第八對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類(lèi)局麻藥物的分析

1、第第 八八 章章對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類(lèi)局麻藥物的分析本 章 主 要 內(nèi) 容 第一節(jié)第一節(jié) 結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第二節(jié)第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn)第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)與檢查特殊雜質(zhì)與檢查第四節(jié)第四節(jié) 含量測(cè)定含量測(cè)定局麻藥物 它是一類(lèi)能在用藥部位局部可逆性地它是一類(lèi)能在用藥部位局部可逆性地阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)生阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)生與傳導(dǎo)與傳導(dǎo)的藥物。的藥物。局麻藥物親脂性芳香環(huán)中間連接功能基親水性胺基COOR2NR1H第一節(jié)對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類(lèi)局麻藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)芳胺類(lèi)藥物分為兩類(lèi)芳胺類(lèi)藥物分為兩類(lèi)芳伯氨基未被取代芳伯氨基未被取代芳伯氨基被?；疾被货；?、對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)與

2、典型藥物一、對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物COOR2NR1H對(duì)氨基苯甲酸酯母體COOC2H5H2N苯佐卡因苯佐卡因H2NCOOCH2CH2N C2H52.HCl鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因CONHCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因胺COOCH2CH2N(CH3)2HN(H2C)3H3C. HCl二、酰苯胺類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物二、酰苯胺類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物NH C R2OR1R3R4（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物NHR1?；疦HCONHCONC4H9CH3CH3

3、HCl鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因CH3CH3NHCONC3H7.HCl鹽酸羅哌卡因鹽酸羅哌卡因.HClNHONH2鹽酸妥卡尼鹽酸妥卡尼1.1.芳伯氨基特性：芳伯氨基特性：重氮化偶合反應(yīng)；芳醛縮合成重氮化偶合反應(yīng)；芳醛縮合成Schiff堿；易堿；易 氧化變色等。鹽酸丁卡因無(wú)此特性。氧化變色等。鹽酸丁卡因無(wú)此特性。三、主要理化性質(zhì)三、主要理化性質(zhì)2. 水解特性：水解特性：分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵或酰胺鍵易水解，除鹽酸分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵或酰胺鍵易水解，除鹽酸 丁卡因外水產(chǎn)物為對(duì)丁基苯甲酸外，上述均丁卡因外水產(chǎn)物為對(duì)丁基苯甲酸外，上述均 為對(duì)

4、氨基苯甲酸。為對(duì)氨基苯甲酸。3. 弱堿性：弱堿性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具 有弱堿性。有弱堿性。4. .與金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：與金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：利多卡因和布比卡因酰氨利多卡因和布比卡因酰氨 基上氮可與基上氮可與Cu2+,Co2+Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。生成有色配位化合物沉淀。5. .吸收光譜特性：吸收光譜特性：對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)中對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有苯環(huán)及相應(yīng)的取代基與脂肪胺側(cè)鏈，具有特征的紫外吸均含有苯環(huán)及相應(yīng)的取代基與脂肪胺側(cè)鏈，具有特征的紫外吸收光譜和紅外光譜行

5、為。收光譜和紅外光譜行為。6. 其它特性：其它特性：因結(jié)構(gòu)中有因結(jié)構(gòu)中有 芳伯氨基或同時(shí)具有脂烴胺側(cè)鏈，其芳伯氨基或同時(shí)具有脂烴胺側(cè)鏈，其 游離堿多為堿型油狀液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于游離堿多為堿型油狀液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于 水，可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水，難水，可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水，難 溶于有機(jī)溶劑。溶于有機(jī)溶劑。第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)一、重氮化一、重氮化- -偶合反應(yīng)偶合反應(yīng) 分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生此反應(yīng)。氨基的藥物，均可發(fā)生此反應(yīng)。Ar-NH2HClNaNO2重氮鹽重氮鹽OH- -萘酚萘酚橙黃橙

6、黃猩紅色猩紅色生成偶氮染料 直接反應(yīng)：直接反應(yīng)：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、 鹽酸普魯卡因胺、鹽酸普魯卡因胺、 對(duì)氨基水楊酸鈉對(duì)氨基水楊酸鈉 等等間接反應(yīng)：間接反應(yīng)：對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、貝諾酯對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、貝諾酯 重氮化重氮化-偶合反應(yīng)。偶合反應(yīng)。1.苯佐卡因和鹽酸普魯卡因苯佐卡因和鹽酸普魯卡因 ChP（2000）鑒別 （1）本品顯芳香第一胺類(lèi)的鑒別反應(yīng)（附錄） 取供試品約50mg，加稀鹽酸1m1，必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃橙黃到猩紅色猩紅色沉淀。 NH2

