第四章 滅菌與無(wú)菌制劑)

1、1 第四章第四章 滅菌制劑與無(wú)菌制劑滅菌制劑與無(wú)菌制劑2內(nèi)容n概述概述n注射劑注射劑n注射劑的制備注射劑的制備n輸液輸液n注射用無(wú)菌粉末注射用無(wú)菌粉末n眼用制劑眼用制劑3 第一節(jié) 概述2 2、滅菌法、滅菌法： 殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體與芽孢的方法或技術(shù)?；靖拍睿夯靖拍睿? 1、滅菌：、滅菌： 用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體與芽孢的手段。43 3、無(wú)菌、無(wú)菌 在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。4 4、無(wú)菌操作法、無(wú)菌操作法 在整個(gè)操作過(guò)程中使產(chǎn)品避免被微生物污染的操作方法或控制技術(shù)。55、防腐、防腐 用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長(zhǎng)

2、與繁殖的手段，亦稱抑菌。對(duì)微生物的生長(zhǎng)與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。6、消毒、消毒 用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對(duì)病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。6一、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的定義與分類一、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的定義與分類n滅菌制劑滅菌制劑 采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。n無(wú)菌制劑無(wú)菌制劑 采用某一無(wú)菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類制劑。7規(guī)定的無(wú)菌制劑注射劑：注射劑、輸液、注射粉針等；注射劑：注射劑、輸液、注射粉針等； 眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏

3、劑、凝膠劑等；膠劑等；植入型制劑：植入片等；植入型制劑：植入片等；創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等。膏劑、氣霧劑等。手術(shù)用制劑，止血海綿劑和骨蠟等。手術(shù)用制劑，止血海綿劑和骨蠟等。8二、滅菌與無(wú)菌技術(shù)二、滅菌與無(wú)菌技術(shù)目的： 殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢，最大限度地提高藥物制劑的安全性，保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。9滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法無(wú)菌操作法熱滅菌法射線滅菌法過(guò)濾滅菌法氣體滅菌法化學(xué)藥劑滅菌法干熱滅菌法濕熱滅菌法10（一）物理滅菌技術(shù)（一）物理滅菌技術(shù)n利用蛋白質(zhì)和核酸遇熱、射線不穩(wěn)定的特利用蛋白質(zhì)和核酸遇熱、射

4、線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過(guò)濾方法，殺滅或性，采用加熱、射線和過(guò)濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)。除去微生物的技術(shù)。u熱滅菌法、射線滅菌法、過(guò)濾滅菌法、 。11（1 1）干熱滅菌法干熱滅菌法 在干燥環(huán)境中加熱進(jìn)行滅菌的技術(shù)。在干燥環(huán)境中加熱進(jìn)行滅菌的技術(shù)。1 1）火焰滅菌法：火焰滅菌法：n用火焰直接灼燒微生物達(dá)到滅菌的方法；n滅菌迅速、可靠、簡(jiǎn)便；n適合耐火材料的物品與用具的滅菌；n不適合藥品的滅菌。1.1.熱滅菌法熱滅菌法122 2）干熱空氣滅菌法干熱空氣滅菌法n用高溫干熱空氣滅菌的方法；用高溫干熱空氣滅菌的方法；n適合耐高溫的玻璃和金屬制品、不允許濕氣穿透的油脂類、耐高溫的粉末化學(xué)藥品

5、的滅菌；n不適合橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌；13n在干燥狀態(tài)下熱穿透力較差，而微生物的耐熱性較強(qiáng)，須長(zhǎng)時(shí)間受高熱才能達(dá)到滅菌目的，因此干熱空氣滅菌法采用的溫度比濕熱干熱空氣滅菌法采用的溫度比濕熱滅菌法高。滅菌法高。n1601601701700 0C C（120min120min） 1701701801800 0C C（60min60min） 2502500 0C C （45min45min）n設(shè)備：設(shè)備：干熱滅菌柜、隧道滅菌系統(tǒng)14干熱滅菌柜15鏈條式隧道滅菌系統(tǒng)16（2 2） 濕熱滅菌法濕熱滅菌法n用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行滅菌的方用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行滅菌的方法。法。n蒸氣潛

6、熱大，穿透力強(qiáng)，易使蛋白質(zhì)變性或凝固，滅菌效率比干熱滅菌法高，是制劑生產(chǎn)中最常用的方法。u熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法、低溫間歇滅菌法。171 1）熱壓滅菌法熱壓滅菌法n用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法；用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法；n效果強(qiáng)、可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽效果強(qiáng)、可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢；孢；n適合耐高溫、高壓的所有藥物制劑與用具；適合耐高溫、高壓的所有藥物制劑與用具；n滅菌條件為：滅菌條件為：116116（67Kpa67Kpa），），40min40min；121121（97Kpa97Kpa）,30min,30min。18影響濕熱滅菌的因素：影響

7、濕熱滅菌的因素：微生物種類和數(shù)量：微生物種類和數(shù)量：細(xì)菌種類、發(fā)育階段不同，其細(xì)菌種類、發(fā)育階段不同，其耐熱、耐壓的能力存在很大差異。細(xì)菌數(shù)量愈少，達(dá)到滅菌耐熱、耐壓的能力存在很大差異。細(xì)菌數(shù)量愈少，達(dá)到滅菌時(shí)間愈短。時(shí)間愈短。蒸汽性質(zhì)：蒸汽性質(zhì)：蒸汽分飽和蒸汽、濕飽和蒸汽、過(guò)熱蒸汽。蒸汽分飽和蒸汽、濕飽和蒸汽、過(guò)熱蒸汽。飽和水蒸汽含熱量高，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高；濕飽和蒸氣飽和水蒸汽含熱量高，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高；濕飽和蒸氣含有水滴，蒸汽含熱量、穿透力下降，滅菌效力下降；過(guò)熱含有水滴，蒸汽含熱量、穿透力下降，滅菌效力下降；過(guò)熱蒸氣溫度超過(guò)飽和蒸汽，水分過(guò)少，相當(dāng)于干熱空氣，滅菌蒸氣溫度超過(guò)飽和

8、蒸汽，水分過(guò)少，相當(dāng)于干熱空氣，滅菌效果差。效果差。19藥品性質(zhì)和滅菌時(shí)間：藥品性質(zhì)和滅菌時(shí)間：溫度增高，藥物分解反應(yīng)速溫度增高，藥物分解反應(yīng)速度增加，時(shí)間愈長(zhǎng)，分解物質(zhì)量越多。在能保證滅菌效果的前度增加，時(shí)間愈長(zhǎng)，分解物質(zhì)量越多。在能保證滅菌效果的前提下，應(yīng)適當(dāng)降低溫度或縮短時(shí)間提下，應(yīng)適當(dāng)降低溫度或縮短時(shí)間。其他：其他： npH值：中性環(huán)境耐受力強(qiáng)值：中性環(huán)境耐受力強(qiáng)堿性堿性酸性酸性n營(yíng)養(yǎng)成分營(yíng)養(yǎng)成分：20臥式熱壓滅菌柜高壓蒸汽滅菌器212 2）流通蒸氣滅菌法流通蒸氣滅菌法n常壓下采用常壓下采用1001000 0C C流通蒸氣加熱殺滅微生物流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法；的方法；n30-60

