藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的原則

1、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的原則藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的原則一、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的目的 藥包材對(duì)保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響 用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物 制劑中，一些劑型本身就 是依附包裝而存在的（如氣霧劑等）。由于藥品包裝材 料、容器組成配方、所選擇的原 輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦?起活性成分的遷移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反 應(yīng)，使藥物失效，有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重 的副作用。為此，國家 SDA 發(fā)布了藥品包裝用材 料容器管理辦法（暫行）、 藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定（暫 行）二個(gè)局長令，以切實(shí)從根本上保 證用藥的安

2、全性、有效 性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器（材料） 之前， 必須檢驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途，必須充分評(píng)價(jià)其對(duì)藥 物穩(wěn)定性的 影響，評(píng)定其在長期的貯存過程中，在不同環(huán)境 條件下（如溫度、濕度、光線 等），在運(yùn)輸使用過程中（如 與藥物接觸反應(yīng)，對(duì)藥物的吸附等）、容器（材料） 對(duì)藥物 的保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包 材之前需做 相容性試驗(yàn)。二、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的原則（一）、藥物在選擇藥包材材料、容器時(shí)，應(yīng)首先考慮其保 護(hù)功能，然后考慮材 料、容器的特點(diǎn)和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性 能。（二）、藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻

3、水、抗沖擊、 無生 物意義上的活性、微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、與其它包裝物有良好的配合性、 適合于自動(dòng) 化包裝設(shè)備等。（三）、在評(píng)價(jià)之前藥包材與藥物應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。四）、藥包材與藥物相容性試驗(yàn)應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：1、形成包裝單元時(shí)，各包裝物應(yīng)有良好的配合性。2、包裝單元形成時(shí)，能適合特定的包裝設(shè)備。3、包裝中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有項(xiàng)目。4、藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力（如鈷 60 消毒等）5、同一包裝單元中首次至末次使用保證藥物的一致性。6、對(duì)惡劣運(yùn)輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。（五）、所有試驗(yàn)都應(yīng)根據(jù)具體的包裝形式和藥物，設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案并按藥品非 臨床研 究質(zhì)量管理規(guī)范（GL

4、P）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。（六）、所有樣品均為上市包裝。（七）、所有試驗(yàn)均應(yīng)至少取 3 個(gè)不同的批號(hào)。三、試驗(yàn)內(nèi)容示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(yàn)（以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例）（一）材料的一致性1、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號(hào)、配方，控制其一致性。2、原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性。（二）、藥用玻璃輸液瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合 GB2630-90 的規(guī)定。（三）、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：1、膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質(zhì)量應(yīng)分別符合 YY01691-94、GB5197-96 及 GB2630- 90 的規(guī)定。2、膠塞、鋁蓋的來源：應(yīng)提供生產(chǎn)廠家、牌號(hào)、配方。3、上機(jī)試驗(yàn)：

5、通過上機(jī)試驗(yàn)，確定所用參數(shù)（為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù)）四）、裝藥試驗(yàn)：1、選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。2、中華人民共和國藥典 2000 年版二部葡萄糖注射劑要求項(xiàng)目有：性狀、鑒 別、 pH 值、 5 一羥甲基糠醛、重金屬、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、含量 測(cè)定、其它。3、試驗(yàn)方法的選擇( 1)、 注射劑的裝量檢查： 測(cè)。 按中華人民共和國藥典 2000 年版二部附錄(2) 、注射劑包裝容器的溫度適應(yīng)性：12C飽和蒸汽壓，30min。(3) 、瓶塞與容器的配合性：抽真空至 75±5kPa維持30 min，以目力檢查亞甲藍(lán)溶 液是否滲入玻璃輸液瓶內(nèi)。( 4)、 玻璃容器的耐老化試驗(yàn)

6、：按 IS02230 規(guī)定方法進(jìn)行。( 5)、 玻璃容器的脫片試驗(yàn)：按 IS0718 中方法 B 的規(guī)定進(jìn)行抗熱沖擊性試驗(yàn)， 將玻璃 輸液瓶置于不少于80 C的溫差條件下時(shí)，該瓶不得碎裂或有脫片。( 6)、不溶性微粒檢查：按注射液不溶性微粒檢查法(中華人民共和國藥典2000 年版二部附錄IXC)進(jìn)行。( 7) 穿刺落屑試驗(yàn)：按 YY0169 1-94 規(guī)定進(jìn)行。(8)遷移：取樣品，于40 C橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣，進(jìn)行下 列檢測(cè)： a、 重金屬的遷移 b、 酸堿度檢查 c、 硫化物的遷移 d、 銨鹽的遷移 e、 鋅鹽的 遷移 f、 5-羥甲基糠醛的檢查( 9)、生物相

7、容性1、急性毒性試驗(yàn)：取于40 C橫放或倒置10天的樣品，按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢 測(cè)。2、 細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)：取于40 C橫放或倒置10天的樣品，按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定 檢測(cè)。3、皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40C橫放或倒置10天的樣品，按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢 測(cè)。( 10)、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40 C、RH7±5%條件下橫放或倒置6個(gè)月，在第0、1、2、3、6個(gè)月末取 樣進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基 糠醛檢測(cè)。11）、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn) 1、 光照試驗(yàn)：于4500 ± 5001）橫放或倒置10天，檢查外觀色澤、含量、PH、澄明度、