7、COOCH2CH2N(C2H5)2OHNHCOCH3H2OAr-NH2NaNO2+HClAr-N2+Cl-OHOH-OHAr-N=N猩紅或紅色 丁卡因雖無(wú)芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液丁卡因雖無(wú)芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可與中可與NaNO2反應(yīng)生成反應(yīng)生成N亞硝基化合物的亞硝基化合物的乳白色沉淀乳白色沉淀。 特例：特例：COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl鹽酸丁卡因：鹽酸丁卡因：NHC4H9COOCH2CH2(C2H5)2+ HNO2C4H9N-NOCOOCH2CH2(C2H5)2+ H2O 乳白色 1. 鹽酸利多卡因鑒別：鹽酸利多卡因鑒別：（芳

8、酰氨的特征）芳酰氨的特征） 利多卡因與硫酸銅生成利多卡因與硫酸銅生成藍(lán)紫色藍(lán)紫色配位化合物，該有配位化合物，該有色物質(zhì)溶入氯仿顯色物質(zhì)溶入氯仿顯黃色黃色； 與氯化鈷生成與氯化鈷生成亮綠色亮綠色細(xì)小細(xì)小鈷鹽鈷鹽沉淀。沉淀。二、與重金屬離子反應(yīng)二、與重金屬離子反應(yīng)三、鑒三、鑒 別別 試試 驗(yàn)驗(yàn)CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)22+ Cu2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCu藍(lán)紫色+Co2+CH3CH3NCOCH2N(C2H5)2CH3CH3(C2H5)2NCH2CONCo亮綠色具體反應(yīng)如下：具體反應(yīng)如下：鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因 + H2N

9、O3 + Hg(NO3)2黃色黃色對(duì)氨基苯甲酸酯對(duì)氨基苯甲酸酯 H2NO3 + Hg(NO3)2紅色紅色或或橙黃色橙黃色2. 鹽酸普魯卡因胺鑒別：鹽酸普魯卡因胺鑒別：羥肟酸鐵鹽反應(yīng)羥肟酸鐵鹽反應(yīng) 基于基于普魯卡因胺普魯卡因胺分子中的分子中的芳酰胺芳酰胺結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。CONHCH2CH2N(C2H5)2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)23H2O2FeCl3紫紅，暗棕色，棕黑色NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)23FeH2O2FeCl3紫紅，暗棕色，

10、棕黑色芳酰胺芳酰胺羥肟酸羥肟酸1. 1. 鹽酸普魯卡因的鑒別鹽酸普魯卡因的鑒別 三、水解產(chǎn)物反應(yīng)三、水解產(chǎn)物反應(yīng)鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 + NaOH普魯卡因普魯卡因油狀物油狀物對(duì)氨基苯甲酸鈉對(duì)氨基苯甲酸鈉 + + 二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇（使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變蘭色）（使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變蘭色）對(duì)氨基苯甲酸鈉對(duì)氨基苯甲酸鈉 + HCl對(duì)氨基苯甲酸（白色）對(duì)氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNaOHNaOH+ HOCH2CH2N(C2H5)2NH2COONaNH2COOHNH2COOH

11、HClHClHCl.具體的化學(xué)反應(yīng)：2. 苯佐卡因的鑒別苯佐卡因的鑒別 苯佐卡因苯佐卡因 + NaOH乙醇乙醇乙醇乙醇 + I2 + NaOHCHI3（碘仿臭氣，黃色沉淀）碘仿臭氣，黃色沉淀）( (三三) ) 水解產(chǎn)物反應(yīng)水解產(chǎn)物反應(yīng)( (五五) ) 紫外特征吸收光譜法紫外特征吸收光譜法 1. 在在max 處測(cè)定供試液的吸光度。處測(cè)定供試液的吸光度。 例如：鹽酸布比卡因在例如：鹽酸布比卡因在0.01mol/L%鹽酸中于鹽酸中于max =263nm 和和max =271nm測(cè)定最大吸收，其吸光度分別為測(cè)定最大吸收，其吸光度分別為0.530.58與與0.430.48 2. 在規(guī)定的濃度測(cè)定在規(guī)定的

