脂蛋白a研究現(xiàn)狀ppt課件

1、 脂蛋白脂蛋白(a)(a)研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀 湖南醫(yī)科大學(xué)附二院湖南醫(yī)科大學(xué)附二院 心內(nèi)科心內(nèi)科 趙水平趙水平 1 19 96 63 3年年, , B Be er rg g（瑞瑞典典遺遺傳傳學(xué)學(xué)家家）在在分分析析兔兔抗抗血血清清與與人人L LD DL L反反應(yīng)應(yīng)時時, , 發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)了了一一種種新新的的脂脂蛋蛋白白。 電電泳泳時時位位于于和和前前脂脂蛋蛋白白之之間間, ,認(rèn)認(rèn)為為是是L LD DL L的的遺遺傳傳變變異異。 B Be er rg g 稱稱之之l li ip po op pr ro ot te ei in n ( (a a) ) L Lp p( (a a) ) , , 脂脂蛋蛋白白(

2、 (a a) )。 Lp(a)Lp(a)的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) Lp(a)Lp(a)含有類似于含有類似于 LDLLDL的脂質(zhì)核心和的脂質(zhì)核心和 apo B, apo B, 此外此外還含有一獨特的還含有一獨特的 apo (a)apo (a)。a ap po(a)o(a)為高度糖基化的蛋白質(zhì)為高度糖基化的蛋白質(zhì)( (糖基糖基化程度高達(dá)化程度高達(dá)28.1%)28.1%); ;具有相當(dāng)大的異質(zhì)性具有相當(dāng)大的異質(zhì)性, ,分子量分子量200200800kDa800kDa不等不等; ;主要是因主要是因apo (a)apo (a)多肽鏈的長度不一多肽鏈的長度不一所致所致, , 而其長度又明顯地受遺傳因而其長度又明顯地受

3、遺傳因素的控制。素的控制。 apo(a) apo(a) 主要由一種稱為主要由一種稱為KringleKringle的特征性結(jié)構(gòu)所構(gòu)成。的特征性結(jié)構(gòu)所構(gòu)成。 KringleKringle由由8080114114個氨基酸殘基個氨基酸殘基組成，含三個內(nèi)部二硫鍵而形成三環(huán)結(jié)組成，含三個內(nèi)部二硫鍵而形成三環(huán)結(jié)構(gòu)，因類似丹麥蛋糕構(gòu)，因類似丹麥蛋糕 ( (Kringle)Kringle) 而得而得名。名。 KringleKringle有有5 5種，分別命名為種，分別命名為K1K1、K2K2、K3K3、K4K4和和K5K5。 19871987年年, , McLeanMcLean等首等首次成功地克隆了人次成功地克

4、隆了人apo (a)apo (a)的的DNA, DNA, 分析了分析了apo (a)apo (a)的的cDNAcDNA序列序列, , 并證明并證明apo (a)apo (a)與纖維蛋白溶解酶原有高度與纖維蛋白溶解酶原有高度同源性同源性（約約80%同源）同源）。UtermannUtermann等研究揭示：等研究揭示：血漿血漿Lp(a)Lp(a)水平受常染色體上單個位水平受常染色體上單個位點多等位基因所控制點多等位基因所控制, , 呈顯性遺傳。呈顯性遺傳。根據(jù)根據(jù)Lp(a)Lp(a)在在SDSSDS凝膠電泳中各異形體凝膠電泳中各異形體的遷移速度分為的遷移速度分為7 7種不同的表型種不同的表型: :

5、Lp(a)FLp(a)F、Lp(a)BLp(a)B、Lp(a)S1Lp(a)S1、Lp(a)S2Lp(a)S2、Lp(a)S3Lp(a)S3、Lp(a)S4Lp(a)S4、Lp(a)0Lp(a)0。apo (a)apo (a)的異形體或的異形體或Lp(a)Lp(a)表表型與血漿型與血漿Lp(a)Lp(a)濃度之間存在濃度之間存在一定的關(guān)系一定的關(guān)系: : Lp(a)BLp(a)B、S1S1、S2S2伴有較高的血漿伴有較高的血漿Lp(a)Lp(a)水平水平, ,而而Lp(a)S3Lp(a)S3和和S4S4則伴有較低的則伴有較低的血漿水平。血漿水平。apo (a)apo (a)基因的多態(tài)性可基因的