9、min；n適合消毒、不耐高熱制劑的滅菌；n不能保證殺滅所有芽孢（非可靠滅菌法）。223 3）煮沸滅菌法煮沸滅菌法n將待滅菌物置于沸水中加熱滅菌的方法；n30-60min；n效果差，常用于注射器、注射針等器皿消毒；n必要時(shí)加抑菌劑：三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等。234 4）低溫間歇滅菌法低溫間歇滅菌法n將待滅菌物置將待滅菌物置60-8060-800 0C C的水或流通蒸氣中加的水或流通蒸氣中加熱熱60min60min殺滅微生物繁殖體后，在室溫置殺滅微生物繁殖體后，在室溫置24h24h，讓芽孢發(fā)育成繁殖體再加熱滅菌，如此反復(fù)讓芽孢發(fā)育成繁殖體再加熱滅菌，如此反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢；多次，直至殺滅

10、所有芽孢；n適合不耐高溫、熱敏材料和制劑的滅菌；n費(fèi)時(shí)、工效低、效果差，必要時(shí)加抑菌劑。24（2 2）射線滅菌法射線滅菌法n采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。的方法。1 1）輻射滅菌法輻射滅菌法n60Co、 137Cs的射線，2.5104Gy；n適合熱敏材料和制劑滅菌，不升溫、穿透力強(qiáng)、滅菌效率高。設(shè)備貴、有危險(xiǎn)性、可能降低某些藥效或產(chǎn)生毒性物質(zhì)。252 2）微波滅菌法微波滅菌法n采用微波（采用微波（300MHz300MHz300kMHz300kMHz）照射產(chǎn)生的熱）照射產(chǎn)生的熱量殺滅微生物和芽孢的方法；量殺滅微生物和芽孢的方法；n適合液體、固

11、體物料，且對(duì)固體有干燥作用；適合液體、固體物料，且對(duì)固體有干燥作用；n表里一致加熱，低溫、常壓、高效、快速（表里一致加熱，低溫、常壓、高效、快速（2-2-3min3min）、低能耗、無(wú)污染、易操作、易維護(hù)、）、低能耗、無(wú)污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品保質(zhì)期長(zhǎng)（延長(zhǎng)產(chǎn)品保質(zhì)期長(zhǎng)（延長(zhǎng)1/31/3以上）；以上）；n機(jī)制：熱效應(yīng)（蛋白質(zhì)變性）、非熱效應(yīng)（生機(jī)制：熱效應(yīng)（蛋白質(zhì)變性）、非熱效應(yīng)（生物效應(yīng)，干擾正常新陳代謝）。物效應(yīng)，干擾正常新陳代謝）。26工業(yè)微波爐273 3）紫外線紫外線n用紫外線照射殺滅微生物和芽孢的方法；用紫外線照射殺滅微生物和芽孢的方法；n200300nm，最強(qiáng)254nm，表面滅菌

12、；n核酸蛋白變性、產(chǎn)生臭氧；n適合照射物表面、無(wú)菌室空氣、蒸餾水滅菌，不適合藥物制劑滅菌；n存在危險(xiǎn)性。28（3 3）過(guò)濾滅菌法過(guò)濾滅菌法n采用過(guò)濾法除去微生物的方法；采用過(guò)濾法除去微生物的方法；n機(jī)械除菌方法（除菌過(guò)濾器），要求過(guò)濾效機(jī)械除菌方法（除菌過(guò)濾器），要求過(guò)濾效率高、濾材與濾液中成分不發(fā)生交換、易清率高、濾材與濾液中成分不發(fā)生交換、易清洗、操作方便等；洗、操作方便等；n適合對(duì)熱不穩(wěn)定藥物制劑的滅菌；適合對(duì)熱不穩(wěn)定藥物制劑的滅菌；n濾孔濾孔芽孢體積（芽孢體積（0.5m0.5m），常用），常用0.22m0.22m或或0.3m0.3m微孔濾膜和微孔濾膜和G6 6垂熔玻璃濾器。垂熔玻璃濾器

13、。29乙酸硝酸纖維微孔濾膜折疊濾芯垂熔玻璃濾器30（二）（二）化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法n用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。方法。n對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品稱殺菌劑殺菌劑，有氣體型、液體型；n對(duì)繁殖體有效，對(duì)芽孢無(wú)效；n滅菌效果取決于微生物的種類、數(shù)量、物體表面光潔度或多孔性、殺菌劑的性質(zhì)；n目的：減少微生物的數(shù)目，控制一定的無(wú)菌狀態(tài)。311 1、氣體滅菌法氣體滅菌法n采用氣態(tài)殺菌劑進(jìn)行滅菌的方法采用氣態(tài)殺菌劑進(jìn)行滅菌的方法；n環(huán)氧己烷、氣態(tài)過(guò)氧化氫、甲醛、臭氧等；n適合環(huán)境消毒、不耐熱器具、設(shè)備等；n不適合對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有損害場(chǎng)合，注意殘留殺菌劑與

14、藥物的相互作用。n常用：環(huán)氧己烷環(huán)氧己烷322 2、藥液滅菌法藥液滅菌法n采用殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法；采用殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法；n其它滅菌法的輔助措施；n適合皮膚、無(wú)菌器具和設(shè)備消毒；n75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1%0.2%苯扎溴銨（新潔爾滅）溶液、酚或煤酚皂溶液等。33（三）（三）無(wú)菌操作法無(wú)菌操作法n指整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作指整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作方法；方法；n適合不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、止血海綿、創(chuàng)傷制劑等；n按此法制備的產(chǎn)品一般不再滅菌，耐熱品可進(jìn)行再滅菌；n滅菌的產(chǎn)品，其生產(chǎn)過(guò)程一般采用無(wú)菌操作。34n無(wú)菌操作室的滅菌無(wú)菌操

