免疫抑制患者感染治療

1、免疫抑制治療患者感染的治療北京協(xié)和醫(yī)院 感染科 范洪偉內(nèi)容 免疫缺陷的類型與感染 常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染 案例免疫系統(tǒng)的構(gòu)成適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫特異性免疫特異性免疫獲得性免疫獲得性免疫T細(xì)胞B細(xì)胞抗體固有免疫固有免疫天然免疫天然免疫非特異性免疫非特異性免疫皮膚和粘膜粒細(xì)胞胃酸NK細(xì)胞巨噬細(xì)胞補(bǔ)體免疫缺陷與感染類型的關(guān)系細(xì)菌細(xì)菌白細(xì)胞白細(xì)胞補(bǔ)體補(bǔ)體體液免疫體液免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫腸桿菌科+革蘭陽(yáng)性球菌+流感嗜血桿菌+銅綠假單孢菌+軍團(tuán)菌+產(chǎn)單核李斯特菌+分支桿菌+星形諾卡菌+ 真菌真菌/病毒病毒白細(xì)胞白細(xì)胞補(bǔ)體補(bǔ)體體液免疫體液免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫曲霉菌+念珠菌屬 全身感染+ 粘膜感染+接合菌屬(毛霉菌

2、、根霉、梨頭霉屬)+新型隱球菌+組織胞漿菌+馬爾尼菲青霉菌+肺孢子菌+巨細(xì)胞病毒+單純皰疹病毒+獲得性免疫缺陷的常見(jiàn)原因白細(xì)胞缺陷白細(xì)胞缺陷補(bǔ)體缺陷補(bǔ)體缺陷體液免疫功能缺陷體液免疫功能缺陷細(xì)胞免疫功能缺陷細(xì)胞免疫功能缺陷白細(xì)胞減少 白血病 感染 SLE等B因子缺陷 脾切除 鐮刀紅細(xì)胞貧血低補(bǔ)體血癥 SLE 營(yíng)養(yǎng)不良多發(fā)性骨髓瘤巨球蛋白血癥重鏈病非霍其金淋巴瘤慢淋AIDS霍奇金病器官抑制骨髓/干細(xì)胞抑制AIDS藥物 CTX 秋水仙堿 皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤皮質(zhì)激素環(huán)孢霉素他克莫司麥考酚酯免疫缺陷與致病菌免疫缺陷的類型免疫缺陷的類型原因原因可能的致病菌可能的致病菌中性粒細(xì)胞減少白

3、血病、化療、AIDS、SLE、Felty綜合征、藥物大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單孢菌、不動(dòng)桿菌、金葡、表葡萄、腸球菌、酵母菌、曲霉菌和其它真菌趣化異常糖尿病、酗酒、腎功能衰竭、SLE、霍其金病、創(chuàng)傷、PNH葡萄球菌、鏈球菌和酵母菌粒細(xì)胞吞噬功能障礙慢性肉芽腫病、先天愚型、髓過(guò)氧化物酶缺乏不產(chǎn)過(guò)氧化氫酶的細(xì)菌（如金葡、大腸桿菌、白念）B細(xì)胞缺乏先天性或獲得性低免疫球蛋白血癥、燒傷、腸病、骨髓瘤、淋巴細(xì)胞性白血病有莢膜的病原體（肺炎球菌、流感桿菌、奈瑟菌、沙門氏菌和彎曲菌）T細(xì)胞缺乏先天性免疫功能缺陷、HIV/AIDS、EBV感染、SLE、CMV病胞內(nèi)寄生菌、分支桿菌、病毒、真菌和寄生蟲補(bǔ)體

4、缺乏先天性各種細(xì)菌感染 BMT&HSCT 實(shí)體器官 腫瘤化療 糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療 強(qiáng)的松：超過(guò)20mg/日，30 天 強(qiáng)的松：總量超過(guò)700mg HIV/AIDS器官移植后感染Human Cytomegalovirus線狀雙鏈線狀雙鏈DNA病毒，屬于病毒，屬于皰疹病毒。皰疹病毒。巨細(xì)胞病毒巨細(xì)胞病毒 傳播途徑：人與人之間密切接觸、器官移植、輸傳播途徑：人與人之間密切接觸、器官移植、輸血、母嬰垂直傳播血、母嬰垂直傳播 人群中感染率高人群中感染率高嬰兒嬰兒0.22.2%6月新生兒月新生兒 860%成人成人60100%巨細(xì)胞病毒 一旦感染，將無(wú)法從體內(nèi)清除一旦感染，將無(wú)法從體內(nèi)清除 免