6、多態(tài)性可解釋人群中個體間血漿解釋人群中個體間血漿Lp(a) Lp(a) 水平差異的水平差異的 40- 40-90%90%。人群中。人群中, , 個體的血個體的血漿漿 Lp(a)Lp(a)濃度與濃度與 apo (a)apo (a)表型相關(guān)表型相關(guān), ,受其等位基因受其等位基因控制?？刂?。人類人類 Lp(a)Lp(a)代謝的突出特征代謝的突出特征是是, , 個體間個體間 Lp(a)Lp(a)水平可相水平可相差差100100倍倍, , 而個體血漿而個體血漿Lp(a)Lp(a)水平在一般情況下的變化則水平在一般情況下的變化則相對較小。但近年來觀察相對較小。但近年來觀察到，到，Lp(a)Lp(a)是一種

7、應(yīng)急反應(yīng)是一種應(yīng)急反應(yīng)性血漿蛋白。性血漿蛋白。肝臟是肝臟是apo (a)apo (a)合成的主要埸所。合成的主要埸所。新合成的新合成的apo(apo(a a) ) 轉(zhuǎn)運至肝細(xì)胞表面與轉(zhuǎn)運至肝細(xì)胞表面與apoB100apoB100進行組裝成進行組裝成 Lp(a)Lp(a)。Lp(a)Lp(a)與與LDLLDL不一樣不一樣, , 并不是由極低密度并不是由極低密度脂蛋白脂蛋白(VLDL)(VLDL)轉(zhuǎn)化而來轉(zhuǎn)化而來, ,也不能轉(zhuǎn)化為也不能轉(zhuǎn)化為其他脂蛋白其他脂蛋白, , 系一類獨立的脂蛋白。系一類獨立的脂蛋白。 Lp(a)Lp(a)分解代謝機制了解較分解代謝機制了解較少。在嚙齒類動物中，肝臟是少。在

8、嚙齒類動物中，肝臟是清除清除Lp(a)Lp(a) 的主要場所。的主要場所。 在人類，在人類，LDLLDL 受體僅起部分受體僅起部分作用，因為在作用，因為在 FHFH 雜合子和純合雜合子和純合子個體中，子個體中，Lp(a)Lp(a) 能以正常速能以正常速率代謝。率代謝。由于在腎臟動、靜脈之間存由于在腎臟動、靜脈之間存在在 Lp(a)Lp(a) 濃度差，且腎衰病濃度差，且腎衰病人人 Lp(a)Lp(a) 濃度升高，所以研濃度升高，所以研究認(rèn)為腎臟可能在究認(rèn)為腎臟可能在 Lp(a)Lp(a) 的的清除中起主要作用。清除中起主要作用。在培養(yǎng)的組織細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的組織細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)VLDLVLDL受體參與

9、并降解受體參與并降解Lp(a)Lp(a)，在在VLDLVLDL受體基因剔除的鼠體受體基因剔除的鼠體內(nèi)清除內(nèi)清除Lp(a)Lp(a) 速度降低，但速度降低，但人肝臟中人肝臟中VLDLVLDL受體極少。受體極少。人群中血漿人群中血漿Lp(a)Lp(a)濃濃度是呈高度偏態(tài)分布度是呈高度偏態(tài)分布, ,無性別和年齡的差異無性別和年齡的差異, ,但黑種人群除外。但黑種人群除外。 FraminghamFramingham子代研究子代研究12841284名男名男性和性和13941394名女性名女性, , 結(jié)果顯示結(jié)果顯示, 56%, 56%受受試者血漿試者血漿Lp( a)Lp( a)濃度為濃度為0-10mg/