15、作室的滅菌 無(wú)菌操作法制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅無(wú)菌操作法制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅菌，因此為防止操作過(guò)程中的污染，首先應(yīng)對(duì)無(wú)菌操作室進(jìn)行滅菌。菌，因此為防止操作過(guò)程中的污染，首先應(yīng)對(duì)無(wú)菌操作室進(jìn)行滅菌?？捎谜魵庋?，并結(jié)合紫外線滅菌的方法?？捎谜魵庋?，并結(jié)合紫外線滅菌的方法。室內(nèi)的用具、地面、墻面、臺(tái)面等，應(yīng)用藥液消毒法消毒。室內(nèi)的用具、地面、墻面、臺(tái)面等，應(yīng)用藥液消毒法消毒。能用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌的用具盡量用熱壓滅菌法或干熱能用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌的用具盡量用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌。滅菌法滅菌。 2 2 無(wú)菌操作無(wú)菌操作無(wú)菌操作的人員進(jìn)入無(wú)菌操作室前要洗澡并換上無(wú)菌操作

16、服。用具、設(shè)無(wú)菌操作的人員進(jìn)入無(wú)菌操作室前要洗澡并換上無(wú)菌操作服。用具、設(shè)備等均應(yīng)嚴(yán)格滅菌。無(wú)菌操作法制備的產(chǎn)品，一般要加入抑菌劑。備等均應(yīng)嚴(yán)格滅菌。無(wú)菌操作法制備的產(chǎn)品，一般要加入抑菌劑。小量無(wú)菌產(chǎn)品的制備，可采用層流潔凈工作臺(tái)，也可在無(wú)菌操作柜內(nèi)進(jìn)小量無(wú)菌產(chǎn)品的制備，可采用層流潔凈工作臺(tái)，也可在無(wú)菌操作柜內(nèi)進(jìn)行。行。35潔凈工作臺(tái)36無(wú)菌操作室37三、空氣凈化技術(shù)（一）（一）概述概述n空氣凈化空氣凈化是指以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施，分工業(yè)凈化和生物凈化。n空氣凈化技術(shù)空氣凈化技術(shù)是指為達(dá)到某種凈化要求所采用的凈化方法。n工業(yè)凈化工業(yè)凈化是指除去空氣中懸浮的塵埃粒子，以創(chuàng)造潔凈的空氣

17、環(huán)境。38n生物凈化生物凈化是指不僅除去空氣中的塵埃粒子，而且要求除去微生物等，以創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境。如制藥工業(yè)、生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)院手術(shù)室等。39（二）（二）潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)1、含塵濃度：?jiǎn)挝惑w積（L）空氣中所含粉塵的個(gè)數(shù)或毫克量。2、凈化方法1）一般凈化：以溫度、濕度為指標(biāo)，采用初 效過(guò)濾器；2）中等凈化：溫度、濕度、含塵量（0.15- 0.25mg/m3，1.0m）為指標(biāo)，采用初、 中效二級(jí)過(guò)濾。403）超級(jí)凈化：除溫度、濕度外，對(duì)含塵量 和塵埃粒子有嚴(yán)格要求，含塵量采用計(jì) 數(shù)濃度，必須經(jīng)過(guò)初、中、高效過(guò)濾器 三級(jí)過(guò)濾才能滿足要求。41 3、潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn)潔凈級(jí)別

18、塵粒數(shù)（粒/升） 溫度（0C） 相鄰級(jí)別 濕度% 菌落數(shù) 粒徑0.5m 室間壓差100 3.5 110000 350 1826 正壓 4060 3100000 3500 10100000 35000 /GMP標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)42（三）浮塵濃度測(cè)定方法與無(wú)菌檢查法（三）浮塵濃度測(cè)定方法與無(wú)菌檢查法1、浮塵濃度測(cè)定方法n光散射式粒子計(jì)數(shù)法n濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)法n光電比色計(jì)數(shù)法2、無(wú)菌檢查法n直接接種法n薄膜過(guò)濾法4344（四）空氣凈化技術(shù)（四）空氣凈化技術(shù) 空氣過(guò)濾法 過(guò)濾方式：表面過(guò)濾和深層過(guò)濾。 空氣過(guò)濾機(jī)理：攔截作用和吸附作用。 影響空氣過(guò)濾的主要因素：粒徑、過(guò)濾風(fēng)速、介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性、附塵。 空氣

19、過(guò)濾器：板式、契式、袋式和折疊式。45板式過(guò)濾器契式過(guò)濾器46袋式過(guò)濾器折疊式過(guò)濾器47（五）潔凈室的設(shè)計(jì)（五）潔凈室的設(shè)計(jì)生產(chǎn)區(qū)域：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)生產(chǎn)區(qū)域：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)(10(10萬(wàn)級(jí)萬(wàn)級(jí)) )、潔凈區(qū)潔凈區(qū)(1(1萬(wàn)級(jí)萬(wàn)級(jí)) )和無(wú)菌區(qū)和無(wú)菌區(qū)(100(100級(jí)級(jí)) )。48 第二節(jié) 注射劑一、概一、概 述述n注射劑是專供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑。注射劑是專供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑。n包括滅菌或無(wú)菌溶液、乳濁液、混懸液及臨用前配成液體的無(wú)菌粉末等；n注射給藥是最廣泛的該藥途徑，對(duì)搶救用藥尤為重要。49（一）（一）注射劑的分類注射劑的分類n溶液型：水溶液、油溶液n混懸型：水難溶性或要求延

20、效的藥物n乳劑型：水不溶性藥物n注射用無(wú)菌粉末：無(wú)菌操作、凍干50（二）（二）給藥途徑給藥途徑n皮內(nèi)注射（id）n皮下注射（sc）n肌肉注射（im）n靜脈注射（iv）n脊柱腔注射n動(dòng)脈內(nèi)注射n其它：心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔內(nèi)注射、穴位注射、鞘內(nèi)注射等。51注射劑的給藥途徑 靜脈注射(intravenous iv) 肌內(nèi)注射(intramuscular im) 皮下注射(subcutaneous sc) 皮內(nèi)注射(intracutaneous ic)52（三）（三）注射劑的特點(diǎn)注射劑的特點(diǎn)n藥效迅速，作用可靠n可用于不宜口服給藥的患者n可用于不宜口服的藥物n發(fā)揮局部定位作用n注射給藥不方便，

21、注射時(shí)疼痛n制造過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高53（四）注射劑的質(zhì)量要求（四）注射劑的質(zhì)量要求一般質(zhì)量要求一般質(zhì)量要求: : 1 1、無(wú)菌：、無(wú)菌：不得含有任何活的微生物。不得含有任何活的微生物。 2 2、無(wú)熱原：、無(wú)熱原：無(wú)熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是無(wú)熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是供靜脈及脊柱注射的制劑。供靜脈及脊柱注射的制劑。 3 3、澄明度：、澄明度：不得有肉眼可見(jiàn)的渾濁或異物。不得有肉眼可見(jiàn)的渾濁或異物。 4 4、安全性：、安全性：不引起對(duì)組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)，不引起對(duì)組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是非水溶劑及一些附加劑必須經(jīng)過(guò)必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，特別是非水溶劑及一些

