。表13-3 一些mtDN突變相關(guān)的疾病突變相關(guān)基因表型nt-3243tRNA噸UR)MELAS PEO NIDDM/耳聾nt-3256tRNA噸UR)PEOnt-3271tRNA噸UR)MELASnt-3303tRNAeu(uuR)心肌病nt-3260tRNAeu(uuR)心肌病/肌病nt-4269tRNAe心肌病nt-5730tRN”肌病(PEO)nt-8344tRNAysMERRFnt-8356tRNAysMERRF/MELASnt-15990tRN/C肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONn

8、t-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON一、Leber遺傳性視神經(jīng)病Leber 遺傳性視神經(jīng)病(Leber hereditary optic neuropathy , LHON 于1871年由Leber醫(yī)生首次報道，因主要癥狀為視神經(jīng)退行性變，故又稱 Leber視神經(jīng)萎縮?；颊叨嘣?820歲發(fā)病，男性較多見，個體細(xì)胞中突變 mtDNA超過96%時發(fā)病，少于80%時男性病人癥狀不明顯。臨床表現(xiàn)為雙側(cè) 視神經(jīng)嚴(yán)重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪失，可伴有神經(jīng)、心血 管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如

9、頭痛、癲癇及心律失常等。誘發(fā)LHON勺mtDNA突變均為點突變。1988年，Wal1ace等發(fā)現(xiàn)LHON患 者OXPHO復(fù)合物1( NADH兌氫酶)的ND4亞單位基因第11778位點的堿基 由G置換為A( G11778A稱 Wal1ace突變)，使ND4的第340位上1個高度 保守的精氨酸被組氨酸取代，ND4的空間構(gòu)型改變，NADH兌氫酶活性降低和 線粒體產(chǎn)能效率下降，視神經(jīng)細(xì)胞提供的能量不能長期維持視神經(jīng)的完整結(jié) 構(gòu)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞退行性變、死亡。近年來，已相繼報道有更多mtDNA點突變與LHON目關(guān)，均可引起基因產(chǎn)物的氨基酸替換，其中除G11778A外,G14459A(ND6、G3460A(

10、ND) T14484C(ND6、G15257A(cyt b )等 4 個位點對 LHOr也有重要作用。這5個位點的突變雖然均導(dǎo)致LHON但臨床嚴(yán)重程度有 較大差異，以G14459A引起的癥狀最為嚴(yán)重，T14484C和 G15257A引起的癥 狀較輕。LHON家系中mtDNA可有多個點突變，并且可觀察到2個以上突變的協(xié)同 致病作用，遺傳學(xué)研究表明，LHON患者mtDNA的多發(fā)突變之間存在某種聯(lián)系， 這些突變可分原發(fā)性突變和繼發(fā)性突變，mtDNA某一“原發(fā)”突變或nDNA遺傳缺陷可導(dǎo)致“繼發(fā)”突變。單一的原發(fā)性突變即可引起LHON(稱原發(fā)性LHO)臨床嚴(yán)重程度隨突變位點不同而異；繼發(fā)性突變往往以某

11、型突變?yōu)橹鳎?伴發(fā)其他類型突變(二次突變或nDNA突變)，才能引起LHON繼發(fā)性LHO) 利用LHO患者的特異性mtDNA突變，可進(jìn)行該病的基因診斷。例如，mtDNA 第11778位 SA是LHON患者最常見的突變類型，該突變可導(dǎo)致原有的限制 性內(nèi)切酶sfaN I的切點消失，正常人 mtDNA經(jīng)sfaN I酶切后產(chǎn)生915bp、 679bp兩個片段，而LHON患者mtDNA經(jīng)酶切后只產(chǎn)生1590bp片段。Leber' s hereditary optic neuropathy(LHON) has been linked to point mutations in the mtDNA.

12、is expressed predominantlyin males of the lineage >un expla in ed.on set of visual loss typically occurs betwee n the age of 15and 35 years.loss is painl ess, cen tral, and occurs in one eye week to mon ths before second eye invoIvement. On rare occasions, the disease may rema in cli ni cally mon

13、o cular.二、線粒體腦肌病線粒體腦肌病(mitochondria1 encephalomyopathies , ME 是一組由于 線粒體功能缺陷引起的多系統(tǒng)疾病，以中樞神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)病變?yōu)橹?，特?是呼吸鏈酶活性正常的肌纖維與酶活性缺失的肌纖維混合?；颊吒鞣N組織內(nèi) mtDNA的突變類型、分布各不相同，所以表現(xiàn)出不同的癥狀，多表現(xiàn)為肌力 低下、易疲勞、小腦失調(diào)、耳聾、癡呆、代償性高乳酸血癥等。根據(jù)臨床表 現(xiàn)，將線粒體腦肌病分為：伴有破碎紅纖維的肌陣攣癲癇(myocl onicepilepsy and ragged red fibers , MERRF線粒體腦肌病合并乳酸血癥及 卒中樣發(fā)作(