10、dL;0-10mg/dL;平均值男性為平均值男性為14141717mg/dl,mg/dl,女性女性為為151517mg/dl17mg/dl。 有人觀察日本人群的血漿有人觀察日本人群的血漿Lp(a)Lp(a)水平分布和平均值與歐美人群基本水平分布和平均值與歐美人群基本相似。相似。國國內(nèi)內(nèi)報報道道的的人人群群中中血血漿漿 L Lp p( (a a) ) 濃濃度度較較國國外外偏偏高高。南南京京有有人人對對 1 12 22 26 6 名名 2 2- -8 80 0歲歲的的健健康康男男女女兩兩性性受受試試者者測測定定了了血血漿漿L Lp p( (a a) ) 濃濃 度度 , , 其其 平平 均均 值值

11、是是1 14 4. .6 61 10 0. .9 9m mg g/ /d dL L, , 且且不不受受年年齡齡和和性性別別的的影影響響; ; 但但是是, , 新新生生兒兒臍臍帶帶血血中中L Lp p( (a a) )濃濃度度較較低低, , 僅僅為為成成人人水水平平的的 1 1/ /1 10 0, , 而而在在 2 2 歲歲后后迅迅速速上上升升至至成成人人的的水水平平。Lp(a)Lp(a) 在一定程度上受激素和其它在一定程度上受激素和其它因素調(diào)節(jié)，更年期、嚴(yán)重肝臟疾病、因素調(diào)節(jié)，更年期、嚴(yán)重肝臟疾病、高甘油三酯血癥、雌激素、甲亢、高甘油三酯血癥、雌激素、甲亢、IGF-1IGF-1、腎移植等均可使

12、、腎移植等均可使Lp(a)Lp(a) 的水的水平改變，雌激素減少肝平改變，雌激素減少肝Lp(a)Lp(a) 合成速合成速率，而腎病綜合癥使率，而腎病綜合癥使Lp(a)Lp(a) 產(chǎn)生增產(chǎn)生增多。多。 有關(guān)有關(guān)Lp(a)Lp(a)的生理功能仍的生理功能仍不明確。許多個體的血漿不明確。許多個體的血漿Lp(a)Lp(a)水平為零或很低水平為零或很低, ,但并但并沒有引起任何缺乏癥或疾沒有引起任何缺乏癥或疾病。病。Lp(a)Lp(a) 最可能的生理作用是參與傷口最可能的生理作用是參與傷口早期的修過程。在組織損傷時，細(xì)胞外早期的修過程。在組織損傷時，細(xì)胞外基質(zhì)暴露于血液中，將基質(zhì)暴露于血液中，將Lp(a

13、)Lp(a)“捕獲”“捕獲”至傷口處，另外中性粒細(xì)胞可增強至傷口處，另外中性粒細(xì)胞可增強Lp(a)Lp(a)對內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的粘附，對內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的粘附，Lp(a)Lp(a)既既可為傷口提供修復(fù)所需脂質(zhì)，并可促進可為傷口提供修復(fù)所需脂質(zhì)，并可促進炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞內(nèi)流。炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞內(nèi)流。Lp(a)Lp(a)與冠心病與冠心病由于由于 Lp(a)Lp(a)既含有一個完整的既含有一個完整的 LDLLDL 顆顆粒，又有一個與纖溶酶原高度同源粒，又有一個與纖溶酶原高度同源的的 apo(a)apo(a)，因而推測，因而推測 Lp(a)Lp(a)有致動有致動脈粥樣硬化和促血栓形成的雙重作脈粥樣硬

14、化和促血栓形成的雙重作用。大量的臨床流行病學(xué)調(diào)查資料用。大量的臨床流行病學(xué)調(diào)查資料提示，血漿提示，血漿 Lp(a)Lp(a)水平升高是冠心病水平升高是冠心病的危險因素，不受傳統(tǒng)危險因素存的危險因素，不受傳統(tǒng)危險因素存在的影響。在的影響。1 19 97 72 2年年, , D Da al lh he em m等等首首先先發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)許許多多冠冠心心病病患患者者的的血血漿漿脂脂蛋蛋白白譜譜中中有有一一前前- -脂脂蛋蛋白白, , 并并證證實實該該區(qū)區(qū)帶帶即即為為L Lp p( (a a) )。后后來來許許多多研研究究都都證證實實, , 血血漿漿L Lp p( (a a) ) 水水平平升升高高與與動動脈