5、疫功能正常：長(zhǎng)期潛伏在體內(nèi)骨髓祖細(xì)免疫功能正常：長(zhǎng)期潛伏在體內(nèi)骨髓祖細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞胞、內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞 免疫功能缺陷：活躍復(fù)制，導(dǎo)致疾病免疫功能缺陷：活躍復(fù)制，導(dǎo)致疾病巨細(xì)胞病毒病的發(fā)病機(jī)制巨細(xì)胞病毒病的發(fā)病機(jī)制 機(jī)體免疫功能缺陷機(jī)體免疫功能缺陷 防御機(jī)制喪失防御機(jī)制喪失 病毒活躍復(fù)制病毒活躍復(fù)制 發(fā)病發(fā)病 繼發(fā)免疫功能缺陷的原因繼發(fā)免疫功能缺陷的原因 感染性因素（如感染性因素（如HIV/AIDS） 醫(yī)源性因素（如大劑量激素、化療、免醫(yī)源性因素（如大劑量激素、化療、免疫抑制劑等）疫抑制劑等） 器官移植器官移植 其它：腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等其它：腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等移植

6、后活動(dòng)性巨細(xì)胞病毒病感染移植后活動(dòng)性巨細(xì)胞病毒病感染發(fā)生情況（無(wú)預(yù)防給藥時(shí)）發(fā)生情況（無(wú)預(yù)防給藥時(shí)）移植種類移植種類HCMV病發(fā)生率病發(fā)生率骨髓40%50%心肺39%心臟25%肝臟、胰腺29%腎臟9%巨細(xì)胞病毒病巨細(xì)胞病毒病對(duì)宿主的影響巨細(xì)胞病毒病對(duì)宿主的影響 病毒血癥：炎性反應(yīng)病毒血癥：炎性反應(yīng) 器官受累表現(xiàn)：肝臟、肺臟、胃腸道、腎器官受累表現(xiàn)：肝臟、肺臟、胃腸道、腎臟、視網(wǎng)膜等臟、視網(wǎng)膜等 移植器官功能不全：（急性排異反應(yīng)）移植器官功能不全：（急性排異反應(yīng)） 加重免疫抑制：增加患真菌、加重免疫抑制：增加患真菌、PCP等機(jī)會(huì)等機(jī)會(huì)感染性疾病感染性疾病 致動(dòng)脈粥樣硬化、致癌、致畸、致致動(dòng)脈粥樣

7、硬化、致癌、致畸、致DM等等CMV感染的臨床表現(xiàn)感染的臨床表現(xiàn) 先天感染宮內(nèi)發(fā)育遲緩、智力、聽(tīng)力、共濟(jì)障礙等 后天感染無(wú)癥狀、很輕微 IM 病毒血癥（發(fā)熱等） 靶器官受累 正常眼底正常眼底HCMV視網(wǎng)膜視網(wǎng)膜炎眼底改變炎眼底改變HCMV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷方法感染的實(shí)驗(yàn)室診斷方法 病毒培養(yǎng)分離病毒培養(yǎng)分離 活檢組織的病理學(xué)檢查活檢組織的病理學(xué)檢查 血清學(xué)檢查血清學(xué)檢查(敏感性敏感性50-90%，特異性，特異性70-90%) IgM (近期活動(dòng)性感染近期活動(dòng)性感染) IgG (感染的標(biāo)志感染的標(biāo)志) 白細(xì)胞白細(xì)胞PP65抗原血癥檢測(cè)抗原血癥檢測(cè)(敏感性敏感性80-100%，特異性特異性77-95%)

8、 CMV-DNA (敏感性敏感性65% - 100%, 特異性特異性 40% - 92%)巨細(xì)胞病毒病的治療巨細(xì)胞病毒病的治療 原發(fā)病的治療原發(fā)病的治療 抗病毒藥物治療抗病毒藥物治療 免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)治療 并發(fā)癥治療并發(fā)癥治療抗病毒藥物治療抗病毒藥物治療 Induction phase（誘導(dǎo)治療）（誘導(dǎo)治療） 大劑量，迅速抑制病毒復(fù)制大劑量，迅速抑制病毒復(fù)制 Maintenance phase（維持治療）（維持治療） 小劑量維持防止疾病進(jìn)展及小劑量維持防止疾病進(jìn)展及CMV再次活再次活動(dòng)動(dòng)疾病疾病 方案方案 建議建議骨髓移植骨髓移植CMV肺炎肺炎 IV GCV（5mg/kg BID）21天，