14、mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis , and stroke-like episodes , MELAS) Kearns-Sayre 綜合征(KSS、慢性進(jìn)行性 眼外肌癱瘓(chronic progressive external ophthalmoplegia , CPE)神 經(jīng)源性肌軟弱、共濟失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎(neurogenic muscle weakness,ataxia,and retinitispigmentosa , NARP禾口 Leigh 綜合征(Leighsysdrom, LS)等幾種。（一）伴有破

15、碎紅纖維的肌陣攣 癲癇 （MERR）FMERR患者通常1020歲發(fā)病，主要臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性 癲癇，伴有進(jìn)行 性神經(jīng)系統(tǒng)障礙（智力倒退、共濟失調(diào)、意向性震顫） ，患者肌纖維紊亂、粗 糙，線粒體形態(tài)異常并在骨骼肌細(xì)胞中積累， 用 Gomori Trichrome 染色顯示 為紅色，稱破碎紅纖維。MERR最常見的突變類型是 mtDN第8344位點（位于tRNAys基因處）AG 的堿基置換，破壞了 tRNAys中與核糖體連接的TWC環(huán)，結(jié)果影響了 OXPHOS 復(fù)合體I和復(fù)合體W的合成，造成 OXPHO功能下降，導(dǎo)致患者多系統(tǒng)病變。（二）線粒體腦肌病合并乳酸血癥及卒中樣發(fā)作（ MELASMELA患者通

16、常1020歲發(fā)病，主要臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性嘔吐、癲癇發(fā)作 和中風(fēng)樣發(fā)作、血乳酸中毒、近心端四肢乏力等。MELAS勺分子特征是線粒體tRNA的點突變，約有80%勺患者是mtDNA勺 3243 （位于tRNAeu基因）AG的堿基置換，該位點是tRNAeu基因與16SrRNA 基因的交界部位，也是轉(zhuǎn)錄終止因子的結(jié)合部位，進(jìn)化上高度保守，突變使 tRNAeu基因結(jié)構(gòu)異常，轉(zhuǎn)錄終止因子不能結(jié)合，rRNA和mRNA合成的比例發(fā) 生改變；少數(shù)患者為tRNA呻呵基因3271、3252或3291位堿基的點突變。肌組織中A3243G突變型mtDNA達(dá)40%50%寸，出現(xiàn)CPEO肌病和耳聾， 達(dá) 90%時，可出現(xiàn)復(fù)發(fā)性

17、休克、癡呆、癲癇、共濟失調(diào)等。（三）Kearns-Sayre綜合征（KSS、慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（CPEOKSS和CPE民同一疾病的兩種不同類型，CPEO患者以眼外肌麻痹為主要 癥狀，伴眼瞼下垂、四肢無力，常在青春期或成年發(fā)??；KSS除進(jìn)行性眼肌麻痹外，還具有色素視網(wǎng)膜炎、心臟傳導(dǎo)功能障礙、聽力喪失、共濟失調(diào)、 癡呆等癥狀，常在嬰兒、兒童或青春期發(fā)病。KSS和CPEO主要是由于mtDNA的缺失引起的，缺失類型多樣，一般缺失 長度為8kb,最常見的類型是的“普遍缺失”。缺失部位多發(fā)生在重鏈和輕 鏈兩個復(fù)制起始點之間，缺失區(qū)兩側(cè)有同向重復(fù)序列。缺失的mtDNA具有明顯的復(fù)制優(yōu)勢，突變型 >6

18、0%，可抑制線粒體翻譯，酶活性下降。由于涉及多 個基因的缺失，患者可出現(xiàn)不同程度的線粒體蛋白質(zhì)合成缺陷，影響四種呼 吸鏈復(fù)合體。此外，偶爾可見8334位點（tRNAeu）和3242位點（tRNAeu）點突變可引起 CPEO。KSS和CPEO病情嚴(yán)重程度取決于缺失型mtDNA的異質(zhì)性水平和組織分 布。異質(zhì)性程度低時，僅表現(xiàn)為眼外肌麻痹，肌細(xì)胞中缺失型 mtDNA85時， 表現(xiàn)為嚴(yán)重的 KSS。（四）神經(jīng)源性肌軟弱，共濟失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎（NARP和Leigh 綜合征（ LS）NARP勺主要臨床表現(xiàn)為主要表現(xiàn)色素性視網(wǎng)膜炎、共濟失調(diào)、發(fā)育落后、 癡呆、驚厥、近端肢體無力和感覺神經(jīng)??； Leig