15、脈粥粥樣樣硬硬化化和和血血栓栓性性疾疾病病密密切切相相關(guān)關(guān)。Dahlem(1986)Dahlem(1986)等研究顯示等研究顯示, ,血漿血漿Lp(a)Lp(a)濃度濃度 0.0.3g/3g/L L者者, ,罹患冠心病的危險性較血罹患冠心病的危險性較血漿漿Lp(a)Lp(a) 0 0. .2 2g g/ /L L 者者患患冠冠心心病病的的相相對對危危險險性性為為 Lp(a)0.0.365g/365g/L L者冠心病者冠心病的發(fā)生率是的發(fā)生率是Lp(a)Lp(a)Lp(a)0.0.19g/L19g/L 時時, , 再狹窄的相再狹窄的相對危險比對危險比(odd ratio, OR)(odd rat

16、io, OR)為為 5.9;5.9;而當(dāng)血漿而當(dāng)血漿 Lp(a)Lp(a)0.0.40g/L40g/L 時時 , ,再再狹窄的狹窄的 OROR 值達(dá)值達(dá) 11.411.4。Lp(a)的危險性臨界水平一般的危險性臨界水平一般在在0.20-0.3g/L，如超過，如超過0.3g/L則動脈粥樣硬化的危險性上則動脈粥樣硬化的危險性上升倍，如同時伴有升倍，如同時伴有LDL-C上升，上升，CHD的相對危險上升的相對危險上升倍。且倍。且Lp(a)水平愈高，發(fā)水平愈高，發(fā)生生CHD則愈早。則愈早。修飾后的修飾后的 Lp(a)Lp(a)所致動脈粥樣硬化的所致動脈粥樣硬化的作用和致血栓性均明顯增強。我們的作用和致血

17、栓性均明顯增強。我們的研究觀察到，研究觀察到，OXOXLp(a)Lp(a)可誘導(dǎo)血管內(nèi)可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌皮細(xì)胞分泌 P P選擇素和血小板源性選擇素和血小板源性生長因子明顯增加。 有文獻(xiàn)報道生長因子明顯增加。 有文獻(xiàn)報道, , Lp(a)Lp(a)可剌激血管平滑肌細(xì)胞生長?？韶菁ぱ芷交〖?xì)胞生長。L Lp p( (a a) )致致A AS S機機制制：在在早早期期病病損損中中， L Lp p( (a a) )上上調(diào)調(diào)粘粘附附分分子子的的表表達(dá)達(dá)并并促促進進有有關(guān)關(guān)炎炎性性細(xì)細(xì)胞胞浸浸潤潤; ; 在在疾疾病病中中、晚晚期期，L Lp p( (a a) ) 競競爭爭性性抑抑制制纖纖溶溶酶酶活活

18、性性，促促進進血血栓栓形形成成。 有人觀察普伐他丁有人觀察普伐他丁( (普拉固普拉固) )治療家族性高膽固醇血癥患治療家族性高膽固醇血癥患者長達(dá)者長達(dá) 2 2 年后年后, , 雖然血漿總雖然血漿總膽固醇和膽固醇和 LDL-CLDL-C 水平降低顯水平降低顯著著, , 而血漿而血漿 Lp(a)Lp(a)水平卻無水平卻無變化。變化。目前研究提示目前研究提示, , 能降低血漿能降低血漿Lp( a) Lp( a) 濃度的藥物有煙酸、濃度的藥物有煙酸、新霉素和部分甾體類激素。新霉素和部分甾體類激素。GerakarGerakar等觀察到等觀察到, ,單用新霉單用新霉素素(2(2克克, , 連用連用3 3個

