皮膚系統(tǒng)藥源性疾病的防治

1、 一、主要內容 1.藥源性疾病總論 2.藥源性疾病診斷治療原則 3.藥源性肺部疾病 4.藥源性胃腸疾病 5.藥源性肝臟疾病 6.藥源性心血管系統(tǒng)疾病 7.藥源性腎損害 8.藥源性血液病 9.藥源性皮膚疾病藥源性皮膚疾病 10.藥物性精神障礙 11.藥物性周圍神經(jīng)病 12.藥物變態(tài)反應及防治原則 13.非甾體抗炎藥的不良反應機制及對策 14.抗菌藥物的不良反應及合理使用 15.降糖藥的不良反應及合理使用 16.藥物代謝性相互作用與不良反應 17.中藥藥源性疾病 18.藥物流行病學在藥源性疾病研究中的應用 19.藥品不良反應監(jiān)測管理辦法釋義 北京市藥品不良反應監(jiān)測中心定于2004年05月中旬在北京

2、舉辦藥源性疾病及藥品不良反應監(jiān)測法規(guī)培訓班，為期6天藥源性皮膚病藥源性皮膚病 是指由藥物引起以皮膚黏膜為主要病變部位的（變態(tài)反應性？）疾病，是藥物不良反應在皮膚上的表現(xiàn)。在藥物不良反應中占有重要地位。 一般藥源性皮膚病主要是指藥疹（亦稱藥物性皮炎（dermatitis medicamentosa） ，屬于藥物不良反應（ADR）的一類。 ），是藥物通過口服、注射、吸入或外用等途徑進人人體在皮膚黏膜上引起的炎性反應 接觸性皮炎？接觸性皮炎？ 主要內容主要內容 病因及發(fā)病機理病因及發(fā)病機理 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 診斷與鑒別診斷診斷與鑒別診斷 治療治療 預防與監(jiān)測預防與監(jiān)測 病病 因（舉例泰諾）因（舉例泰

3、諾） 藥物因素藥物因素 個體因素個體因素 個個 體體 因因 素素 不同個體對藥物反應的敏感性差異較大不同個體對藥物反應的敏感性差異較大 。 主要受遺傳因素影響。主要受遺傳因素影響。 常引起藥疹的幾類藥物常引起藥疹的幾類藥物 抗生素類抗生素類 解熱鎮(zhèn)痛類解熱鎮(zhèn)痛類 磺胺類磺胺類 鎮(zhèn)靜抗癲癇類鎮(zhèn)靜抗癲癇類 抗代謝類、抗代謝類、 血清制品血清制品 中醫(yī)中藥中醫(yī)中藥發(fā)病機理發(fā)病機理 免疫性（免疫性（變態(tài)反應性變態(tài)反應性）反應）反應 非免疫性反應非免疫性反應 IgEIgE依賴型變態(tài)反應（依賴型變態(tài)反應（型變態(tài)反應）型變態(tài)反應） 細胞毒型變態(tài)反應（細胞毒型變態(tài)反應（型變態(tài)反應）型變態(tài)反應） 免疫復合物型變

4、態(tài)反應（免疫復合物型變態(tài)反應（型變態(tài)反應）型變態(tài)反應） 淋巴細胞依賴性變態(tài)反應淋巴細胞依賴性變態(tài)反應（型遲發(fā)型變態(tài)反應）型遲發(fā)型變態(tài)反應） 免疫性反應免疫性反應 多數(shù)藥疹是因藥物的變態(tài)反應所致。多數(shù)藥疹是因藥物的變態(tài)反應所致。 引起免疫反應的物質可以是藥物原形引起免疫反應的物質可以是藥物原形 。 更多的是其降解或代謝產(chǎn)物。更多的是其降解或代謝產(chǎn)物。 亦可是藥物中的賦形劑及雜質亦可是藥物中的賦形劑及雜質 。 少數(shù)藥物（如磺胺類、喹諾酮類、吩噻嗪類、四少數(shù)藥物（如磺胺類、喹諾酮類、吩噻嗪類、四環(huán)素類及某些避孕藥等）進入人體后，在光線誘環(huán)素類及某些避孕藥等）進入人體后，在光線誘導下可轉變?yōu)榭乖晕镔|