12、濃度測(cè)定max 例如：醋氨苯砜例如：醋氨苯砜5g/ml; 在在max =256nm; 284nm 處有處有最大吸收。最大吸收。 ( (七七) )紅外吸收光譜法紅外吸收光譜法 鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 ChP（2010） 鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因胺鑒別 （3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜與對(duì)照的圖譜一致。見(jiàn)書(shū)P244(一一)鹽酸普魯卡因注射液中鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸的檢查的檢查為什么要檢查？H2NH2NCOOH-CO2O =OO黃色怎樣檢查？采用HPLC進(jìn)行檢查。雜質(zhì)來(lái)源： 水解產(chǎn)生、脫羧、氧化第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查流動(dòng)相：磷酸二氫鉀-甲醇=68:32檢測(cè)波長(zhǎng)：2

13、79nm三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查(二二)鹽酸利多卡因注射液中鹽酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺的檢查二甲基苯胺的檢查采用HPLC進(jìn)行檢查。(三三)鹽酸羅哌卡因光學(xué)純度的檢查鹽酸羅哌卡因光學(xué)純度的檢查鹽酸羅哌卡因有兩種對(duì)映體，一個(gè)是鹽酸羅哌卡因有兩種對(duì)映體，一個(gè)是R構(gòu)型，一個(gè)是構(gòu)型，一個(gè)是S構(gòu)型。構(gòu)型。其中其中R-鹽酸羅哌卡因鹽酸羅哌卡因?qū)π呐K毒性大，要限制其含量，其限量對(duì)心臟毒性大，要限制其含量，其限量是是0.5%。第四節(jié)第四節(jié) 含量測(cè)定含量測(cè)定 Ch.P2010中的苯佐卡因、鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因胺及其制劑可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。Ar-NH2; Ar-N

14、HCOR; Ar-NO2均可采用此法。均可采用此法。即：具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測(cè)定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對(duì)乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，（如無(wú)味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測(cè)定。（一）亞硝酸鈉滴定法（一）亞硝酸鈉滴定法 NHCOR + H2ONH2 + RCOOHH+NO2 + 6HNH2 + 2H2O還原1. 原理原理：Ar-NHCOR + H2OAr-NH2 + RCOOHH +Ar-NH2 + NaNO2 + 2HClAr-N2+Cl- + NaCl + 2H2O四、含量測(cè)定四、含量測(cè)定（一）亞硝酸鈉滴定法（一）亞硝酸鈉滴定法 2. 測(cè)定主要條件：測(cè)定主要條件：(1)

15、加加KBr增加反應(yīng)速度增加反應(yīng)速度重氮化的反應(yīng)歷程為：重氮化的反應(yīng)歷程為：NaNO2 + HClHNO2 + NaClHNO2 + HClNOCl + H2OKHBr重氮化的反應(yīng)歷程為：重氮化的反應(yīng)歷程為：控速步驟NN+C l-快NNOH快NN OH慢N O+Cl-N H2KBr + HClHBr + KClHNO2 + HBrNOBr + H2O KHBr 比比KHCl大大300倍倍生成生成NOBr量大得多量大得多加快反應(yīng)速度加快反應(yīng)速度重氮化的反應(yīng)歷程為：重氮化的反應(yīng)歷程為： (2) 加過(guò)量加過(guò)量HCl加速反應(yīng)：加速反應(yīng)： 重氮化速度加快；重氮化速度加快； 重氮鹽在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定；重氮鹽在

16、酸性介質(zhì)中穩(wěn)定； 防止生成氨基偶氮化合物。防止生成氨基偶氮化合物。 Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl 一般摩爾比為一般摩爾比為Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.56 。 (3) 室溫條件下滴定室溫條件下滴定: 溫度高反應(yīng)速度快；每升高溫度高反應(yīng)速度快；每升高10加快加快2.5倍倍但太高但太高,可使可使Ar-N2+Cl- + H2OAr-OH + N2 + HCl(4) 滴定管尖端插入液面下滴定滴定管尖端插入液面下滴定 3. 指示終點(diǎn)的方法指示終點(diǎn)的方法(實(shí)驗(yàn)裝置見(jiàn)書(shū)實(shí)驗(yàn)裝置見(jiàn)書(shū)P250) (1) 永停滴定法永停滴定法 溶液溶液 檢流計(jì)檢流計(jì) 終

17、點(diǎn)前：終點(diǎn)前： 無(wú)過(guò)量無(wú)過(guò)量 無(wú)電流無(wú)電流 HNO2 終點(diǎn)時(shí)：終點(diǎn)時(shí)：有過(guò)量有過(guò)量 有電流（使指針偏離零有電流（使指針偏離零 HNO2 永停在某一位置）永停在某一位置） (2) 外指示劑法外指示劑法 用用KI-淀粉指示劑淀粉指示劑 指示終點(diǎn)的原理：指示終點(diǎn)的原理： 2NaO2 + 2KI + 4HCl 2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl + 2H2OVV（3）內(nèi)指示劑法）內(nèi)指示劑法 中性紅中性紅 不可逆指示劑不可逆指示劑（3）內(nèi)指示劑法）內(nèi)指示劑法 中性紅中性紅 不可逆指示劑不可逆指示劑 (4) 電位法電位法(二）非水溶液滴定法二）非水溶液滴定法 基于鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因和鹽酸

