《藥物化學(xué)基礎(chǔ)(中職藥劑專業(yè))》第13章：抗生素

1、19:46主要內(nèi)容主要內(nèi)容19:46學(xué)習(xí)目標(biāo)19:46抗生素是指某些微生物的次級代謝產(chǎn)物或用化學(xué)方法合成的藥物，能選擇性地抑制或殺滅病原微生物，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。不僅來自微生物，現(xiàn)已擴大到由動、植物和利用化學(xué)合成或半合成的方法來制得。目前抗生素的主要來源為生物合成、人工半合成或全合成。按化學(xué)結(jié)構(gòu)抗生素可分為：-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素和其他類。19:4619:46NO19:46NSSCH3CH3COOH1234567R1HRCOHNO（13- 1）RCONHHHSR1COOHON12345678（13- 2）19:46NR3R2CONHOR11234（13-

2、3）NSHOH3CHHCOOHRO（13- 4）CH3OHSR1COOHORCONHN（13- 5）19:46從以上結(jié)構(gòu)分析：1.有一個四元的-內(nèi)酰胺環(huán)；2.-內(nèi)酰胺環(huán)通過N1和鄰近的第三碳原子與另一五元或六元雜環(huán)相稠合；3.-內(nèi)酰胺環(huán)是平面結(jié)構(gòu)，與稠合的五元或六元雜環(huán)不共平面；4.與N1相鄰的碳原子上（2位）連有一個羧基；5.除了碳青霉烯類外，-內(nèi)酰胺環(huán)的位上都有一個酰胺基側(cè)鏈。19:46一、青霉素及半合成青霉素類一、青霉素及半合成青霉素類CH2CONHNSCH3CH3COOHOOCOOHCH3CH3SNNHCH2COO6-APA （13-6） （13-7） 19:46 青霉素V是在產(chǎn)生青霉

3、素G的同一種菌種中，加入N-（2羥乙基苯氧基）乙酰胺作前體而生物合成的。其抗菌活性較低，但比青霉素更穩(wěn)定，不易被胃酸破壞，可以口服。 19:46 天然青霉素的優(yōu)缺點19:46（二）半合成青霉素 NSCH3COOHCH3H2NO-內(nèi)酰胺環(huán)氫化噻唑環(huán)19:46 1. 耐酸青霉素 在青霉素側(cè)鏈酰胺位上引入吸電子基。如非奈西林（138）、丙匹西林（139）均對酸較穩(wěn)定，可以口服，且口服吸收比青霉素V好。19:46 2. 耐酶青霉素 在改造青霉素的過程中，在側(cè)鏈酰胺羰基上引入一些體積較大的基團，如三苯甲基青霉素（1310）、苯唑西林（1311）、雙氯西林（1312）。它們既耐酶又耐酸。19:46 3.

4、廣譜青霉素 側(cè)鏈氨基的存在，對革蘭陰性菌有較強的抑制作用。如從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的阿地西林（1313），對革蘭陽性菌的作用比青霉素弱，但對革蘭陰性菌作用優(yōu)于青霉素。（13-13）19:46對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌都有較強抑制作用的氨芐西林（13-14），口服效果差。在其苯環(huán)對位上引入羥基，得到口服吸收較好的阿莫西林（13-15）。將羧基或磺酸基替代氨基，得到羧芐西林（13-16）和磺芐西林（1317），除了對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有效外，對綠膿桿菌和變形桿菌也有較強的抑制作用。19:46 以噻吩代替羧芐基中的苯環(huán)及在C6位上引入甲氧基，得到替莫西林（1318），具有廣譜耐酶雙重作用（對革蘭