5、，所引起的變應性藥疹導下可轉變?yōu)榭乖晕镔|，所引起的變應性藥疹稱光變態(tài)反應性藥疹。稱光變態(tài)反應性藥疹。 變態(tài)反應所致的藥疹的特點變態(tài)反應所致的藥疹的特點 只發(fā)生于少數(shù)對藥物過敏的患者只發(fā)生于少數(shù)對藥物過敏的患者 皮疹與藥物的藥理和毒理作用無關皮疹與藥物的藥理和毒理作用無關 有一定的潛伏期有一定的潛伏期 短短：解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素類解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素類 長：長：抗代謝類、抗結核類、抗癲癇類抗代謝類、抗結核類、抗癲癇類 皮疹形態(tài)多樣化皮疹形態(tài)多樣化 多價過敏及交叉過敏多價過敏及交叉過敏 抗過敏治療有效抗過敏治療有效 非免疫性反應非免疫性反應 過量反應過量反應 蓄積作用蓄積作用 免疫效應途徑的非免疫性

6、活化免疫效應途徑的非免疫性活化 藥物的相互作用藥物的相互作用 光毒性反應光毒性反應 酶缺陷或抑制酶缺陷或抑制 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 固定型藥疹固定型藥疹 紫癜型藥疹紫癜型藥疹 濕疹型藥疹濕疹型藥疹 麻疹樣或猩紅熱樣藥疹麻疹樣或猩紅熱樣藥疹 蕁麻疹及血管性水腫型藥疹蕁麻疹及血管性水腫型藥疹 多形紅斑型藥疹多形紅斑型藥疹 大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹 剝脫性皮炎或紅皮病型藥疹剝脫性皮炎或紅皮病型藥疹 光感性藥疹光感性藥疹 痤瘡樣藥疹痤瘡樣藥疹 其它其它 診診 斷斷 有明確服藥史有明確服藥史 典型臨床表現(xiàn)典型臨床表現(xiàn) 有一定的潛伏期有一定的潛伏期 瘙癢明顯瘙癢明顯 全身性發(fā)疹

7、全身性發(fā)疹 除固定型藥疹外多對稱性分布除固定型藥疹外多對稱性分布 皮損顏色鮮紅皮損顏色鮮紅 實驗室檢查實驗室檢查 體內試驗：皮膚試驗體內試驗：皮膚試驗 藥物激發(fā)試驗藥物激發(fā)試驗 體外試驗體外試驗鑒別診斷鑒別診斷 與麻疹、猩紅熱鑒別（感染性疾病）與麻疹、猩紅熱鑒別（感染性疾?。?大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹應與金葡大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹應與金葡菌性燙傷樣皮膚綜合征鑒別菌性燙傷樣皮膚綜合征鑒別 SSSSSSSS體內體內 and and 體外試驗體外試驗（1）皮膚試驗：以皮內試驗較常用，準確高。（2）藥物激發(fā)試驗： 藥疹消退一段時間后，內服試驗劑量（一般為治療量的1814或更小量），以探查可疑

8、致敏藥物。 此試驗僅適用于口服藥物所致的較輕型藥疹，同時疾病本身又要求必須使用該藥治療時（如抗結核藥、抗癲癇藥等），禁止應用于速發(fā)型變態(tài)反應性藥疹和重型藥疹患者。2體外試驗 體外試驗安全性高，可選擇嗜堿性粒細胞脫顆粒試驗、放射變應原吸附試驗、淋巴細胞轉化試驗、瓊脂彌散試驗等，但上述試驗結果均不穩(wěn)定 預預 防防 避免濫用或亂用藥物避免濫用或亂用藥物 用藥前要查清患者有無藥物過敏史用藥前要查清患者有無藥物過敏史 要按規(guī)定作皮膚試驗要按規(guī)定作皮膚試驗 （青霉素、鏈霉素、血清制品、普魯卡因等藥物時（青霉素、鏈霉素、血清制品、普魯卡因等藥物時應作皮試，皮試前還應備好急救藥物，以應急需，應作皮試，皮試前還

9、應備好急救藥物，以應急需，皮試陽性者禁用該藥）。皮試陽性者禁用該藥）。 考慮到藥疹時，立即停用一切可疑考慮到藥疹時，立即停用一切可疑藥物藥物 治治 療療 停用可疑致敏藥物及結構相似的藥物停用可疑致敏藥物及結構相似的藥物 多飲水或予以靜脈輸液以促進體內藥多飲水或予以靜脈輸液以促進體內藥物的排泄物的排泄 注意交叉過敏或多原過敏注意交叉過敏或多原過敏 1 1及時治療及時治療及時治療的內容包括及時停用致敏藥物（消除致病因素）在內，停用停藥后的治療則是消除已產(chǎn)生的病變及對癥治療。注意3種情況： -a 輕癥，如各種輕癥藥疹，較單純的蕁麻疹，血管性水腫等； -b 危急，如過敏性休克喉頭水腫哮喘等，需分秒必爭

