溫敏型凝膠用聚合物及在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

1、溫敏型凝膠用聚合物及在藥劑學(xué)中的應(yīng)用    摘要近年來溫敏型凝膠在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的應(yīng)用越來越受到藥學(xué)工作者的青睞。文中綜述了聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其衍生物、聚N-異丙基丙烯酰胺共聚物及其衍生物、纖維素類衍生物、多糖類衍生物等溫敏型凝膠用聚合物在藥劑學(xué)中的應(yīng)用情況。關(guān)鍵詞聚合物;溫敏型凝膠;載藥系統(tǒng) 溫敏型凝膠用聚合物具有隨貯藏條件和用藥部位的溫度變化而發(fā)生自溶液向凝膠相轉(zhuǎn)變的特性。溫敏型含藥凝膠具有流動(dòng)性好、使用方便、滯留時(shí)間長(zhǎng)、生物利用度高、有良好的控制釋藥性能等優(yōu)點(diǎn),在藥劑學(xué)中應(yīng)用廣泛,可制成埋植型藥物控制釋放系統(tǒng),經(jīng)注射注入體內(nèi)免除植入手術(shù)

2、給患者帶來的痛苦;制成供腔道(如直腸和陰道)給藥的凝膠,使載藥基質(zhì)與多褶皺黏膜表面緊密接觸,為藥物快速釋放和更好地發(fā)揮療效創(chuàng)造了條件;用于眼用制劑,可延長(zhǎng)藥物與結(jié)膜的接觸時(shí)間,減少藥物自淚液及鼻淚管的流失,提高生物利用度等。另外,溫敏型凝膠還可裝載生物大分子藥物,保持生物大分子的活性。因此,溫敏型凝膠載藥系統(tǒng)已成為藥劑學(xué)研究中的一個(gè)亮點(diǎn)。而聚合物直接影響著載藥系統(tǒng)的功能和特性?，F(xiàn)將溫敏型凝膠用聚合物的種類及應(yīng)用情況綜述如下。1聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其衍生物 1. 1泊洛沙姆407(Poloxamer 407, P407;商品名 Pluronic F127)非離子型表面活性劑泊洛沙姆為聚

3、氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的(PEO) a-(PPO)b-(PEO)a嵌段共聚物(見圖1),是研究最為深入的溫敏型凝膠用聚合物。高濃度的P407 水溶液具有受熱形成凝膠的性質(zhì)1,即貯藏溫度下 (如4冰箱貯存)為自由流動(dòng)的液體而室溫或體溫時(shí)可形成凝膠。Bohorquez等2通過靜態(tài)光散射和芘(pyrene)熒光光譜對(duì)該聚合物的研究結(jié)果表明,其在膠凝溫度時(shí),鏈上的疏水性PPO嵌段脫水, 泊洛沙姆分子在水溶液中聚集成以脫水PPO鏈為內(nèi)核、以水化膨脹的PEO鏈為外殼的球狀膠束。隨著溫度升高,由于膠束間的纏結(jié)和堆砌作用加劇而發(fā)生膠凝。圖1泊洛沙姆407的結(jié)構(gòu)式由上述膠凝機(jī)制可以看出,泊洛沙

4、姆溶液的膠凝溫度受到PEO/PPO比例的影響,因此可以應(yīng)用泊洛沙姆407的同系物調(diào)節(jié)膠凝溫度。Wei等3采用21% P407和10% P188(Poloxamer188)制備了適合眼部給藥的溫敏型凝膠。21%的P407膠凝溫度為 17.5,加入10% P188后膠凝溫度升至26.5。這樣可以在室溫(25)時(shí)滴入眼結(jié)膜囊,與低溫使用 (17. 5以下)相比,降低了引起眨眼反射的刺激。體內(nèi)研究結(jié)果顯示,噻嗎洛爾溫敏型眼用凝膠的眼部滯留時(shí)間比普通劑型提高了3倍。同理, Choi 等4應(yīng)用15% P407和15% 20% P188調(diào)節(jié)膠凝溫度制備膠凝溫度介于3035之間的供腔道給藥的凝膠也獲得了成功。

5、另外,黏膜黏附性材料與 P407聯(lián)用可制備溫敏型凝膠,具備溫敏作用的同時(shí)又可增強(qiáng)基質(zhì)的黏附能力。Li等5聯(lián)合應(yīng)用HPMC K4M或卡波姆934P與P407(12% )研制的噴昔洛韋眼用凝膠,均能降低凝膠的膠凝溫度,略微增加其黏度,延緩藥物的釋放速率,藥物釋放為非Fick擴(kuò)散;所有處方均未表現(xiàn)出眼部刺激或?qū)悄さ膿p傷; 其中含卡波姆934P和P407的凝膠體系的眼部生物利用度最高。 Zhao等6研制了溫敏型的微乳。通過冷凍斷裂蝕刻復(fù)型技術(shù)(FF-TEM)清晰可見加有14. 0% P407的微乳具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),進(jìn)一步增大放大倍數(shù)可觀測(cè)到微乳嵌入其中。流變學(xué)和芘熒光光譜的近一步研究結(jié)果表明其形成機(jī)制如