8、5-羥甲基糠醛。2、浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置 30min 中，暴露 4h 后進(jìn)行含量測(cè)定。 （12）、模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：條件：-18C20 C、RH90 %55 C、RH30 %取樣品于上述條件下分別放置 72h后進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛 檢測(cè)。 示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(yàn)（以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例）（一）、材料的一致性1 、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號(hào)、配方，控制其一致性。2、鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性。3、 粘合劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性，應(yīng)符合有 關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。4、

9、 保護(hù)劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性，應(yīng)符合有 關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。（二）、藥品包裝用鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)符合 GBl2255-90 的規(guī)定。（三）、與藥用聚氯乙烯（PVC）硬片的配合性：1、所用PVC的質(zhì)量應(yīng)符合GB5663-2000的規(guī)定2、所用PVC的來源：生產(chǎn)廠、牌號(hào)、配方的一致性3、上機(jī)試驗(yàn)：通過上機(jī)試驗(yàn)，確定所用參數(shù)（為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù)）4、上機(jī)試驗(yàn)后的鋁塑泡罩應(yīng)符合 ZBC08003-87 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（四）、裝藥試驗(yàn)：1、選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式2、中華人民共和國藥典 2000 年版二部頭孢氨芐膠囊要求項(xiàng)目有：鑒別 分、 溶出度、含量測(cè)定、其它

10、。3、試驗(yàn)方法（ 1）、 配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗(yàn)（ 2）、遷移a、 重金屬的遷移 b、 酸度檢查 c、 氯乙烯單體的遷移 d、 鄰苯二甲酸二異辛酯（ DEHP） 的遷移 e、 聚氨酯類粘合劑的遷移（二氨基甲苯的測(cè)定）（3）、生物相容性試驗(yàn)1、急性毒性試驗(yàn)：取于40C放置10天的樣品按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。2、皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40C放置10天的樣品按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。（4）、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于 40 / C、RH7±5%條件下放置6個(gè)月，在第0、 1、2、3、6 個(gè)月末取樣進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出 度、水份檢測(cè)。（ 5）、

11、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)1、光照試驗(yàn)：于 4500500h 放置 10 天，進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤 關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出 度、水份檢測(cè)。2、浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置 30min 中，暴露 4h 后檢查水份。（ 6）、模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：條件：18 C20 C、RH90 %55 C、RH30 %取樣品于上述條件下分別放置 72h 后進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、 囊殼、 溶出度、水份檢測(cè)。示例三 藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(yàn)（以酞丁安搽劑為例）（一）、材料的一致性1、應(yīng)提供原材料及添加劑的采源、牌號(hào)、配方，控制其一致性。2、塑料瓶原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料

12、的一致性。（二）、藥用液體塑料瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合 YYXXXX-200X的規(guī)定。（三）、裝藥試驗(yàn)：1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式2、中華人民共和國藥典 2000 年版二部酞丁安搽劑要求項(xiàng)目有：性狀 含量測(cè)定、其它。3、試驗(yàn)方法（ 1）、 配合性（密封性）（ 2）、遷移 a、 重金屬的遷移 b、 pH 值檢查（ 3）、生物相容性試驗(yàn) 藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的原則一、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的目的 藥包材對(duì)保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響 用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物 制劑中，一些劑型本身就 是依附包裝而存在的（如氣霧劑

13、等）。由于藥品包裝材 料、容器組成配方、所選擇的原 輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦?起活性成分的遷移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反 應(yīng)，使藥物失效，有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重 的副作用。為此，國家 SDA 發(fā)布了藥品包裝用材 料容器管理辦法（暫行）、 藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定（暫 行）二個(gè)局長令，以切實(shí)從根本上保 證用藥的安全性、有效 性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器（材料） 之前， 必須檢驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途，必須充分評(píng)價(jià)其對(duì)藥 物穩(wěn)定性的 影響，評(píng)定其在長期的貯存過程中，在不同環(huán)境 條件下（如溫度、濕度、光線 等），在運(yùn)輸使用過程中（如 與藥物接觸反應(yīng)，對(duì)藥物的吸附等）、容器（材

14、料） 對(duì)藥物 的保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做 相容性試驗(yàn)。二、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的原則（一）、藥物在選擇藥包材材料、容器時(shí)，應(yīng)首先考慮其保 護(hù)功能，然后考慮材 料、容器的特點(diǎn)和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性 能。（二）、藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、 無生 物意義上的活性、微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、與其它包裝物有良好的配合性、 適合于自動(dòng) 化包裝設(shè)備等。（三）、在評(píng)價(jià)之前藥包材與藥物應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。（四）、藥包材與藥物相容性試驗(yàn)應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：1、形成包裝單元時(shí)，各包裝物應(yīng)有良好的配合性。2、包裝單元形成時(shí)，能適