5、陽性菌無效），且抗菌效果更佳。（13-18）19:46二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類（13-19）19:46與青霉素相比，頭孢菌素C更穩(wěn)定，具有耐酸、耐酶、毒性小等優(yōu)點，但抗菌活性低，是因為7位側(cè)鏈上D-氨基己二酸親水性過強。頭孢菌素C的優(yōu)缺點及原因19:46頭孢菌素的基本母核NSOCOOHXH2N-內(nèi)酰胺環(huán)氫化噻嗪環(huán)7-ACA7-ACA，7-7-氨基頭孢烷酸氨基頭孢烷酸19:46改造的部位有以下四處： （）7位酰胺側(cè)鏈。是決定抗菌譜的基團，可擴大抗菌譜，提高活性。 （）7-氫原子。以甲氧基取代可以增加 -內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。 （）氫化噻唑環(huán)中的硫原子。對抗菌活性有

6、影響。 （）3位上的取代基。影響藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高活性。 19:4619:46用親酯性取代基代替7位側(cè)鏈，同時在3位保留乙酰氧基或引入雜環(huán)得到頭孢噻吩（1320）、頭孢唑啉（1321），抗菌活性增強。和處改造19:46廣譜、可口服的頭孢菌素：側(cè)鏈酰胺位上引入親水性基團SO3H、-NH2、COOH，如頭孢磺啶（13-22）、頭孢氨芐（13-23）、頭孢羥氨芐（13-24）、頭孢拉定（13-25）。19:46耐酶和廣譜的頭孢菌素：7位側(cè)鏈引入順式的甲氧肟基，得到頭孢呋辛（13-26），對-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性；引入2氨基噻唑基團，如頭孢噻肟（13-27）等。（13-26）（13-27）1

7、9:46三、-內(nèi)酰胺類抗生素的穩(wěn)定性內(nèi)酰胺類抗生素的穩(wěn)定性不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)因素：不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)因素：NSO HRCOHNHOHO19:46 如青霉素遇酸發(fā)生水解的同時，進(jìn)行分子重排。pH=4，生成青霉烯酸（13-28）；pH=2生成青霉二酸（13-29）；加熱進(jìn)一步分解生成青霉醛（13-30）和D-青霉烷胺（13-31）。NSCH2CONHOpHpH42NOCHNHCHCH2COOHCCH3CH3SHONNSCH3CH3COOHCH2COOH95%CH2CONHCH2CHO +CHH2NCOOHCCH3SHCH3 乙 醇 （13-28）（13-29）（13-30）（13-31）（一）遇酸或堿發(fā)生分解

8、反應(yīng)（一）遇酸或堿發(fā)生分解反應(yīng)19:46 青霉素如遇堿或特異性酶（青霉素酶），-內(nèi)酰胺環(huán)首先破裂，分解為青霉酸（13-32）；如加氯化汞溶液或加熱，也可進(jìn)一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。NSNHCOCH2OCH3CH3COOHH2O,OH-NSHCOHONHCOCH2CH3CH3COOHCH2CONHCHCHO +CHCSHNH2COOHH3CH3CHgCl2（13-32）19:46 頭孢菌素類抗生素是由-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪六元環(huán)并合的，由于六元環(huán)的張力比五元環(huán)小，且C2與C3位雙鍵可與-內(nèi)酰胺環(huán)上氮原子未共用的電子對共軛，因此頭孢菌素類比青霉素類穩(wěn)定。RCOHNHONSOHXO19:46（二

9、）聚合反應(yīng)（二）聚合反應(yīng)19:46四、四、-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應(yīng)內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應(yīng)19:46 少數(shù)人在使用-內(nèi)酰胺類抗生素時，易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時會導(dǎo)致死亡。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，引起過敏反應(yīng)的基本物質(zhì)有外源性和內(nèi)源性兩種，外源性過敏原主要來自-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成中引入的蛋白多肽類和青霉噻唑蛋白。19:46五、五、-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑ONCH3CH3COOHOHHOCOOHCH3CH3NSOO（1333）19:46ONCH3CH3COOHOHHOCOOHCH3CH3NSOO（1333）CH3CH3CSNOOOCHCONHNH2OOCC OCSNOHOCH2H3H3（1334）