22、附加劑必須經(jīng)過(guò)必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以確保安全。以確保安全。 54 5 5、滲透壓：滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近，、滲透壓：滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近，輸液要求等滲、等張性。輸液要求等滲、等張性。 6 6、pH:pH: 一般控制在一般控制在4-94-9的范圍內(nèi)。的范圍內(nèi)。 7 7、穩(wěn)定性：、穩(wěn)定性：物理和化學(xué)穩(wěn)定性，產(chǎn)品儲(chǔ)存安全有效。物理和化學(xué)穩(wěn)定性，產(chǎn)品儲(chǔ)存安全有效。 8 8、降壓物質(zhì)：有些注射液如復(fù)方氨基酸注射液，其降、降壓物質(zhì)：有些注射液如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須復(fù)合規(guī)定，壓物質(zhì)必須復(fù)合規(guī)定，確保用藥安全。確保用藥安全。 在注射液生產(chǎn)過(guò)程中常常遇到的問(wèn)題是在注射液生產(chǎn)過(guò)程

23、中常常遇到的問(wèn)題是澄明度澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性、無(wú)菌無(wú)菌及及熱原熱原等問(wèn)題。等問(wèn)題。55二、注射劑的處方組成二、注射劑的處方組成（一）（一）注射用原料注射用原料n符合藥典或國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)n防止批間差異，需做小樣試制并檢驗(yàn)合格56（二）注射用溶劑（二）注射用溶劑1 1、注射用水注射用水n注射用水：純化水經(jīng)蒸餾，可配制注射劑。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾，可配制注射劑。n滅菌注射用水：滅菌，滅菌注射用水：滅菌，注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑射液的稀釋劑n純化水：原水經(jīng)蒸餾、離子交換法、反滲透法或其純化水：原水經(jīng)蒸餾、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得的供藥用的水。它

24、適宜方法制得的供藥用的水?？捎糜谂渲破胀ㄖ瓶捎糜谂渲破胀ㄖ苿┑娜軇┖陀糜谙礈熳⑸鋭┑娜萜鲃┑娜軇┖陀糜谙礈熳⑸鋭┑娜萜?72 2、注射用油注射用油n植物油：麻油、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、棉籽油、豆油、蓖麻油、桃仁油等n油酸乙酯：n苯甲酸芐酯：3 3、其它注射用非水溶劑其它注射用非水溶劑n乙醇、丙二醇、聚二乙醇、甘油、二甲基乙酰胺等58（三）（三）注射劑主要附加劑注射劑主要附加劑n增加藥物的理化穩(wěn)定性增加藥物的理化穩(wěn)定性n增加主藥的溶解度增加主藥的溶解度n抑制微生物生長(zhǎng)，特別是多劑量注射劑抑制微生物生長(zhǎng)，特別是多劑量注射劑n減輕疼痛或?qū)M織的刺激性減輕疼痛或?qū)M織的刺激性n常用：常用：pH

25、和等滲調(diào)節(jié)劑、增溶劑、局麻劑、和等滲調(diào)節(jié)劑、增溶劑、局麻劑、抑菌劑、抗氧化劑等。抑菌劑、抗氧化劑等。59（四）（四） 注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)1 1 定義定義 等滲溶液等滲溶液：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。于物理化學(xué)概念。 等張溶液等張溶液：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。溶液，屬于生物學(xué)概念。60（二）（二） 滲透壓的測(cè)定與調(diào)節(jié)滲透壓的測(cè)定與調(diào)節(jié) 溶液中質(zhì)點(diǎn)數(shù)相等者為等滲。溶液中質(zhì)點(diǎn)數(shù)相等者為等滲。 注入機(jī)體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激或溶血等。注入機(jī)體內(nèi)的液體一

26、般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激或溶血等。 常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法：常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和和氯化鈉等滲當(dāng)量氯化鈉等滲當(dāng)量法法。61(1)(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法 一般情況下，血漿冰點(diǎn)值為一般情況下，血漿冰點(diǎn)值為-0.52-0.52，根據(jù)物理化學(xué)原理，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降到任何溶液的冰點(diǎn)降到-0.52-0.52，即與血漿等滲。，即與血漿等滲。 W=(0.52-a)/b W=(0.52-a)/b 式中，式中，W W為配制為配制100ml100ml等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的含量；等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的含量； a a為藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；為藥物溶液

27、的冰點(diǎn)下降度數(shù)； b b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。62 例：例： 配制配制2%2%的鹽酸普魯卡因溶液的鹽酸普魯卡因溶液100ml100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。等滲，求所需氯化鈉的加入量。 查表可知，查表可知，2%2%的鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)的鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)a=0.12a=0.122=0.242=0.24；1%1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)氯化鈉溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)b=0.58b=0.58，代入上式得：代入上式得： W=(0.52-0.24)/0.58=0.48 W=(0.52-0.2

28、4)/0.58=0.48 即配制即配制2%2%的鹽酸普魯卡因溶液的鹽酸普魯卡因溶液100ml100ml，需加入氯化鈉需加入氯化鈉0.48g0.48g調(diào)節(jié)等滲。調(diào)節(jié)等滲。63(2)(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量法 n系指與系指與1g1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。 n 例例 配制配制2%2%的鹽酸麻黃堿溶液的鹽酸麻黃堿溶液200ml200ml，欲使其等滲，欲使其等滲，求需加入的氯化鈉或葡萄糖的量。求需加入的氯化鈉或葡萄糖的量。 查表可知，查表可知，1g1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量0.280.28；無(wú)水葡萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量無(wú)水葡萄糖的氯化鈉等

29、滲當(dāng)量0.180.18，則：，則： 氯化鈉的量氯化鈉的量=0.9=0.92-22-22002000.28=0.68g 0.28=0.68g 葡萄糖的量葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g, =0.68/0.18=3.78g, 或或=(5%/0.9%)=(5%/0.9%)0.68=3.78g 0.68=3.78g n 即配制即配制2%2%的的鹽酸麻黃堿溶液的的鹽酸麻黃堿溶液200ml200ml，需加入氯化，需加入氯化鈉鈉0.68g0.68g或無(wú)水葡萄糖或無(wú)水葡萄糖3.78g3.78g調(diào)節(jié)等滲。調(diào)節(jié)等滲。64(3) (3) 等張調(diào)節(jié)等張調(diào)節(jié)n在等張溶液中既不會(huì)發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，在等張溶液中

30、既不會(huì)發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，更不會(huì)發(fā)生溶血。更不會(huì)發(fā)生溶血。n等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。n在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶必要時(shí)加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。液。 65 第三節(jié) 注射劑的制備一、注射劑的制備工藝流程一、注射劑的制備工藝流程n原輔料與容器的前處理、稱量、配制、過(guò)濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等。66二、注射用水的質(zhì)量要求及制備二、注射用水的質(zhì)量要求及制備（一）（一）注射

