過濾系統(tǒng)(過濾器)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

1、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程STANDARD OPERATING PROCEDURE目 的：建立過濾系統(tǒng)(過濾器)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作程序，通過檢查、試驗(yàn)及長期運(yùn)行，確認(rèn)過濾系統(tǒng)(過濾器)達(dá)到設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范的要求，確定過濾器系統(tǒng)（過濾器）的適用性。適用范圍：所有過濾系統(tǒng)(過濾器)的驗(yàn)證責(zé) 任 者：設(shè)施、設(shè)備驗(yàn)證小組、質(zhì)量保證部程 序；1、過濾系統(tǒng)的預(yù)確認(rèn) 過濾器在醫(yī)藥工業(yè)上主要用于水和氣體的純化、去微粒、去細(xì)菌、分子分離及產(chǎn)品的濃縮，由于過濾材料、結(jié)構(gòu)不同，性能亦不同。有兩種基本型式的過濾器：一種是深層纖維過濾器，無所謂孔徑大小，過濾時(shí)難免有少量大顆粒物質(zhì)進(jìn)入濾液，特別在壓力波動(dòng)情況下，更易如此；另一種是微孔過濾器，濾

2、膜孔徑較為均勻，對(duì)于空氣中的微粒更由于慣性和靜電作用，使其滯留的效率更高，能擋住比孔徑小35倍的塵粒，且微孔濾膜孔隙率高，因而阻力小，過濾速度較常規(guī)濾材快數(shù)10倍1.1預(yù)確認(rèn)所需的文件 供應(yīng)商提供的技術(shù)資料。1.2微孔過濾器材質(zhì)要求 濾芯的材料選擇主要考慮它們對(duì)眾多化學(xué)溶液的抗腐性，被過濾液體與濾芯材料之間的化學(xué)相容性是十分關(guān)鍵的，一般選擇濾芯的材料是看對(duì)被過濾液是否有耐腐性。1.3微孔孔徑及孔隙要求 微孔孔徑是指流過過濾器孔洞或通道的大小，一般用起泡點(diǎn)方法檢查孔隙是在過濾器結(jié)構(gòu)中的空間，應(yīng)按工藝要求選擇合適的孔徑和孔隙。1.4 疏本性和親水性選擇 疏水性材料(如聚四氟乙烯),表面張力較大的液

3、體(如水)難以透過,做起泡試驗(yàn)要用異丙醇等溶液濕潤。 親水性材料(如尼龍、聚砜),象水這種表面張力較大的液體易于通過,做起泡試驗(yàn)時(shí)不必預(yù)先濕潤。1.5 起泡點(diǎn)共4頁 第2頁在一塊充分浸濕的過濾膜上,氣體能從其中最大的毛孔束穿透(置換液體)形成氣流時(shí)的壓力就是起泡點(diǎn)壓力。1.6濾膜的類別根據(jù)微孔大小及用途、濾膜過濾器可分為： (1)微孔過濾：孔徑0.11.0m用于除微粒;0.22m去除細(xì)菌;0.1m去除病原體。(2)超濾：孔徑約5nm，用于分子分離、病毒分離、膠質(zhì)分離、水質(zhì)純化，(3)反滲透：孔徑約0.5nm，用于去鹽、水質(zhì)純化、抗生素濃縮。1.7過濾器的型式 為有效地發(fā)揮濾膜的過濾作用，根據(jù)流

4、量、阻力、安裝方式等做成各種各樣的過濾器，以平板過濾器和筒式過濾器最為常用。但使用平板膜過濾時(shí)，由于膜的篩網(wǎng)狀阻留作用只限于膜的表面；因而易被大孔徑微?；蚰z物質(zhì)所堵塞，故需經(jīng)常更換新膜，因而往往將濾膜做成折疊式(百皺裙)的筒式過濾芯以增加過濾面積。1.8無菌用過濾器 過濾細(xì)菌用的過濾器其起泡點(diǎn)與細(xì)菌去除率存在一定的關(guān)系。評(píng)價(jià)過濾器細(xì)菌去除率的指標(biāo)是對(duì)數(shù)細(xì)菌減少量(LRV)，無菌用過濾器對(duì)數(shù)細(xì)菌減少量應(yīng)>7。1.9無菌過濾產(chǎn)品生產(chǎn)中對(duì)過濾器系統(tǒng)要求1.9.1對(duì)過濾器要求(1)不得使用有纖維脫落的過濾器，絕對(duì)禁止使用含有石棉的過濾器。(2)過濾器不得濾除藥液的組份或向藥液釋放物質(zhì)。(3)過