9、之后天，之后5mg/kg/d，至少，至少3-4周（或用至移植后周（或用至移植后100天），同時(shí)天），同時(shí)IVIG（500mg/kg，QOD，兩周，兩周后改為每周一次）或后改為每周一次）或CMV-IG（150mg/kg，用法同用法同IVIG） 在強(qiáng)烈的免疫抑制治療時(shí)，如在強(qiáng)烈的免疫抑制治療時(shí)，如抗抗GVHD治療時(shí)，需延長(zhǎng)維持治療時(shí)，需延長(zhǎng)維持用藥時(shí)間。用藥時(shí)間。 胃腸道疾病胃腸道疾病 IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，之后天，之后5mg/kg/d，至少，至少3-4周（或用至移植后周（或用至移植后100天）天）若有深潰瘍存在，維持治療時(shí)若有深潰瘍存在，維持治療時(shí)間需延長(zhǎng)。間需延長(zhǎng)。

10、 骨髓造血障礙骨髓造血障礙IV foscarnet（90mg/kg BID）14天，之后天，之后 90mg/kg/d，2周，同時(shí)給予周，同時(shí)給予G-CSF。 GCV和和IVIG也可應(yīng)用。也可應(yīng)用。 視網(wǎng)膜炎視網(wǎng)膜炎IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，之后天，之后5mg/kg/d，至少，至少3-4周（或用至移植后周（或用至移植后100天）天）需要眼底檢查是否愈合，否則需要眼底檢查是否愈合，否則需延長(zhǎng)維持用藥時(shí)間。需延長(zhǎng)維持用藥時(shí)間。實(shí)質(zhì)臟器器官移植實(shí)質(zhì)臟器器官移植 各種各種CMV病病IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，一般無(wú)需天，一般無(wú)需維持維持CMV肺炎加用肺炎加用

11、IVIG移植后移植后HCMV病的治療方案病的治療方案CMV感染的聯(lián)合治療復(fù)查結(jié)腸鏡復(fù)查結(jié)腸鏡PCP病原學(xué) 1900年，由Antonio Carini發(fā)現(xiàn) 卡氏肺孢子蟲的分類有爭(zhēng)議：既往把它列為原生動(dòng)物門、單孢子蟲綱、弓形蟲目。近年認(rèn)為它是一種不典型的真菌，屬子囊菌綱 廣泛存在于自然界PCP發(fā)病機(jī)制和病理改變 在機(jī)體免疫功能缺陷或低下時(shí)，處于潛伏狀態(tài)的肺孢子菌大量繁殖，導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管通透性增加，肺泡上皮I型細(xì)胞脫落，使肺泡的表面活性物質(zhì)減少，肺的順應(yīng)性降低，彌漫功能受損 有證據(jù)表明PCP的肺臟損害是由機(jī)體的炎癥反應(yīng)所致，而與病原體本身無(wú)關(guān)PCP臨床表現(xiàn) 慢性或亞急性起病較急 主要癥狀:發(fā)熱(高

12、熱少見(jiàn))、干咳、氣促、紫紺，可有呼吸衰竭 體格檢查: 肺部陽(yáng)性體征少，或可聞及少量散在的干濕羅音，體征與疾病癥狀的嚴(yán)重程度往往不成比例，此為該病的典型臨床特點(diǎn) 血?dú)夥治鲇忻黠@的低氧血癥 X線檢查:雙側(cè)間質(zhì)彌漫性網(wǎng)格狀、條索狀或斑點(diǎn)顆粒狀陰影，自肺門向外擴(kuò)散AIDS患者與非AIDS患者PCP的差別AIDS患者患者非非AIDS患者患者起病亞急性或慢性急性CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)70%80%侵襲性真菌病主要高危因素Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2

13、007; 45:20516曲霉感染的高危因素不同部位真菌感染流行病學(xué)存在差別泌尿系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腹腔感染呼吸系統(tǒng)真菌血流感染以念珠菌最為常見(jiàn)，念珠菌屬已經(jīng)成為美國(guó)院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達(dá)到9%，念珠菌血流感染死亡率高達(dá)39.2%隱球菌最為多見(jiàn)，隱球菌病CNS受累的發(fā)病率可達(dá)67-84%侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間中國(guó)1998-2007年16個(gè)中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%以念珠菌最為多見(jiàn)，院內(nèi)獲得性念珠菌尿10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%一項(xiàng)多中心、回顧性研究

14、所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64% 侵襲性真菌病的分層診斷擬 診臨床診斷確 診宿主因素臨床特征真菌學(xué)組織學(xué)侵襲性曲霉菌感染常見(jiàn)感染部位(n=595)骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染發(fā)骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染發(fā)病率病率 骨髓移植患者的念珠菌感染發(fā)病率為10-25%* 不同基礎(chǔ)疾患下侵襲性曲霉病的發(fā)病率*： 基礎(chǔ)疾患基礎(chǔ)疾患 發(fā)病率范圍發(fā)病率范圍 (%)異基因造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植 4-9自體造血干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植 0.5-6肺肺 心臟移植心臟移植 19-26肝移植肝移植 1.5-10腎移植腎移植 0.5-10*Rossetti, F.,et al