31、用水的質(zhì)量要求注射用水的質(zhì)量要求n蒸餾水或去離子水蒸餾（重蒸水）n氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等符合規(guī)定npH為5.0-7.0，氨不超過(guò)0.00002%，熱原符合規(guī)定，制備后12h內(nèi)使用。67（二）（二）注射用水的制備注射用水的制備n原水處理蒸餾自來(lái)水細(xì)過(guò)濾器電滲析或反滲透陽(yáng)離子交換脫氣塔陰離子交換混合樹(shù)脂多效或氣壓蒸餾水機(jī)熱貯水器（800C ）注射用水68三三 熱原熱原1 1 熱原的定義及組成熱原的定義及組成n 熱原（熱原（pyrogenspyrogens） ：注射后能引起人體致熱反應(yīng)的物質(zhì)。：注射后能引起人體致熱反應(yīng)的物質(zhì)。n 產(chǎn)生來(lái)源：大多

32、數(shù)細(xì)菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強(qiáng)）、產(chǎn)生來(lái)源：大多數(shù)細(xì)菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強(qiáng)）、霉菌、病毒。霉菌、病毒。n組成：是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，為磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)的復(fù)組成：是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，為磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)的復(fù)合物。大致可認(rèn)為熱原內(nèi)毒素脂多糖。分子量一般為合物。大致可認(rèn)為熱原內(nèi)毒素脂多糖。分子量一般為1 1 10106 6左右。左右。n 致熱反應(yīng)：產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反致熱反應(yīng)：產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至應(yīng)，有時(shí)體溫可升至4040，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。命危險(xiǎn)。6970 2 2

33、熱原的性質(zhì)熱原的性質(zhì)n(1) (1) 耐熱性耐熱性 601h601h無(wú)影響，無(wú)影響，100100不降解，不降解，180318034h4h、20060min20060min、25030-45min25030-45min或或6501min6501min可使熱原徹底破壞。在通?？墒篃嵩瓘氐灼茐摹Ｔ谕ǔＷ⑸鋭┑臒釅簻缇袩嵩灰妆黄茐?。注射劑的熱壓滅菌中熱原不易被破壞。n(2) (2) 濾過(guò)性濾過(guò)性 體積體積1 15nm5nm之間，一般濾器均可通過(guò)，之間，一般濾器均可通過(guò)，但活性炭可以但活性炭可以吸附熱原吸附熱原。n(3) (3) 水溶性水溶性 磷脂結(jié)構(gòu)上連接多糖，能溶于水磷脂結(jié)構(gòu)上連接多糖，能溶于水

34、n(4) (4) 不揮發(fā)性不揮發(fā)性 熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，可隨水蒸汽霧滴帶熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水。入蒸餾水。n(5) (5) 其它其它 能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、某些表面活性劑、超聲波破能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、某些表面活性劑、超聲波破壞。壞。713 3 熱原的主要污染途徑熱原的主要污染途徑注射用水：注射用水：污染熱原的主要途徑。污染熱原的主要途徑。原輔料原輔料容器、用具、管道與設(shè)備容器、用具、管道與設(shè)備制備過(guò)程與生產(chǎn)環(huán)境：制備過(guò)程與生產(chǎn)環(huán)境：輸液器具輸液器具72 4 4 除去熱原的方法除去熱原的方法 高溫法：高溫法：250250，30min30min以上。以上

35、。 酸堿法：酸堿法：重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液。重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液。 吸附法：吸附法：藥用活性碳用量藥用活性碳用量0.05-0.5%(w/v)0.05-0.5%(w/v)。 離子交換：離子交換：10%10%的的#301#301弱堿性陰離子交換樹(shù)脂和弱堿性陰離子交換樹(shù)脂和8% #1228% #122弱酸性陽(yáng)弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，除去丙球注射液中熱原。離子交換樹(shù)脂，除去丙球注射液中熱原。 凝膠過(guò)濾法：凝膠過(guò)濾法：二乙氨基乙基葡聚糖凝膠二乙氨基乙基葡聚糖凝膠( (分子篩分子篩) )。 反滲透法反滲透法：通過(guò)三醋酸纖維膜除去熱原。：通過(guò)三醋酸纖維膜除去熱原。 超濾法超濾法：3.03

36、.015nm15nm超濾膜。超濾膜。 其他方法其他方法：如二次以上濕熱滅菌，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間，：如二次以上濕熱滅菌，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間，以及微波等。以及微波等。735 5 熱原的檢查方法熱原的檢查方法 家兔法家兔法：為經(jīng)典檢查方法。家兔對(duì)熱原的反應(yīng)與：為經(jīng)典檢查方法。家兔對(duì)熱原的反應(yīng)與人相同。人相同。 鱟試劑法鱟試劑法：為內(nèi)毒素的體外檢查法。較家兔法靈敏，：為內(nèi)毒素的體外檢查法。較家兔法靈敏，但對(duì)革蘭氏陰性菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，尚不能完但對(duì)革蘭氏陰性菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，尚不能完全取代家兔法全取代家兔法。74四、注射劑的制備四、注射劑的制備（一）（一）原輔料的準(zhǔn)備原輔料的準(zhǔn)備

37、n符合符合中國(guó)藥典中國(guó)藥典中雜質(zhì)與含量限度中雜質(zhì)與含量限度n在大生產(chǎn)前小樣試制，檢驗(yàn)合格方可使用在大生產(chǎn)前小樣試制，檢驗(yàn)合格方可使用n加強(qiáng)質(zhì)量控制和檢驗(yàn)、安全性試驗(yàn)加強(qiáng)質(zhì)量控制和檢驗(yàn)、安全性試驗(yàn)n正確計(jì)算原（輔）料用量正確計(jì)算原（輔）料用量75（二）注射容器的處理1 1、容器的種類與數(shù)量、容器的種類與數(shù)量 注射劑的容器一般指硬質(zhì)中性玻注射劑的容器一般指硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿，式樣有曲徑安瓿和粉末安瓿。體積有璃制成的安瓿，式樣有曲徑安瓿和粉末安瓿。體積有1 1、2 2、5 5、1010、20ml20ml幾種規(guī)格。除安瓿外，還有塑料容器。幾種規(guī)格。除安瓿外，還有塑料容器。2 2、安瓿的質(zhì)量與注射劑