10、19:46六、典型藥物案例13-2 某患者肺部感染，發(fā)熱數(shù)日，出現(xiàn)代謝性酸中毒癥狀。醫(yī)生擬用青霉素G鈉粉針劑與5%碳酸氫鈉合用靜滴。問題： 1該用藥是否合理？ 2青霉素G不溶于水，如何制成其注射用粉針劑？ 3青霉素G與堿性藥物或酸性藥物的注射液能合用嗎？ 4如何鑒別青霉素？ 5青霉素的固體粉針劑有必要放在陰涼處保存嗎？ 6青霉素可用于哪些細(xì)菌感染的治療？19:46NHCH2COONSCH3CH3COOH 又稱芐青霉素、青霉素G。 結(jié)構(gòu)中有游離羧基，臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽作注射劑使用。 常制成粉針劑，臨用前用滅菌注射用水溶解后供藥用。 忌與堿性藥物如氨茶堿、碳酸氫鈉等注射液合用，也不能與鹽酸氯丙

11、嗪、硫酸阿托品等酸性注射液合用。 19:46 青霉素在堿性條件下與羥胺反應(yīng)，-內(nèi)酰胺環(huán)破裂生成羥肟酸，后者在酸性溶液中與三價鐵離子生成酒紅色配合物。NHCH2COONSCH3CH3COOHH2NOHKOHCH2CONHCOOHCH3CH3SNCOHHOHNHOCNSCH3CH3COOHCONHCH2NHOFe3+Fe3+,H+ 本品主要用于革蘭陽性菌，如鏈球菌、淋球菌及肺炎球菌和陰性球菌所引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。用藥前要做過敏試驗。19:46氨芐西林氨芐西林NSCHCONHNH2OCOOHCH3CH3.3H2O 在稀酸或稀堿液中溶解。 本品具有-氨基酸的性質(zhì)，遇茚三酮即顯藍(lán)色，加熱后顯紅色

12、；遇堿性酒石酸銅試液顯紫色。分子中還有類似肽鍵（CONH）結(jié)構(gòu)，可產(chǎn)生雙縮脲反應(yīng)。 本品口服、注射均可，但口服吸收不完全，注射一般制成粉針劑。主要用于對青霉素敏感的革蘭陽性球菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌和流感菌等引起的感染。19:46阿莫西林阿莫西林NSCHCONHNH2OCOOHCH3CH3.3H2OHO19:46頭孢噻吩鈉頭孢噻吩鈉CH COCH OCOCHNHOCOONaNS 2S23頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉2 SNCOONaONHCHOC C NSNH2NOCH3OCOCH3主要對革蘭陰性菌的抗菌活性比較高，尤其對腸桿菌及大多數(shù)厭氧菌有強的抑制作用，主要用于治療敏感細(xì)菌引起的

13、敗血癥，腦膜炎，呼吸道、膽道、消化道、皮膚和軟組織等部位的感染19:46頭孢氨芐頭孢氨芐NOCH3CO HCOOHONSNCHNH2CH3.H2O 又稱先鋒霉素又稱先鋒霉素、頭孢力新。、頭孢力新。 本品口服吸收好，主要用于大腸桿菌、本品口服吸收好，主要用于大腸桿菌、鏈球菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮鏈球菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等部位的感染治療。膚和軟組織等部位的感染治療。 本品易氧化，貯藏應(yīng)遮光、密封，在不超本品易氧化，貯藏應(yīng)遮光、密封，在不超過過3030的陰暗處保存。的陰暗處保存。19:46其他常用其他常用-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素NNCONHNNSCH3CH3C

14、H3CH2OOOHOCOOHNSCH2SSCH3COOHOCH2CONHNNNNNSNNNNCH2SCH3COOHCHCONHONHCONNCH3CH2OONSClCOOHONHNH2O對綠膿桿菌、變形桿、肺炎桿菌作用強耐酸、耐酶、對革蘭氏陰性菌作用強。注射給藥抗菌譜廣，耐酶。對綠膿桿菌均活性優(yōu)于其他頭孢菌素可口服，抗菌譜廣。對革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌均有效哌拉西林哌拉西林頭孢唑林頭孢唑林頭孢哌酮頭孢哌酮頭孢克洛頭孢克洛19:46第2節(jié) 氨基糖苷類抗生素氨基糖（單糖或雙糖）與氨基環(huán)己醇形成的苷概念特性由于分子中含有氨基等堿性基團，顯堿性。可形成結(jié)晶性硫酸鹽或鹽酸鹽，水溶性較大常用藥物鏈霉素、卡那