15、合特定的包裝設(shè)備。3、包裝中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有項(xiàng)目。4、藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力（如鈷 60 消毒等）5、同一包裝單元中首次至末次使用保證藥物的一致性。6、對(duì)惡劣運(yùn)輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。（五）、所有試驗(yàn)都應(yīng)根據(jù)具體的包裝形式和藥物，設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案并按藥品非 臨床研 究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。（六）、所有樣品均為上市包裝。（七）、所有試驗(yàn)均應(yīng)至少取 3 個(gè)不同的批號(hào)。三、試驗(yàn)內(nèi)容示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(yàn)（以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例）（一）材料的一致性1、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號(hào)、配方，控制其一致性。2、原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同

16、一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性。(二) 、藥用玻璃輸液瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合 GB2630-90 的規(guī)定。(三) 、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：1、膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質(zhì)量應(yīng)分別符合 YY0169 1-94 、GB5197-96 及 GB2630- 90 的規(guī)定。2、膠塞、鋁蓋的來源：應(yīng)提供生產(chǎn)廠家、牌號(hào)、配方。3、上機(jī)試驗(yàn)：通過上機(jī)試驗(yàn)，確定所用參數(shù)(為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù))(四) 、裝藥試驗(yàn)：1、選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。2、中華人民共和國藥典 2000 年版二部葡萄糖注射劑要求項(xiàng)目有：性狀、鑒 別、 pH 值、 5 一羥甲基糠醛、重金屬、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、含量 測(cè)定

17、、其它。3、試驗(yàn)方法的選擇( 1)、 注射劑的裝量檢查： 測(cè)。 按中華人民共和國藥典 2000 年版二部附錄(2) 、注射劑包裝容器的溫度適應(yīng)性：12C飽和蒸汽壓，30min。(3) 、瓶塞與容器的配合性：抽真空至 75±5kPa維持30 min，以目力檢查亞甲藍(lán)溶 液是否滲入玻璃輸液瓶內(nèi)。( 4)、 玻璃容器的耐老化試驗(yàn)：按 IS02230 規(guī)定方法進(jìn)行。(5) 、 玻璃容器的脫片試驗(yàn)：按 IS0718 中方法 B 的規(guī)定進(jìn)行抗熱沖擊性試驗(yàn)， 將玻璃 輸液瓶置于不少于80 C的溫差條件下時(shí)，該瓶不得碎裂或有脫片。( 6)、不溶性微粒檢查：按注射液不溶性微粒檢查法(中華人民共和國藥典

18、2000 年版二部附錄IXC)進(jìn)行。( 7) 穿刺落屑試驗(yàn)：按 YY0169 1-94 規(guī)定進(jìn)行。(8)遷移：取樣品，于40 C橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣，進(jìn)行下 列檢測(cè)： a、 重金屬的遷移 b、 酸堿度檢查 c、 硫化物的遷移 d、 銨鹽的遷移 e、 鋅鹽的 遷移 f、 5-羥甲基糠醛的檢查( 9)、生物相容性1、急性毒性試驗(yàn)：取于40 C橫放或倒置10天的樣品，按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定檢 測(cè)。2、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)：取于40 C橫放或倒置10天的樣品，按GB/T16175的有關(guān)規(guī)定 檢測(cè)。3、皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40C橫放或倒置10天的樣品，按GB/T16175的有

19、關(guān)規(guī)定檢 測(cè)。（ 10）、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40 C、RH7±5%條件下橫放或倒置6個(gè)月，在第0、1、2、3、6個(gè)月末取 樣進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基 糠醛檢測(cè)。（11）、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)1、光照試驗(yàn)：于4500 ± 5001）橫放或倒置10天，檢查外觀色澤、含量、PH、澄明度、 5-羥甲基糠醛。2、浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置 30min 中，暴露 4h 后進(jìn)行含量測(cè)定。（12）、模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：條件： -18C20C、 RH90%55C、 RH30%取樣品于上述條件下分別放置 72h后進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛

20、檢測(cè)。 示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(yàn)（以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例）（一）、材料的一致性1、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號(hào)、配方，控制其一致性。2、鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性。3、 粘合劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性，應(yīng)符合有 關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。4、 保護(hù)劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性，應(yīng)符合有 關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。(二) 、藥品包裝用鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)符合 GBl2255-90 的規(guī)定。(三) 、與藥用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性：1、所用 PVC 的質(zhì)量應(yīng)符合 GB5663-2000 的規(guī)定2、所用PVC的來源：生產(chǎn)廠、牌號(hào)、配方的一致性3、上機(jī)試驗(yàn)：通過上機(jī)試驗(yàn)，確定所用參數(shù)(為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù))4、上機(jī)試驗(yàn)后的鋁塑泡罩應(yīng)符合 ZBC08003-87 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(四) 、裝藥試驗(yàn)：1、選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式2、中華人民共和國藥典 2000 年版二部頭孢氨芐膠囊要求項(xiàng)目有：鑒別 分、 溶出度、含量測(cè)定、其它。3、試驗(yàn)方法( 1)、 配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗(yàn)( 2)、遷移a、 重金屬的遷移 b、 酸度檢查 c、 氯乙烯單體的遷移 d、 鄰苯二甲酸二異辛酯( DEHP