38、穩(wěn)定性的關(guān)系、安瓿的質(zhì)量與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系 要求：無(wú)色透明；低的膨脹系數(shù)和優(yōu)良的耐熱性；熔點(diǎn)要求：無(wú)色透明；低的膨脹系數(shù)和優(yōu)良的耐熱性；熔點(diǎn)低，便于熔封；不得有氣泡，麻點(diǎn)及砂粒；物理穩(wěn)定性低，便于熔封；不得有氣泡，麻點(diǎn)及砂粒；物理穩(wěn)定性好，可耐受高壓滅菌的高壓；化學(xué)穩(wěn)定性好，不與注射好，可耐受高壓滅菌的高壓；化學(xué)穩(wěn)定性好，不與注射液發(fā)生物質(zhì)交換。液發(fā)生物質(zhì)交換。 7677n目前常用的有三種玻璃：目前常用的有三種玻璃：中性玻璃，為中性玻璃，為低硼硅酸鹽玻璃低硼硅酸鹽玻璃，可作為，可作為pHpH中性或弱中性或弱酸性注射劑的容器，如葡萄糖注射液、注射用水等；酸性注射劑的容器，如葡萄糖注射液、注射用

39、水等；含鋇玻璃含鋇玻璃，耐堿性好，可作為堿性注射劑的容器，耐堿性好，可作為堿性注射劑的容器，如磺胺嘧啶鈉注射液；如磺胺嘧啶鈉注射液；含鋯玻璃含鋯玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，耐酸、堿，可用于各種，化學(xué)穩(wěn)定性好，耐酸、堿，可用于各種注射液。注射液。783 3 安瓿的質(zhì)量檢查安瓿的質(zhì)量檢查 4 4 安瓿的切割與圓口安瓿的切割與圓口 5 5 安瓿的洗滌安瓿的洗滌 一般采用先蒸瓶后洗滌的方法。一般采用先蒸瓶后洗滌的方法。蒸瓶的目的是使安瓿容易洗滌干凈，并增加安瓿蒸瓶的目的是使安瓿容易洗滌干凈，并增加安瓿的化學(xué)穩(wěn)定性。安瓿的洗滌采用甩水洗滌法和加的化學(xué)穩(wěn)定性。安瓿的洗滌采用甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法。壓噴射氣

40、水洗滌法。6 6 安瓿的干燥與滅菌安瓿的干燥與滅菌 干燥條件一般干燥條件一般1201201402h1402h，或，或170170180180干熱滅菌干熱滅菌1h1h以上，或隧以上，或隧道式紅外線烘箱，道式紅外線烘箱，20020min20020min。滅菌好的安瓿應(yīng)。滅菌好的安瓿應(yīng)有潔凈空氣保護(hù)，存放時(shí)間不超過(guò)有潔凈空氣保護(hù)，存放時(shí)間不超過(guò)24h24h。79安瓿熔封機(jī)80（三）注射液的配制與過(guò)濾（三）注射液的配制與過(guò)濾n原料質(zhì)量好時(shí)，可采用稀配法。即將原料原料質(zhì)量好時(shí)，可采用稀配法。即將原料加入所需的溶劑中一次配成所需濃度的方加入所需的溶劑中一次配成所需濃度的方法。法。n原料雜質(zhì)含量高時(shí)，應(yīng)采用

41、濃配法，即全原料雜質(zhì)含量高時(shí)，應(yīng)采用濃配法，即全部原料加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱部原料加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過(guò)濾，必要時(shí)可冷藏后過(guò)濾，然后稀釋至過(guò)濾，必要時(shí)可冷藏后過(guò)濾，然后稀釋至所需的濃度。所需的濃度。81注射液的濾過(guò)注射液的濾過(guò)濾過(guò)的目的有時(shí)是為了濾除溶液中不溶性雜質(zhì)，濾過(guò)的目的有時(shí)是為了濾除溶液中不溶性雜質(zhì)，得到澄清液體；有時(shí)是為了得到固體沉淀物或得到澄清液體；有時(shí)是為了得到固體沉淀物或結(jié)晶，而棄去濾過(guò)液。結(jié)晶，而棄去濾過(guò)液。注射液的濾過(guò)裝置注射液的濾過(guò)裝置 高位靜壓濾過(guò)裝置；高位靜壓濾過(guò)裝置；減壓濾過(guò)裝置；減壓濾過(guò)裝置；加壓濾過(guò)裝置。加壓濾過(guò)裝置。 82（四）注射液的灌封（

42、四）注射液的灌封 注射液的灌封包括灌裝和封口兩步，應(yīng)在注射液的灌封包括灌裝和封口兩步，應(yīng)在同一室內(nèi)進(jìn)行。灌裝后立即封口，防止污同一室內(nèi)進(jìn)行。灌裝后立即封口，防止污染。灌封室為滅菌制劑制備的關(guān)鍵地區(qū)，染。灌封室為滅菌制劑制備的關(guān)鍵地區(qū)，要求潔凈度達(dá)要求潔凈度達(dá)100100級(jí)。級(jí)。83（五）（五） 注射液的滅菌與檢漏注射液的滅菌與檢漏 1 1 滅菌滅菌 凡耐熱的產(chǎn)品，宜采用凡耐熱的產(chǎn)品，宜采用11530min11530min滅滅菌。對(duì)熱不穩(wěn)定及在較好避菌條件下生產(chǎn)的注菌。對(duì)熱不穩(wěn)定及在較好避菌條件下生產(chǎn)的注射劑，一般射劑，一般1 15ml5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌安瓿可用流通蒸氣滅菌10030mi

43、n 10030min ，101020ml20ml安瓿使用流通蒸氣滅安瓿使用流通蒸氣滅菌菌10045min10045min。 2 2 檢漏檢漏 去除漏氣和有裂縫的安瓿?？捎脺缛コ夂陀辛芽p的安瓿?？捎脺缇鷻z漏兩用滅菌器。菌檢漏兩用滅菌器。84五、注射劑的質(zhì)量檢查五、注射劑的質(zhì)量檢查1、可見(jiàn)異物2、不溶性微粒3、熱原檢查4、無(wú)菌檢查5、其它：降壓物質(zhì)、異常毒性、pH、刺激 性、過(guò)敏試驗(yàn)、抽針試驗(yàn)等85舉例：n Vc注射液 n 處方： 維生素C(主藥) 104g n EDTA-2Na(絡(luò)合劑) 0.05g n 碳酸氫鈉(pH調(diào)節(jié)劑) 49.0g n 亞硫酸鈉(抗氧劑) 2.0g n 注射用水 加至

44、 1000ml n 制備：80注射用水通二氧化碳碳酸氫鈉EDTA-2Na、亞硫酸鈉維生素CpH6.0-6.2注射用水全量過(guò)濾通二氧化碳灌封100, 15min流通蒸氣滅菌。86第四節(jié) 輸液（infusion solution）n由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（100ml100ml以上）以上）注射液。注射液。n玻璃、塑料瓶或袋，玻璃、塑料瓶或袋，不含防腐劑、抑菌劑不含防腐劑、抑菌劑n質(zhì)量要求高質(zhì)量要求高87（一）（一） 輸液的分類與質(zhì)量要求輸液的分類與質(zhì)量要求（1 1）電解質(zhì)注射液電解質(zhì)注射液 用以補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，用以補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化