10、，全力救治； - c是早期并非嚴重，或出現(xiàn)早期表現(xiàn)后未及時停用致敏藥物，以至發(fā)展為重癥反應。如急性肝衰竭，腎臟病變，剝脫性皮炎，中毒性表皮壞死性松解癥等，在嚴重病變形成之前給予合理處理，也可能減少死亡或縮短病程。 早期癥狀可為發(fā)熱、發(fā)疹性皮疹、嚴重瘙癢、出血性皮疹等一般癥狀，很快轉為嚴重的或足以致死性反應。 2輕癥病例處理 輕癥病例包括皮膚瘙癢、單純的蕁麻疹及血管性水腫、單純的紅斑丘疹性反應等 一般于停用致病藥物后多可較快消退。 有些皮膚癥狀略重者，可給抗組胺藥物，必要時也可給小劑量的皮質激素內服， 皮膚癥狀較著時也可給對癥的局部治療。 3緊急病例搶救 藥物變態(tài)反應病例中緊急者主要是即發(fā)型反應

11、如過敏性休克、喉頭水腫、支氣管哮喘等。 休克患者先要設法升高其血壓（舉例自行上樓） 喉頭水腫者先解決呼吸困難或窒息等（皮膚科-耳鼻喉科聯(lián)合舉例） 4重病癥處理 重病癥例如剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死性松解癥、重癥多形性紅斑及其他雖無重癥皮膚問題但卻合并重要內臟損害的病例 這些病例的病情復雜并且多較嚴重，需積極、全面搶救。 拖延時間或片面處理，常導致不良后果。治療和搶救過程中，注意下列各項要點。 （1）抓住重點，解決主要矛盾：）抓住重點，解決主要矛盾： 以別嘌呤醇、抗結核藥、大倫丁引起剝脫性皮炎為例，入院時除嚴重的皮膚癥狀外，常合并嚴重脫水、酸中毒或肝、腎病變。 這種患者易于進入DRESS（藥物相

12、關的伴嗜酸粒細胞增多性和系統(tǒng)癥狀的藥物性皮炎），又稱HSS（超敏反應綜合征）（2006.3 國際皮膚科雜志綜述）概念本病系伴發(fā)高熱與臟器損害的藥疹, 停藥之后癥狀仍呈遷延為其特點。多數(shù)病例于發(fā)病后2 3 周時出現(xiàn)HHV-6 再激活現(xiàn)象。主要所見1 于投用某些特定藥物之后遲發(fā)型發(fā)病并迅速擴展為紅斑, 多數(shù)情況下進展為紅皮病。2 于停用原因藥物之后, 癥狀仍可遷延2 周以上。3 伴有38 以上的發(fā)熱。4 伴發(fā)肝功能損害。5 伴發(fā)血液學改變, 常具下列1 項以上: a) 白細胞增多( 11000/ mm3) b) 出現(xiàn)異型淋巴細胞( 5%) c) 嗜酸細胞增多( 1500/ mm3)6 淋巴結腫大。

13、7 HHV- 6 再激活。典型DIHS: 具備上列全項非典型DIHS: 具備1 5 項, 其中第4 項也可表現(xiàn)為其他臟器重度損害。參考所見1 原因藥物多為抗驚厥藥、氨苯砜、水楊酰偶氮磺胺吡啶、別嘌醇、米諾環(huán)素及美西律等, 多于服用后2 6 周發(fā)病。2 皮疹在早期表現(xiàn)為紅斑丘疹型或多形性紅斑形, 爾后可進展為紅皮病。呈有顏面浮腫、口周紅丘疹、膿皰、小水泡或有鱗屑等特征。粘膜亦可見發(fā)紅、點狀紫斑及輕度糜爛。3 臨床屢見復燃者。4 HHV-6 再激活: a. 雙份血清HH V-6 IgG 抗體滴度增升4 倍( 2 管) 以上。此以分別于發(fā)病后14 天以內及28 天( 或21天) 以后采血檢測為可靠;

14、 b.由血清( 血漿) 中檢出HHV-6DNA; c.外周血單核細胞或全血中HH V-6 DNA 明顯增加。5 除HHV-6 之外, 亦可檢出CMV 的再激活。6 多臟器損害可表現(xiàn)為腎損害、腦炎、肺炎、甲狀腺炎和心肌炎等。 （2）從整體出發(fā)全面考慮）從整體出發(fā)全面考慮 對嚴重過敏反應的病例，尤其是可能存在兩個或兩個以上器官病變的患者，在治療中一定要從整體觀點出發(fā)全面處理，并且原有疾病和藥物變態(tài)反應病變之間的相互關系也要求全面處理。 一般應注意以下幾個問題 1）內臟器官的功能）內臟器官的功能 2）水和電解質平衡）水和電解質平衡 3）支持療法：）支持療法： 4）預防感染：）預防感染： 5）用藥力求