19、h 綜合征是以高乳酸血癥、 低肌張力為主要表現(xiàn)的進(jìn)行性腦病，主要侵犯嬰兒。NAR僑口 Leigh綜合征主要與ATP復(fù)合酶的功能受損有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)該病 的致病突變主要是 mtDNA第8993位點（ATPase6基因）TA或T C,將ATPase 6亞基156位的亮氨酸改變?yōu)榫彼峄蚋彼?，從而影?ATP合酶的質(zhì)子通 路?；颊弋愘|(zhì)性決定了臨床癥狀的嚴(yán)重性：女性攜帶者或癥狀較輕的女患者 突變水平70% 個體突變水平為 70滬90%寸，表現(xiàn)為 NARP突變水平90% 時，表現(xiàn)為Leigh綜合征。因此，常可見到NARP和 Leigh綜合征在同一家系 中并存。三、線粒體心肌病 線粒體心肌病累及心臟和骨骼

20、肌，病人常有嚴(yán)重的心力衰竭，常見臨床 表現(xiàn)為勞動性呼吸困難，心動過速，全身肌無力伴全身嚴(yán)重水腫，心臟和肝 臟增大等癥狀。mtDNA勺突變與缺失與某些心肌病有關(guān)，女口： 3260位點的AG突變可引 起母系遺傳的線粒體肌病和心肌?。?4977位點的缺失多見于缺血性心臟病、 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等；擴張性心肌病和肥厚性心肌病均可見 7436 位點的缺失等。四、帕金森病帕金森?。≒arkinson disease , PD又稱震顫性麻痹，是一種晚年發(fā)病 的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患者表現(xiàn)為運動失調(diào)，震顫，動作遲緩等，少數(shù)病人 有癡呆癥狀。神經(jīng)病理學(xué)特征包括黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退行性變， 部分存活

21、的神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)Lewy體。帕金森病患者腦組織，特別是黑質(zhì)中存在4977bp長的一段DNA缺失，缺 失區(qū)域從ATPase8基因延續(xù)到ND5基因，結(jié)果導(dǎo)致多種組織細(xì)胞內(nèi)的線粒體 復(fù)合體I、H、皿甚至W都存在功能缺陷，進(jìn)而引起神經(jīng)元中能量代謝障礙。 大多數(shù)觀點認(rèn)為單純的基因或環(huán)境毒物很少能直接引起 PD大部分病例是基 因和環(huán)境甚至更多因素共同作用的結(jié)果。五、其他與線粒體有關(guān)的病變（一）衰老 線粒體病的遲發(fā)和漸進(jìn)過程提示線粒體功能隨著年齡的增加而退化，在 正常生理狀態(tài)下，機體自身的防御系統(tǒng)（如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、 過氧化物酶、維生素C等）可及時清除能量代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基。在 個體衰老的進(jìn)

22、程中，抗氧化防御系統(tǒng)作用減弱，線粒體內(nèi)自由基不能有效地 清除而累積，從而導(dǎo)致線粒體的氧化性損傷，包括生物膜損傷、改變巰基酶 活性、破壞核苷酸類輔酶以及 mtDNA損傷等。大量的研究證實，衰老與線粒 體氧化磷酸化酶活性降低以及分裂終末的組織中突變 mtDNA積累密切相關(guān)， mtDNA突變類型包括缺失、點突變、插入、重復(fù)和 D環(huán)區(qū)域出現(xiàn)小片段重疊， 盡管這五種突變中的任何一種很少達(dá)到 1%，但在衰老組織中可同時存在其中 幾種，大大增加突變型 mtDNA勺比例。與增齡有關(guān)的突變類型主要是缺失，并且與氧化損傷有關(guān)。許多研究表 明，衰老時組織中8-OH-dG含量增多，小于55歲個體膈肌中，8-OH-dG

23、含量 低于% 65歲以上的個體中，8-OH-dG以每10年勺比率增加，在85歲時達(dá) 到而且mtDNA勺缺失率也隨之增加，表明分裂旺盛的細(xì)胞中mtDNA勺快速 復(fù)制可稀釋8-OH-dG而分裂終末的細(xì)胞中8-OH-dG累積，促進(jìn)mtDNA缺失。缺失常包括一個或幾個 mRN基因和tRNA基因，可累及腦、心肌、骨骼 肌、肝、腎、肺、皮膚、卵巢、精子等多種器官組織。不同年齡的人心肌、 腦、骨骼肌、肝、膈肌等細(xì)胞中 mtDN/片段缺失的位置可能不同，但缺失率 均隨增齡而增加，如：在17歲青年中未發(fā)現(xiàn)mtDNA片段的缺失；在34歲個 體中檢測到片段的缺失，缺失率為 %；隨年齡的增長，缺失率逐漸增加，85歲個