45、鈉注射液等；糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液等；（2 2）營(yíng)養(yǎng)輸液營(yíng)養(yǎng)輸液 用以補(bǔ)充體液、營(yíng)養(yǎng)及熱能等的輸用以補(bǔ)充體液、營(yíng)養(yǎng)及熱能等的輸液，如糖類（葡萄糖、果糖、木糖醇等）、氨基酸、液，如糖類（葡萄糖、果糖、木糖醇等）、氨基酸、脂肪乳等營(yíng)養(yǎng)輸液；脂肪乳等營(yíng)養(yǎng)輸液；（3 3）膠體輸液膠體輸液 有多糖類、明膠類、高分子聚合物有多糖類、明膠類、高分子聚合物等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠、聚維酮等。等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠、聚維酮等。（4 4）含藥輸液含藥輸液 含有藥物的輸液，用于臨床治療，如含有藥物的輸液，用于臨床治療，如替硝唑輸液替硝唑輸液88（二）輸液的質(zhì)量要求（二）輸液的質(zhì)量要求n

46、 輸液的基本質(zhì)量要求同小體積注射劑，但由于用量大，輸液的基本質(zhì)量要求同小體積注射劑，但由于用量大，要求更為嚴(yán)格。主要質(zhì)量要求有：要求更為嚴(yán)格。主要質(zhì)量要求有：（1 1）無(wú)菌、無(wú)熱原及澄明度）無(wú)菌、無(wú)熱原及澄明度（2 2）含量、色澤、）含量、色澤、pHpH應(yīng)符合要求，應(yīng)符合要求，pHpH值盡量與血漿的值盡量與血漿的pHpH值相近。值相近。（3 3）滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲。）滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲。（4 4）不得有引起過(guò)敏的異性蛋白及降壓物質(zhì)。）不得有引起過(guò)敏的異性蛋白及降壓物質(zhì)。（5 5）不得添加抑菌劑，并在貯存過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定。）不得添加抑菌劑，并在貯存過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定。 89三、輸液的制備三、輸

47、液的制備（一）工藝流程（一）工藝流程（塑料容器的材料處理、制造與檢驗(yàn)）（塑料容器的材料處理、制造與檢驗(yàn)）橡膠塞、輸液瓶、滌綸膜、鋁蓋的洗滌處理橡膠塞、輸液瓶、滌綸膜、鋁蓋的洗滌處理藥物與附加劑藥物與附加劑注射用水注射用水滅菌滅菌配液配液測(cè)含量與測(cè)含量與pHpH過(guò)濾過(guò)濾灌封灌封質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查包裝、入庫(kù)包裝、入庫(kù)90輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理(玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋塑料袋) 附件的處理附件的處理(二二) 輸液容器的準(zhǔn)備輸液容器的準(zhǔn)備9191 四、輸液的質(zhì)量檢查四、輸液的質(zhì)量檢查 澄明度與微粒檢查；澄明度與微粒檢查；熱原與無(wú)菌檢查；熱原與無(wú)菌檢

48、查；含量測(cè)定，含量測(cè)定，pH檢查，滲透壓檢查。檢查，滲透壓檢查。9292 五、存在的問(wèn)題 澄明度問(wèn)題澄明度問(wèn)題(來(lái)源：原料與附加劑、輸液容器與附件、來(lái)源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置)； 染菌；染菌；熱原反應(yīng)熱原反應(yīng) 六、包裝、運(yùn)輸與貯存六、包裝、運(yùn)輸與貯存 標(biāo)簽上應(yīng)有品名、規(guī)格、批號(hào)、日期、使用事項(xiàng)、標(biāo)簽上應(yīng)有品名、規(guī)格、批號(hào)、日期、使用事項(xiàng)、制造單位等項(xiàng)目。制造單位等項(xiàng)目。93輸液生產(chǎn)線94第五節(jié)第五節(jié) 注射用無(wú)菌粉末注射用無(wú)菌粉末一、定義、種類與應(yīng)用一、定義、種類與應(yīng)用注射用無(wú)菌粉末注射用無(wú)菌粉

49、末俗稱粉針。俗稱粉針。在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素如青霉素G G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑（胰蛋白酶、輔酶、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A A等）、血漿等生物制劑，可制成固態(tài)形式的注射劑，臨用前等）、血漿等生物制劑，可制成固態(tài)形式的注射劑，臨用前加溶劑溶解或混懸后注射。加溶劑溶解或混懸后注射。根據(jù)生產(chǎn)工藝條件，注射用無(wú)菌粉末分為兩類：根據(jù)生產(chǎn)工藝條件，注射用無(wú)菌粉末分為兩類： 注射用冷凍干燥產(chǎn)品注射用冷凍干燥產(chǎn)品是將藥物制成無(wú)菌水溶液，經(jīng)冷凍干是將藥物制成無(wú)菌水溶液，經(jīng)冷凍干燥法制得的粉末或疏松的凍干塊狀物，密封后得到的產(chǎn)品；燥法制得的粉末或疏松的凍

50、干塊狀物，密封后得到的產(chǎn)品； 注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品用其他方法如滅菌溶液結(jié)晶法、噴霧用其他方法如滅菌溶液結(jié)晶法、噴霧干燥法等制得的無(wú)菌原料藥直接分裝密封后得到的產(chǎn)品。干燥法等制得的無(wú)菌原料藥直接分裝密封后得到的產(chǎn)品。9595 二、無(wú)菌分裝產(chǎn)品二、無(wú)菌分裝產(chǎn)品 制定工藝前，測(cè)定物料的理化性質(zhì)的主要內(nèi)容：熱穩(wěn)定制定工藝前，測(cè)定物料的理化性質(zhì)的主要內(nèi)容：熱穩(wěn)定性；臨界相對(duì)濕度；粉末的晶型與松密度等。性；臨界相對(duì)濕度；粉末的晶型與松密度等。 （一）（一）無(wú)菌粉末的分裝及主要設(shè)備無(wú)菌粉末的分裝及主要設(shè)備 1 1、原材料的準(zhǔn)備、原材料的準(zhǔn)備 無(wú)菌原料可用滅菌結(jié)晶法或噴霧干燥法制備。無(wú)菌原料可