5、濾器的完好性試驗(yàn)應(yīng)使用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行檢查。如在每次使用前后用發(fā)泡點(diǎn)試驗(yàn)進(jìn)行檢查。1.9.2對(duì)系統(tǒng)使用的工藝要求(1)與其它滅菌法相比，過濾法有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)采用雙重過濾法進(jìn)行過濾，或在灌裝前采用已事先滅菌的無菌過濾器再次過濾的辦法。(2)一個(gè)過濾器的使用時(shí)間應(yīng)不超過一個(gè)工作日，否則應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。(3)驗(yàn)證時(shí)應(yīng)測(cè)定已知體積藥液通過過濾器的時(shí)間及壓差，生產(chǎn)中與此驗(yàn)證數(shù)據(jù)有明顯差異時(shí)，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果應(yīng)記入批記錄中。2、過濾器及系統(tǒng)的驗(yàn)證 過濾器及過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證需要昂貴的投資，但一旦正確完成后就能保證將來不發(fā)生問題及產(chǎn)品的損失，在選用過濾器時(shí)必須首先確認(rèn)此過濾器的材料能否達(dá)到純化或無菌目的。2.1

6、需要由制造商提供的過濾器參數(shù)(1)細(xì)菌截留試驗(yàn)；(2)溶出物量及抗氧化能力；(3)多次蒸汽滅菌及消毒后是否能保持濾膜的完整性；共4頁 第3頁(4)最大承耐液壓。2.2無菌過濾器的性能確認(rèn) 無菌過濾器使用前應(yīng)對(duì)其無菌過濾的性能進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn)。23微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)2.3.1平板過濾器的挑戰(zhàn)試驗(yàn) 無菌級(jí)過濾器的孔徑在0.22m以下，其性能的指標(biāo)測(cè)試是細(xì)菌的殘留量。方法為：用含有細(xì)菌(ATCCl9146缺陷假單孢菌)的培養(yǎng)液流過被測(cè)的0.22m濾膜。溶液細(xì)菌濃度達(dá)到每cm2濾膜面積107，剛好填滿濾膜，在該濾膜下再放上第二級(jí)0.45m濾膜，這塊濾膜就放在瓊脂培養(yǎng)平皿上，如有細(xì)菌透過便會(huì)落在第二級(jí)濾膜上，

7、然后將瓊脂培養(yǎng)皿放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)，如果培養(yǎng)皿上沒有菌落出現(xiàn)，就證明細(xì)菌未通過被測(cè)的0.22m濾膜，該濾膜是完好的。2.3.2筒式過濾器的挑戰(zhàn)性試驗(yàn) 筒式過濾器濾芯需進(jìn)行工作性能特點(diǎn)、生物安全性及熱原等測(cè)試，此項(xiàng)工作一般由制造商來完成，但在使用前仍須進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，加以確認(rèn)。2.4完整性試驗(yàn) 各種過濾器，在使用前或使用后均應(yīng)做完整性試驗(yàn)，以此證明安裝是否正確、膜是否破損、密封是否良好、孔隙率是否正確。完整性試驗(yàn)方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散試驗(yàn)及保壓試驗(yàn)這3種。2.4.1起泡點(diǎn)試驗(yàn) 不同孔徑、不同材質(zhì)的濾膜其起泡點(diǎn)壓力P是不同的，關(guān)鍵是起泡點(diǎn)必須與細(xì)菌截留相關(guān)聯(lián)，起泡點(diǎn)壓力P可參見各制造商的產(chǎn)品說明書

8、，如起泡壓力小于此值，說明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。試驗(yàn)方法：先將濾膜用純化水或異丙醇濕潤，親水性濾膜用純水，疏水性濾膜用60異丙醇以及40純水的混合溶液濕潤；連接過濾器進(jìn)、出口處用軟管浸入水中，打開壓縮空氣或氮?dú)忾y慢慢加壓，直到濾膜最大孔徑處的水珠完全破裂，氣體可以通過觀察水中鼓出的第一只氣泡，這就是起泡點(diǎn)壓力。2.4.2 氣體擴(kuò)散試驗(yàn) 安裝1個(gè)流量計(jì)，觀察氣體的流量，與上述方法相似。 關(guān)小空氣閥門，使氣體壓力降到氣泡點(diǎn)壓力的80左右，連續(xù)向浸濕的濾膜供氣，看流量計(jì)的讀數(shù)，如無流量計(jì)，則可觀察放氣口的氣泡，在1520min顯無連續(xù)氣泡從出口處逸出為合格。2.4.3保壓試驗(yàn) 將壓力加在浸濕的濾膜上，記下最初的壓力值P，施加的壓力約為起泡點(diǎn)壓力的80左右，然后關(guān)閉閥門，觀察壓力的變化情況。由于空氣通過濾膜，在一定時(shí)間內(nèi)壓力會(huì)下降，記錄在一段時(shí)間內(nèi)下降的數(shù)值。2.4.4 用于無菌生產(chǎn)的濾膜及濾器在用上述任一方法完成完整性試驗(yàn)后需進(jìn)行消毒，筒式過濾試驗(yàn)結(jié)束投入正常生產(chǎn)前，應(yīng)對(duì)濾芯進(jìn)行沖洗(可以從壓力表處注入純水沖洗)，以去除殘余共4頁 第4頁的異丙醇。2.5驗(yàn)證實(shí)施及記錄