24、體中達(dá)%是低值的4200倍。說明缺失的mtDNA積累到一定程度時，線 粒體發(fā)生生物學(xué)變化，OXPHO組分缺損或數(shù)量減少，生成的能量低于維持正 常細(xì)胞功能閾值，致使細(xì)胞死亡，引起衰老和多種老年退化性疾病。（二）腫瘤腫瘤細(xì)胞具有異?？焖俚姆至言鲋衬芰?，能量需求很高。各種腫瘤和腫 瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了體細(xì)胞mtDNA突變，這些突變能通過細(xì)胞生成能量的改變、 線粒體氧化壓力的增加和 / 或調(diào)節(jié)凋亡而導(dǎo)致腫瘤。有些因素的作用可使mtDNA游離出線粒體膜外（如細(xì)胞內(nèi)線粒體受損傷 崩解），而細(xì)胞內(nèi)核酸降解酶活性下降，不能有效地清除游離于胞質(zhì)中的 mtDNA分子，mtDNA有可能像致瘤病毒那樣通過核膜，隨機整合到

25、 nDNA中, 激活原癌基因或抑制抗癌基因，使細(xì)胞增殖分化失控，導(dǎo)致癌變。mtDNA是致癌物作用的重要靶點，眾多研究結(jié)果顯示，化學(xué)致癌物與 mtDNA的結(jié)合比nDNA更充分。（三）糖尿病近年來的分子遺傳學(xué)研究證實，一些 2型糖尿病患者具有明顯的遺傳背 景，其中部分患者糖尿病的發(fā)生與線粒體基因的突變有關(guān)，mtDNA點突變或缺失可選擇性地破壞B細(xì)胞，1997美國糖尿病學(xué)會年進(jìn)行新的糖尿病病因 學(xué)分類，將其歸為特殊類型糖尿病中 B細(xì)胞遺傳性缺陷疾病。與線粒體糖尿病有關(guān)的mtDNA突變類型較多，女口 tRNAys的A8296G12SrRNA的 G1438AT1310C等點突變、8kb重復(fù)突變和、及缺失

26、突變等。tRNAeu （UUR 基因 32303304 是熱點突變區(qū)域，包括 tRNAeu（UUR的 A3243G、C3256T T3264C G3316A其中A3243G突變最為常見。mtDNA突變可通過以下機制誘導(dǎo)糖尿?。阂扰KB細(xì)胞能感受血糖值，以葡萄糖為底物產(chǎn)生ATP影響X通道，進(jìn)一步借助電位感受性的ca+通道使 其分泌胰島素。突變使B細(xì)胞變得不能感受血糖值，呼吸鏈復(fù)合體酶活性下 降，ATP合成不足，胰島素分泌降低；B 細(xì)胞不穩(wěn)定性增高，誘發(fā)自身免 疫介導(dǎo)的B細(xì)胞損壞；增加糖原異生；脂肪細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)減弱， 糖耐量減退，出現(xiàn)高血糖。（四）冠心病線粒體OXPHC過程產(chǎn)生大量的氧自由基，

27、引起 mtDNA損傷而發(fā)生突變, 使線粒體呼吸鏈的電子傳遞受阻，電子直接泄漏于線粒體基質(zhì)內(nèi)，使超氧陰 離子產(chǎn)生增多，導(dǎo)致線粒體內(nèi)的氧應(yīng)激水平提高，氧化應(yīng)激能大大增加線粒體的損傷程度，結(jié)果又使CXPHC障礙加重，形成惡性循環(huán)。在冠脈狹窄、心肌細(xì)胞缺血和反復(fù)出現(xiàn)低血氧時，可使mtDNA出現(xiàn)不可逆性損害，產(chǎn)生永久性心肌細(xì)胞氧化功能障礙，因此，心肌缺血與mtDNA突變互為因果關(guān)系。冠心病患者片段的缺失是正常人的7220倍，片段和片段的缺失率也比 正常人高。(五) 氨基糖甙類誘發(fā)的耳聾耳毒性聾與氨基糖甙類抗生素(aminoglycosideantibiotic, AmAn的應(yīng)用相關(guān)，對常規(guī)量AmAn易感的耳聾可能具有母系遺傳傾向，這些易感個體具 有mtDNA12SrRN基因的1555位點AG的突變，有人認(rèn)為該突變多存在于亞 洲人種，白種人極少發(fā)生。第四節(jié)n DNA突變引起的線粒體病一、編碼線粒體蛋白的基因缺陷 已定性的由于編碼線粒體蛋白的基因缺陷所引起的疾病并不多，如丙酮 酸脫氫酶復(fù)合體缺陷、 肉堿棕櫚酮轉(zhuǎn)移酶缺陷等。 主要從以下方面尋找線索： 如有孟德爾遺傳的家族史；生化方面可檢測的特定酶缺陷；組織化學(xué)方面的 研究，如一些呼吸鏈蛋白亞基是由核基因編碼的；利用Rho°細(xì)胞進(jìn)行的互補試驗研究，如一個Leigh綜合征