6、下(見圖2):低溫下 P407分子與O/W的微乳共存,隨著溫度的升高鏈上的疏水性PPO嵌段脫水, P407分子形成膠束。在此過程中, P407嵌段與表面活性劑的疏水基團(tuán)相互作用,使得O/W型的乳滴環(huán)繞在膠束周圍。隨溫度的進(jìn)一步升高,膠束的纏結(jié)和堆砌作用下 P407形成的凝膠,乳滴嵌入其中。該系統(tǒng)改善了泊洛沙姆對(duì)親油性藥物增溶作用弱的缺點(diǎn),這為采用P407設(shè)計(jì)油溶性藥物的溫敏型凝膠開拓了新的思路。圖2溫敏型微乳形成機(jī)制6 1. 2P407接枝共聚物Wang等7通過P407鏈端的活性氫進(jìn)攻-己內(nèi)酯上的羰基,促使其開環(huán)斷裂觸發(fā)連鎖反應(yīng),最后與丙烯酰氯反應(yīng)合成了P407接枝共聚物(見圖3)。聚合物中心

7、R基團(tuán)為P407骨架(PEO-PPO-PEO嵌段),發(fā)揮溫敏作用。該聚合物可作為生物大分子藥物的控釋載體。裝載蛋白類藥物(胰島素、溶菌酶、超氧化物歧化酶、血清白蛋白) 后,體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示溫度對(duì)釋放速率影響顯著, 4時(shí)胰島素和溶菌酶的累積釋放百分率在1 d即達(dá)90%,而在37時(shí)卻分別需要1周和2周。釋放速率隨共聚物相對(duì)分子質(zhì)量的增加而減小, 37釋放50%所需時(shí)間分別為胰島素(相對(duì)分子質(zhì)量 5 600)2. 5 d,溶菌酶(相對(duì)分子質(zhì)量14 300 )4. 8 d, 超氧化物歧化酶(相對(duì)分子質(zhì)量33 000)9. 2 d,血清白蛋白(相對(duì)分子質(zhì)量66 000)17. 8 d。圖3P407接枝共

8、聚物結(jié)構(gòu)式7 Ma等8合成了P407-聚丙烯酸接枝共聚物 (Pluronic-g-PAA,見圖4),與P407相比該聚合物在體溫時(shí)形成凝膠所需的濃度顯著降低,且生物黏附性增強(qiáng)。4. 0% Pluronic-g-PAA的膠凝溫度在35 左右,而P407達(dá)到此膠凝溫度所需濃度在20% 30%。該聚合物隨著丙烯酸/Pluronic的物質(zhì)的量比升高膠凝溫度降低。裝載加替沙星后于眼部給藥, 體外釋藥呈零級(jí)釋放特征,且釋放速率隨丙烯酸/ Pluronic的物質(zhì)的量比升高及聚合物濃度增加而降低,與藥物濃度無關(guān),顯示藥物的釋放受凝膠溶蝕的控制。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示該聚合物凝膠(4. 0% )與普通滴眼液相比藥物在

9、結(jié)膜囊的滯留時(shí)間和滯溜量分別提高了5倍和2. 6倍。圖4P407-聚丙烯酸接枝共聚物結(jié)構(gòu)式8 2聚N-異丙基丙烯酰胺共聚物及其衍生物聚N-異丙基丙烯酰胺poly(N-isopropyl acrylam- ide),PNIPAAm及其衍生物是研究非常廣泛的溫敏材料。聚N-異丙基丙烯酰胺(見圖5)膠凝溫度在32 左右。低于此溫度時(shí)聚N-異丙基丙烯酰胺分子在水溶液中以無序線團(tuán)狀形式存在,此時(shí)溶液澄清;一旦溫度達(dá)到膠凝溫度其鏈內(nèi)和鏈間發(fā)生急劇的疏水聚結(jié)形成凝膠。聚N-異丙基丙烯酰胺在體內(nèi)可被肝谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶代謝,其主要代謝物為丙烯酰胺, 具有致癌和致畸毒性,這限制了其在臨床上的應(yīng)用。圖5聚N-異丙