18、布比卡因側(cè)鏈?zhǔn)灏返哂腥鯄A性，因此采用非水溶液滴定法測(cè)含量。在滴定鹽酸布比卡因時(shí)，因其在冰醋酸中堿性弱，加醋酐可增加其堿性。因醋酐合乙酰氧離子比醋酐合質(zhì)子的酸性強(qiáng)，可增加堿性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O+ + CH3COO-2BHCl + Hg(Ac)22BHAc + HgCl2BHAc + HClO4BHClO4 + HAc鹽酸利多卡因非水溶液滴定法反應(yīng)過(guò)程如下：98：133鹽酸普魯卡因胺常用的鑒別反應(yīng)有（ ）A. 重氮化偶合反應(yīng)B. 羥肟酸鐵鹽反應(yīng)C. 氧化反應(yīng)D. 磺化反應(yīng)E. 碘化反應(yīng) 相關(guān)練習(xí)題97：137采用亞硝酸鈉法測(cè)定含量的藥物有（ ）A. 苯巴比妥B. 鹽酸丁卡因

19、C. 苯佐卡因D. 醋氨苯砜E. 鹽酸去氧腎上腺素 相關(guān)練習(xí)題95：85下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量者（ ）A. 乙酰水楊酸B. 對(duì)氨基水楊酸鈉C. 對(duì)乙酰氨基酚D. 普魯卡因E. 苯佐卡因 相關(guān)練習(xí)題96：81（99：72）. 亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是（ ）A. 添加BrB. 生成NO+Br ，加快反應(yīng)速度C生成HBrD. 生成Br2 E. 抑制反應(yīng)進(jìn)行 相關(guān)練習(xí)題95：75中國(guó)藥典所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點(diǎn)的方法為（ ）A. 電位法 B. 永停法C. 外指示劑法 D. 內(nèi)指示劑法E. 自身指示劑法 相關(guān)練習(xí)題96：127亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有（

20、）A. 自身指示劑法B. 內(nèi)指示劑法C. 永停法D. 外指示劑法E. 電位法 相關(guān)練習(xí)題例1. ChP（2000）亞硝酸鈉滴定法測(cè)定對(duì)氨基水楊酸鈉的含量時(shí)，指示滴定終點(diǎn)的方法為（ ）A. 自身指示終點(diǎn)法B. 電位法指示終點(diǎn)C. 永停滴定法D. 氧化還原指示劑法E. 酸堿指示劑法 相關(guān)練習(xí)題例3. 鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量時(shí)的反應(yīng)條件是（）A. 強(qiáng)酸B. 加入適量溴化鉀C. 室溫（1030）下滴定D. 滴定管尖端深入液面E. 永停法指示終點(diǎn) 相關(guān)練習(xí)題練習(xí)與思考練習(xí)與思考A型題型題1 1鹽酸普魯卡因注射液中檢查的特殊雜質(zhì)是鹽酸普魯卡因注射液中檢查的特殊雜質(zhì)是A.A.水楊醛水楊醛 B

21、. B. 間氨基酚間氨基酚 C.C.水楊酸水楊酸 D.D.對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸 E. E. 氨基酚氨基酚2 2對(duì)乙酰氨基酚中檢查的特殊雜質(zhì)是對(duì)乙酰氨基酚中檢查的特殊雜質(zhì)是A.A.水楊醛水楊醛 B. B. 間氨基酚間氨基酚 C. C. 對(duì)氨基酚對(duì)氨基酚 D.D.苯甲酸苯甲酸 E.E.苯酚苯酚3 3腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素中檢查的特殊雜質(zhì)是腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素中檢查的特殊雜質(zhì)是A.A.水楊醛水楊醛 B. B. 間氨基酚間氨基酚 C. C. 對(duì)氨基酚對(duì)氨基酚 D.D.酮體酮體 E. E. 苯甲酸苯甲酸B型題型題A A。硫酸銅反應(yīng)硫酸銅反應(yīng) B.B.氧化反應(yīng)氧化反應(yīng) C. C. 還原反應(yīng)還原反應(yīng) D.D.水解后重氮化水解后重氮化- -偶合反應(yīng)偶合反應(yīng) E. E