15、.Fungal liver infection in marrow transplant recipients:Prevalence at autopsy, predisposing factors, and clinical features.Clin.Infect.Dis.20:801,1995.*Denning Clin Infect Dis 2001 26 pp781-805骨髓移植受體侵襲性曲霉菌感染-病程一項(xiàng)6年研究結(jié)果顯示,從移植到侵襲性曲霉菌病感染的平均時(shí)間是從16天到96天肺是最常見(jiàn)的感染部位,尤其是首發(fā)部位 臨床常見(jiàn)的曲霉菌感染肺曲霉菌病 最常見(jiàn),占所有病例的80%-90%

16、 平均粗計(jì)死亡率50%(心臟移植)至93%(肝移植) 急性侵襲性肺曲霉菌病 最嚴(yán)重免疫功能受損者疾病進(jìn)展非常迅速,從癥狀出現(xiàn)到死亡僅7-14天 25%-33%的急性侵襲性肺曲霉菌病患者無(wú)初期癥狀,當(dāng)疾病開(kāi)始進(jìn)展時(shí)才出現(xiàn)特異性臨床表現(xiàn) 慢性侵襲性肺曲霉菌病 發(fā)病率低于急性侵襲性肺曲霉菌病,常與一些能夠降低免疫功能的基礎(chǔ)疾病有關(guān)侵襲性肺部真菌感染的宿主因素 外周血中性粒細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 10 d 體溫38或10d) 之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療 有侵襲性真菌感染病史 AIDS 存在GVHD的癥狀和體征 持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上 有慢性基礎(chǔ)疾病,或外傷、手術(shù)后長(zhǎng)期住ICU,長(zhǎng)

17、期使用機(jī)械通氣,體內(nèi)留置導(dǎo)管,全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療 侵襲性肺部真菌感染的臨床特征 主要特征 侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為:早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影,數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征,約1015d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死,出現(xiàn)空腔陰影或新月征 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為:兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象,伴有低氧血癥 次要特征 肺部感染的癥狀和體征 影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影 持續(xù)發(fā)熱96 h,經(jīng)積極的抗菌治療無(wú)效 侵襲性肺部真菌感染的微生物學(xué)依據(jù) 合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)2次陽(yáng)性(包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌) 支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲

18、,真菌培養(yǎng)陽(yáng)性 合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽(yáng)性 支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體 GM試驗(yàn)陽(yáng)性(2次) G試驗(yàn)陽(yáng)性(2次) 血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽(yáng)性 侵襲性肺部真菌感染的診斷 確診 1項(xiàng)宿主因素 主要臨床特征(1項(xiàng))或次要臨床特征(2項(xiàng))微生物學(xué)(1項(xiàng))或組織病理學(xué)依據(jù) 臨床診斷 1項(xiàng)宿主因素 主要臨床特征(1項(xiàng))或次要臨床特征(2項(xiàng))微生物學(xué)(1項(xiàng)) 擬診 1項(xiàng)宿主因素 主要臨床特征(1項(xiàng))或次要臨床特征(2項(xiàng))免疫低下患者感染的治療原則 早期診斷，早期診斷直接影響感染的預(yù)后；早期診斷依賴于仔細(xì)的臨床觀察 早期免疫重建，因?yàn)樽罱K機(jī)體清除病原體是依靠自身的免疫系統(tǒng)，早期恢復(fù)機(jī)體的免疫功能對(duì)于有明確誘因的免疫功能低下的感染者來(lái)說(shuō)，有著非常重要的意義 期留取病原學(xué)標(biāo)本，為以后抗微生物藥物以及可能要面臨的治療方案的調(diào)整打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ) 期治療，在留取病原學(xué)標(biāo)本后，就開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療 作用強(qiáng)，根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)和病情的嚴(yán)重程度，推測(cè)可能的病原體，并在同類藥物中選用作用強(qiáng)、療效確切的藥物，希望能在感染的早期盡快控制病情，即使不能控制病情，也可以為以后治療方案的調(diào)整提供充分依據(jù) 廣譜，應(yīng)盡可能覆蓋所有可能的病原體，劑量大，療程長(zhǎng) 聯(lián)合應(yīng)用，由于混合感染比較多，有時(shí)需要多種抗感染藥物聯(lián)合應(yīng)用免疫低下患者感染的治療原則免疫抑制患者感