51、用滅菌結(jié)晶法或噴霧干燥法制備。9696 2 2、分裝、分裝 在高度潔凈的無(wú)菌室中按無(wú)菌操作法進(jìn)行；在高度潔凈的無(wú)菌室中按無(wú)菌操作法進(jìn)行；青霉素分裝車間不得與其他抗生素車間輪換生青霉素分裝車間不得與其他抗生素車間輪換生產(chǎn)，以防交叉污染。產(chǎn)，以防交叉污染。 3 3、滅菌和異物檢查、滅菌和異物檢查 9797 (二)存在的問(wèn)題及解決措施 裝量差異：改善流動(dòng)性。裝量差異：改善流動(dòng)性。澄明度問(wèn)題：防止污染。澄明度問(wèn)題：防止污染。無(wú)菌度問(wèn)題：采用層流凈化裝置。無(wú)菌度問(wèn)題：采用層流凈化裝置。吸潮變質(zhì)：防止水氣透入。吸潮變質(zhì)：防止水氣透入。98三、注射用冷凍干燥產(chǎn)品三、注射用冷凍干燥產(chǎn)品（一）冷凍干燥的特點(diǎn)與原

52、理（一）冷凍干燥的特點(diǎn)與原理 1.1.原理原理 冷凍干燥是將含有大量水分的物料（溶液或混懸液）冷凍干燥是將含有大量水分的物料（溶液或混懸液）先凍結(jié)至冰點(diǎn)以下（通常先凍結(jié)至冰點(diǎn)以下（通常-10-10-40-40）成固體，然后）成固體，然后在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接升華而干燥。在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接升華而干燥。 99 冷凍干燥的原理可用水的冷凍干燥的原理可用水的三相圖說(shuō)明。三相圖說(shuō)明。O O點(diǎn)是冰、水、點(diǎn)是冰、水、汽的平衡點(diǎn)，在這個(gè)溫度和汽的平衡點(diǎn)，在這個(gè)溫度和壓力時(shí)冰、水、汽共存，這壓力時(shí)冰、水、汽共存，這個(gè)溫度為個(gè)溫度為0.010.01，壓力為，壓力為610.38 Pa610.

53、38 Pa（4.6 mmHg4.6 mmHg）。）。當(dāng)壓力低于當(dāng)壓力低于610.38Pa610.38Pa時(shí)，不時(shí)，不管溫度如何變化，只有水的管溫度如何變化，只有水的固態(tài)和氣態(tài)存在，固相（冰）固態(tài)和氣態(tài)存在，固相（冰）受熱時(shí)不經(jīng)過(guò)液相直接變?yōu)槭軣釙r(shí)不經(jīng)過(guò)液相直接變?yōu)闅庀?。?duì)于冰，升高溫度或氣相。對(duì)于冰，升高溫度或降低壓力都可打破氣固平衡，降低壓力都可打破氣固平衡，使整個(gè)系統(tǒng)朝著冰轉(zhuǎn)變?yōu)槠拐麄€(gè)系統(tǒng)朝著冰轉(zhuǎn)變?yōu)槠姆较蜻M(jìn)行，冷凍干燥就是的方向進(jìn)行，冷凍干燥就是根據(jù)這個(gè)原理進(jìn)行的。根據(jù)這個(gè)原理進(jìn)行的。 610.31002.2.特點(diǎn)特點(diǎn) 注射用冷凍干燥產(chǎn)品具有以下優(yōu)點(diǎn)：注射用冷凍干燥產(chǎn)品具有以下優(yōu)點(diǎn)：

54、可避免藥物因高熱而分解變質(zhì)；可避免藥物因高熱而分解變質(zhì)；所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；性；含水量低，一般在含水量低，一般在1%1%3%3%范圍，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存；范圍，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存；產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比直接分裝產(chǎn)品少；產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比直接分裝產(chǎn)品少；產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。101（二）冷凍干燥流程及工藝（二）冷凍干燥流程及工藝 在凍干之前的操作，基本上與水溶液注射劑相同，即配液、濾在凍干之前的操作，基本上與水溶液注射劑相同，即配液、濾過(guò)、分裝，但分裝時(shí)溶液厚度要薄，分裝后工藝包括：過(guò)、分裝，但

55、分裝時(shí)溶液厚度要薄，分裝后工藝包括：1.1.預(yù)凍預(yù)凍 產(chǎn)品凍干前必須預(yù)凍。預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)產(chǎn)品凍干前必須預(yù)凍。預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)10102020。一般在。一般在-45-45以下。預(yù)凍時(shí)間一般以下。預(yù)凍時(shí)間一般2 23h3h，部分產(chǎn)品，部分產(chǎn)品時(shí)間更長(zhǎng)。時(shí)間更長(zhǎng)。2.2.升華干燥升華干燥 升華干燥可采用一次升華法或反復(fù)預(yù)凍升華法。升華干燥可采用一次升華法或反復(fù)預(yù)凍升華法。n一次升華法一次升華法是將產(chǎn)品置冷凍干燥機(jī)的干燥箱內(nèi)，預(yù)凍至低于產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)是將產(chǎn)品置冷凍干燥機(jī)的干燥箱內(nèi)，預(yù)凍至低于產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)10102020。啟動(dòng)真空泵抽真空，通過(guò)加熱系統(tǒng)緩緩升溫至。啟動(dòng)真空泵抽

56、真空，通過(guò)加熱系統(tǒng)緩緩升溫至-20-20，藥液中的，藥液中的水分升華。適用于低共熔點(diǎn)在水分升華。適用于低共熔點(diǎn)在-10-10-20-20，溶液濃度、粘度不大，裝量厚度，溶液濃度、粘度不大，裝量厚度在在101015mm15mm的情況。的情況。n反復(fù)冷凍升華法反復(fù)冷凍升華法是指系統(tǒng)緩緩升溫至是指系統(tǒng)緩緩升溫至-20-20，維持，維持303040min40min，然后再降至，然后再降至- -4545以下。如此反復(fù)，使產(chǎn)品結(jié)構(gòu)改變，由致密變得疏松，有利于水分升華。以下。如此反復(fù)，使產(chǎn)品結(jié)構(gòu)改變，由致密變得疏松，有利于水分升華。此法適用于某些共熔點(diǎn)較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、粘稠等難于凍干的產(chǎn)品。此法適用于某些共熔點(diǎn)較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、粘稠等難于凍干的產(chǎn)品。1023.3.再干燥再干燥 升華干燥完成以后，為盡可能除去水分，需進(jìn)一升華干燥完成以后，為盡可能除去水分，需進(jìn)一步再干燥。再干燥溫度根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)確定，如步再干燥。再干燥溫度根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)確定，如00、2525等。再干燥一定時(shí)間后，凍干過(guò)程即告結(jié)束。等。再干燥一定時(shí)間后，凍干過(guò)程即告結(jié)束。103n含水量偏高含水量偏高 液層過(guò)厚，升華干燥過(guò)程供熱不足蒸發(fā)量減液層過(guò)厚，升華干燥過(guò)程供熱不足蒸發(fā)量減少，真空度不夠，冷凝器溫度偏高