10、基丙烯酰胺結(jié)構(gòu)式近年來通過對(duì)聚N-異丙基丙烯酰胺的結(jié)構(gòu)改造,開發(fā)了許多新型的溫敏型載體材料。Cao等9 研制了聚N-異丙基-殼聚糖接枝共聚物(PNIPAAm- CS),該聚合物(見圖6)是在形成PNIPAAm-COOH 的基礎(chǔ)上,通過-COOH與殼聚糖的胺基形成酰胺鍵連接而成。0. 5mg·mL-1和0. 25mg·mL-1聚合物的膠凝溫度分別為30和32。采用0. 4mg·mL-1 PNIPAAm-CS為載體,馬來酸噻嗎洛爾為模型藥物,與普通的滴眼液相比Cmax和AUC均提高了2倍以上。圖6聚N-異丙基-殼聚糖接枝共聚物結(jié)構(gòu)式9 Fundueanu等10合成了聚

11、N-異丙基丙烯酰胺- 甲基丙烯酸甲酯-異丁烯酸共聚物(NI PAAm-co- MM-co-MA),該聚合物具有pH敏感和溫度敏感雙重特性。其溫敏凝膠行為受pH值的影響, 37時(shí), 其在pH 1. 2的胃液中不能溶解,在pH 6. 8和7. 4 的腸液中能夠溶解(見圖7)。該聚合物與乙酸纖維素丁酸酯聯(lián)合應(yīng)用,采用溶劑蒸發(fā)法制備DNA聚乙烯醇微球。體外實(shí)驗(yàn)顯示在模擬胃液中DNA微球不釋放,在模擬腸液中釋放。瓊脂糖凝膠電泳研究沒有發(fā)現(xiàn)釋放后DNA的降解。圖7聚N-異丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸甲酯- 異丁烯酸共聚物溫度敏感性質(zhì)隨pH的變化10 Hsiue等11設(shè)計(jì)了聚N-異丙基丙烯酰胺與聚 2-羥乙基甲

12、基丙烯酸的接枝共聚物。用該聚合物制備載腎上腺素的眼用溫敏型凝膠,在室溫條件下為自由流動(dòng)的溶液,當(dāng)接觸到眼結(jié)膜便在其表面形成凝膠薄膜。此時(shí)藥物被包封在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi),以擴(kuò)散的形式緩慢釋放(見圖8)。其降低眼內(nèi)壓的效果可持續(xù)26 h,遠(yuǎn)大于普通制劑(8 h)。圖8聚N-異丙基丙烯酰胺與聚2-羥乙基甲基丙烯酸接枝共聚物溫敏型凝膠釋藥機(jī)制11 上述對(duì)于聚N-異丙基丙烯酰胺的結(jié)構(gòu)改造多集中于對(duì)聚N-異丙基丙烯酰胺烯鍵的改造。Xu 等12在異丙胺基上引入了亞甲基研制了聚N-異丙基-3-丁烯酸poly(N-isopropyl-3-butenamide)水凝膠。亞甲基引入后,雖然聚合物仍具有溫敏凝膠特性,但與聚N

13、-異丙基丙烯酰胺相比卻稍有降低,其在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的應(yīng)用前景尚需研究。 3纖維素類衍生物纖維素是天然聚合物,來源廣泛,種類繁多,其中水溶性非離子纖維素類衍生物隨溫度升高到一定程度,便從溶液中分離出來,分子鏈間相互纏結(jié)形成凝膠。這些纖維素衍生物的膠凝溫度與其取代基的類型和數(shù)量有關(guān)。甲基纖維素(MC)的膠凝溫度在 5055。羥丙基甲基纖維素(HPMC)的膠凝溫度稍高,強(qiáng)度較MC柔軟。由于型號(hào)不同,HPMC膠凝溫度也不同,在5890,其形成機(jī)制為溫度升高后聚合物脫水,分子間甲氧基發(fā)生疏水相互作用,聚合物鏈段間相互纏結(jié)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),從而形成凝膠。乙基羥乙基纖維素(Ethylhydroxylethylc

14、ellulose, EHEC,見圖9)是一種水溶性非離子型纖維素醚類聚合物,可根據(jù)其脫水葡萄糖單元被取代的羥基數(shù)和纖維素骨架上齊聚物側(cè)鏈的烷氧基數(shù)分為不同的類型。隨著溫度的升高,EHEC黏性的降低,但在離子型表面活性劑(如十六烷基硫酸鈉)存在的條件下,低濃度(2% )的EHEC溶液受熱可在35左右可逆地形成凝膠?？赡艿脑?yàn)殡x子型表面活性劑在聚合物溶液中也參與膠束的形成,并在聚合物鏈的疏水嵌段間起到架橋的作用,隨溫度進(jìn)一步升高形成凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。表面活性劑的類型、用量及水溶液的離子強(qiáng)度對(duì)形成的溫敏型凝膠的黏度和膠凝溫度有明顯影響。但表面活性劑對(duì)機(jī)體的刺激性限制了該聚合物在溫敏型凝膠中的應(yīng)用。Li