19、月個月) )可使血可使血漿漿Lp(a)Lp(a)降低降低24%; 24%; 若與煙酸若與煙酸合用合用, , 則可使則可使Lp(a)Lp(a)降低降低45%45%。降低血漿降低血漿Lp(a)Lp(a)措施：措施：迄今尚未找到有效地降低血漿迄今尚未找到有效地降低血漿Lp(a)Lp(a)濃度的方法。幾乎所有企圖通過改濃度的方法。幾乎所有企圖通過改變飲食結(jié)構(gòu)來降低血漿變飲食結(jié)構(gòu)來降低血漿Lp(a)Lp(a)濃度的濃度的嘗試都未能成功。 有人給高血漿嘗試都未能成功。 有人給高血漿Lp(a)Lp(a)濃度者補充多不飽和脂肪酸濃度者補充多不飽和脂肪酸, , 結(jié)果結(jié)果無效。無效。CrookCrook等等(19

20、92)(1992)報道報道, ,采用蛋采用蛋白合成激素達(dá)那唑白合成激素達(dá)那唑( (danazol)danazol)治療治療, ,雖能使血漿雖能使血漿Lp(a)Lp(a)濃度濃度降低降低80%,80%,但同時也使血漿但同時也使血漿LDL-CLDL-C水平升高水平升高38%, 38%, 使使HDL-CHDL-C降低降低48%48%。K Ki im m 等等( ( 1 19 99 94 4) )報報道道, , 絕絕經(jīng)經(jīng)后后婦婦女女使使用用小小劑劑量量雌雌激激素素( (已已烯烯雌雌酚酚0 0. .6 62 25 5m mg g/ /天天, , 每每月月用用 2 25 5 天天, , 連連用用 2 2

21、個個月月) ), , 無無論論是是否否加加用用孕孕激激素素, , 均均可可使使血血漿漿 L Lp p( (a a) )濃濃度度下下降降 2 20 0% %左左右右, , 治治療療前前血血漿漿 L Lp p( (a a) )水水平平較較高高者者降降低低更更為為明明顯顯。存在的問題：存在的問題：有關(guān)有關(guān)Lp(a)Lp(a)濃度水平引起的各種疾病、生濃度水平引起的各種疾病、生理紊亂和病理改變的研究結(jié)果理紊亂和病理改變的研究結(jié)果常有互相矛盾，可能很多因素常有互相矛盾，可能很多因素有關(guān)，最為重要的是沒有一個有關(guān)，最為重要的是沒有一個被廣泛接受、標(biāo)準(zhǔn)化的被廣泛接受、標(biāo)準(zhǔn)化的Lp(a)Lp(a)測定的可行方

22、法。測定的可行方法?，F(xiàn)現(xiàn)有有研研究究中中存存在在的的共共同同問問題題：1 1 研研究究樣樣本本太太小小， 不不能能反反映映人人群群中中L Lp p( (a a) )血血漿漿濃濃度度不不一一致致性性程程度度。2 2不不同同種種族族受受試試者者放放在在一一起起研研究究。3 3沒沒有有估估計計婦婦女女雌雌激激素素水水平平或或急急性性疾疾病病對對濃濃度度的的影影響響。4 4保保存存血血漿漿（清清）標(biāo)標(biāo)本本溫溫度度太太高高不不能能維維持持a ap po o( (a a) ) 位位點點的的完完整整性性。5血標(biāo)本保存溫度血標(biāo)本保存溫度(-20或或-70至至-80）和時間不一，易致檢測的誤差。）和時間不一，易致檢測的誤差。6 6用參數(shù)而不是非參數(shù)統(tǒng)計方法分析用參數(shù)而不是非參數(shù)統(tǒng)計方法分析非正態(tài)分布資料。非正態(tài)分布資料。7 7用不規(guī)范方法劃分用不規(guī)范方法劃分Lp(a)Lp(a) 高或低值。高或低值。8 8選擇偏倚。在研究選擇偏倚。在研究 Lp(a)Lp(a) 與與 ASAS 的關(guān)的關(guān)系時，避免選擇偏倚十分困難，因為這系時，避免選擇偏倚十分困難，因為這時個體常來自高度選擇的人群，如導(dǎo)管時個體常來自高度選擇的人群，如導(dǎo)管室和脂質(zhì)研究中心。室和脂質(zhì)研究中心?；谝陨显?，在關(guān)的流行基于以上原因，在關(guān)的流行病學(xué)研究中，因為選擇偏倚病學(xué)研究中，因為選擇偏倚或疾病本身影響的研究參或