15、霉素、慶大霉素、妥布霉素、巴龍霉素、新霉素19:46硫酸鏈霉素硫酸鏈霉素OOOOCH3OHCHOCH2OHOHOHNHCH3NHCNHNH2HOOHHONHCNHH2N.3H2SO42 本品在酸性條件下水解，生成鏈霉胍和鏈霉胺，后者進(jìn)一步水解生成鏈霉糖和N甲基葡萄糖胺。 19:46鏈霉素19:46 鏈霉素加氫氧化鈉試液水解生成的鏈霉胍，可與8羥基喹啉及次溴酸鈉反應(yīng)顯橙紅色。19:46 對結(jié)核桿菌抑制作用很強，主要用作抗結(jié)核藥，尤其對結(jié)核性腦膜炎和急性浸潤性肺結(jié)核有很好的療效，常與異煙肼等聯(lián)用以減少耐藥性。對第八對腦神經(jīng)有損害，嚴(yán)重的可能產(chǎn)生眩暈、耳聾等，對腎臟也有毒性。19:46硫酸慶大霉素硫

16、酸慶大霉素OOOOOHH3CCH2NHOHNH2OHNH2H2NRC1RCH(CH3)NHCH3C1aCH2NH2C2CH(CH3)NH2 慶大霉素是從小單孢菌產(chǎn)生的抗生素，包括慶大霉素C1、C1a、C2。三者均由脫氧鏈霉胺、紫素胺和N甲基3去氧4甲基戊糖胺綜合而成的苷。藥用其混合物的硫酸鹽。19:46硫酸阿米卡星硫酸阿米卡星19:46第3節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素19:46一、紅霉素19:4619:4619:46二、麥迪霉素19:46第4節(jié) 四環(huán)素類抗生素19:46對四環(huán)素結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，得到半合成四環(huán)素類。將四環(huán)素分子中6位的羥基除去，不僅不影響抗菌活性，而且提高了脂溶性，改善了吸收，增加了穩(wěn)定性

17、。如多西環(huán)素（強力霉素）、米諾環(huán)素，抗菌活性強。19:4619:46 多西環(huán)素和米諾環(huán)素C6位上不存在OH，所以不發(fā)生脫水和開環(huán)反應(yīng)，抗菌作用強，應(yīng)用廣。四環(huán)素類分子中含有酚羥基和烯醇基，能與金屬離子形成不溶性的黃色鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色螯合物。19:46第第5 5節(jié)節(jié) 其他抗生素其他抗生素氯霉素氯霉素 本品結(jié)構(gòu)中含有兩個手性碳原子，有四個旋光異構(gòu)體，其中僅D-（）-蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床上使用的氯霉素。 19:46本品性質(zhì)穩(wěn)定，能耐熱，水溶液煮沸5小時不失效。在中性或弱酸性（pH4.57.5）的水溶液中較穩(wěn)定，但在強酸（pH2.0以下）、強堿（pH9.0以上）溶液中均可水解失效。19:46 本品結(jié)構(gòu)中的硝基經(jīng)鋅粉和氯化鈣還原為羥胺化合物，在醋酸鈉存在下與苯甲酰氯反應(yīng)，生成的?；镌谌跛嵝匀芤褐信c三價鐵離子作用，生成紫紅色的配合物。19:46 本品在醇制氫氧化鉀試液中加熱，使氯霉素中含有的不解離性氯轉(zhuǎn)變?yōu)闊o機氯化物，呈氯離子的反應(yīng)。 本品主要用于傷寒、副傷寒、斑疹傷寒治療，對百日咳、沙眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有療效。 19:46 本品配制注射液時可用丙二醇或二甲基乙酰胺做助溶劑。 為避免氯霉素的苦味，增強抗菌活性，延長作用時間，減少毒性，合成了它的衍生物如棕櫚氯霉素