15、簡單，）用藥力求簡單， 避避免交叉過敏：免交叉過敏： 6）注意多價過敏：）注意多價過敏： 7）中醫(yī)治療原則：）中醫(yī)治療原則： 8）密切觀察：）密切觀察： 重型藥疹治療重型藥疹治療 原則為及時搶救、降低死亡率、 減少并發(fā)癥、縮短病程。 及早足量使用皮質類固醇激素及早足量使用皮質類固醇激素 IVIg IVIg （靜脈丙球（靜脈丙球 20g/d20g/d） 預防和治療繼發(fā)感染預防和治療繼發(fā)感染 加強支持療法加強支持療法 加強護理加強護理 局部治療局部治療 皮質激素應用原則（單講）皮質激素應用原則（單講）用于癥狀較重，病程較長或用其他藥物不能控制的情況，其用藥劑量必須足以抑制癥狀。例如嚴重的血清病樣綜

16、合征，嚴重的血液學反應，重癥多形性紅斑型反應，剝脫性皮炎，表皮壞死性松解型反應等。以潑尼松為準，每日劑量要達到4080mg。癥狀被控后，應盡快減量。如癥狀復發(fā)可暫再增加劑量；癥狀控制后以更慢速度減量直至停用。并用抗組胺藥物，有時可縮短皮質激素的應用時間。氫化可的松用于靜脈內滴注，用量200400mg，依具體病情而定。地塞米松靜脈內滴注對喉頭水腫，支氣管哮喘及過敏性休克效果良好，但通常無快速效果。故對上述情況，多先給腎上腺素或去甲腎上腺素和抗組胺藥物，然后再給皮質激素。（3）藥物應用：）藥物應用：輕型藥疹治療輕型藥疹治療 抗組胺藥：抗組胺藥： 開瑞坦、恩里斯、非那根開瑞坦、恩里斯、非那根 Vc

17、po ivVc po iv、 鈣劑鈣劑 iv poiv po 口服強的松口服強的松 30mg/d 30mg/d 爐甘石洗劑、搽劑、硼酸溶液、艾洛松等爐甘石洗劑、搽劑、硼酸溶液、艾洛松等 外用藥使用原則外用藥使用原則 濕干原則濕干原則重型藥疹重型藥疹 （1）及早足量使用糖皮質激素：是降低死亡率的）及早足量使用糖皮質激素：是降低死亡率的前提。前提。 一般可給氫化可的松一般可給氫化可的松300400mgd靜滴，或用靜滴，或用地塞米松地塞米松1020mgd，分，分2次靜滴，盡量在次靜滴，盡量在24小小時內均衡給藥；時內均衡給藥； 糖皮質激素如足量，病情應在糖皮質激素如足量，病情應在35天內控制，如未天

18、內控制，如未滿意控制應加大劑量（增加原劑量的滿意控制應加大劑量（增加原劑量的1312）；待皮損顏色轉淡、無新發(fā)皮損、體溫下降后可）；待皮損顏色轉淡、無新發(fā)皮損、體溫下降后可逐漸減量。逐漸減量。 應強調消毒隔離，抗生素并非常規(guī)預防感染的唯應強調消毒隔離，抗生素并非常規(guī)預防感染的唯一手段；一手段； 選用抗生素時應注意避免使用易過敏藥物（特別選用抗生素時應注意避免使用易過敏藥物（特別應注意交叉過敏或多價過敏），可結合細菌學檢應注意交叉過敏或多價過敏），可結合細菌學檢查結果選用過敏反應發(fā)生較少的抗生素（如紅霉查結果選用過敏反應發(fā)生較少的抗生素（如紅霉素、林可霉素等）。素、林可霉素等）。 如抗生素治療效

19、果不佳應注意有無真菌感染的可如抗生素治療效果不佳應注意有無真菌感染的可能能我國我國ADR監(jiān)測的法律法規(guī)監(jiān)測的法律法規(guī) 藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法已已于于2010年年12月月13日經(jīng)衛(wèi)生部部務會議審議日經(jīng)衛(wèi)生部部務會議審議通過，自通過，自2011年年7月月1日起施行。日起施行。 成立藥品不良反應監(jiān)測領導小組，建立藥品不成立藥品不良反應監(jiān)測領導小組，建立藥品不良良 反應監(jiān)測網(wǎng)絡；反應監(jiān)測網(wǎng)絡；2 確定專職確定專職ADR報告員；報告員；3 做好教育和培訓工作；做好教育和培訓工作；4 藥師下臨床；藥師下臨床；5 把把ADR監(jiān)測工作與指導臨床合理用藥結合起來監(jiān)測工作與指導臨床合理用藥結合起來;6 加強藥品不良反應信息工作。加強藥品不良反應信息工作。 這六