15、ndell等13研究了表面活性劑的烷基鏈的長(zhǎng)度和酸根離子對(duì)EHEC溫敏系統(tǒng)的影響,結(jié)果顯示要減小表面活性劑的用量, 應(yīng)遵循以下原則:離子型藥物應(yīng)具有與離子表面活性劑相同的酸根離子。藥物與表面活性劑的酸根離子應(yīng)是無機(jī)離子且極性低。選擇臨界膠束濃度較低的離子表面活性劑,其Krafft點(diǎn)應(yīng)低于室溫。圖9乙基羥乙基纖維素結(jié)構(gòu)式 4多糖類衍生物 4. 1木聚糖木聚糖(Xyloglucan,見圖10)是從羅晃子種子中提取的多糖類化合物,由(1-4)-D-葡聚糖骨架和被(1-2)-半乳木糖部分取代的(1-6)- a-D-木糖側(cè)鏈構(gòu)成。天然的木聚糖并不具備溫敏型凝膠的特性,只有在被-半乳糖苷酶降解后(半乳糖消

16、除率在35%以上時(shí))才顯示出溫敏凝膠行為14。X射線散射結(jié)果表明,木聚糖被-半乳糖苷酶降解的產(chǎn)物受熱后因其枝狀鏈的橫向堆積(lateral stacking)而展現(xiàn)出膠凝性質(zhì)15。木聚糖的膠凝溫度與其在溶液中的濃度和半乳糖的消除率有關(guān)。伴隨著半乳糖消除率從35%增加到58%,膠凝溫度從 40降低到5。Miyazaki等16發(fā)現(xiàn)濃度1% 2% 的木聚糖溶液的膠凝溫度自2722變化。圖10木聚糖結(jié)構(gòu)式 Nisbet等17研究了木聚糖凝膠在生理?xiàng)l件下的流變學(xué)特征和形態(tài)學(xué)特征。差示微量量熱掃描 (DSC)顯示膠凝過程發(fā)生在550之間, 40以上隨濃度增加,凝膠的最終彈性模量增加。顯微結(jié)構(gòu)和流變學(xué)研究發(fā)

17、現(xiàn)凝膠的形成存在2個(gè)階段,首先是膜結(jié)構(gòu)的形成,這正解釋了木聚糖凝膠形成初期的高彈性模量和不透明性。該過程不依賴濃度的大小,在磷酸鹽緩沖液中,膜的形成加快。其次是膜的連接過程,形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),此過程不受溶液中磷酸鹽的影響。木聚糖凝膠的給藥途徑涉及口服、經(jīng)皮、注射和腔道給藥等?？诜o予吲哚美辛18,直腸給予吲哚美辛16,腹膜內(nèi)注射絲裂霉素C19,木聚糖凝膠基質(zhì)都顯示出比對(duì)照制劑更高的生物利用度。眼部給予匹魯卡品20,研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用1. 5%的木聚糖基質(zhì)與25%的泊洛沙姆407的縮瞳效果相當(dāng)。經(jīng)皮給予布洛芬、酮洛芬21,木聚糖基質(zhì)也顯示出比泊洛沙姆407更優(yōu)的效果。 4. 2殼聚糖殼聚糖(chito

18、san)是殼多糖(chitin) (見圖11)在堿性條件下,脫乙酰基后的水解產(chǎn)物, 相對(duì)分子質(zhì)量在3. 0×1056. 0×105。脫乙?；潭炔煌⒑坞x氨基的多寡不同使其具有不同的性質(zhì)。可生物降解,無皮膚及眼黏膜的刺激性,生物相容性好。由于堿性氨基的存在,殼聚糖能溶于酸性水溶液中,并可進(jìn)行多功能的化學(xué)反應(yīng)和立體結(jié)構(gòu)修飾。殼聚糖酸性水溶液堿化后可形成凝膠,因此其具有pH依賴性。圖11殼多糖結(jié)構(gòu)式 Tang等22制得了基于殼聚糖-聚乙烯醇-碳酸氫鹽系統(tǒng)的溫敏型凝膠。在4時(shí)以水溶液形式存在,在生理?xiàng)l件下(37)發(fā)生膠凝,整個(gè)轉(zhuǎn)變過程需要30min(見圖11)。在4的水溶液中時(shí),殼聚糖分子移動(dòng)緩慢,包繞在分子周圍的水分子避免其鏈間的交聯(lián)。聚乙烯醇和碳酸氫鹽加入后,由于聚乙烯醇的高度親水特性,在聚乙烯醇羥基間、聚乙烯醇羥基與殼聚糖氨基間、聚乙烯醇羥基與水分子間均形成了氫鍵,避免了因堿的加入殼