心室重構(gòu)的機制

1、心室重構(gòu)的機 制要角色。臨床4班小組成員：趙敏90301441姜儷凡90301447楊帆90301445劉田90301443陳波90301444李軒90301445摘要：心室重構(gòu)是導致心力衰竭的重要因素之一。心室重構(gòu)包括心肌細胞的重構(gòu)和心肌細胞間質(zhì)的重構(gòu)兩個方面。目前流行的觀點認為心室重構(gòu)的機制包括炎性細胞因子，神經(jīng)體液因素及免疫因素等多個方面。本文主要介紹與心室重構(gòu)有關(guān)的幾種代表性的細胞因子及基質(zhì)金屬蛋白酶的作用，這些物質(zhì)的相互制約與調(diào)節(jié)維持了心臟正常功能，當這一平衡被致病因素打破時就發(fā)生了心室重構(gòu)。關(guān)鍵詞：心室重構(gòu)機制細胞因子1心室重構(gòu)的特點心室重構(gòu)是由于心肌細胞、非心肌細胞及細胞外基質(zhì)在

2、基因表達改變的基礎(chǔ)上所發(fā)生的變化，使心臟的結(jié)構(gòu)、代謝和功能經(jīng)歷的模式重塑的過程。它主要包括心肌細胞的重構(gòu)和心肌細胞間質(zhì)的重構(gòu)。在心室重構(gòu)的發(fā)展中，心肌細胞的形態(tài)和結(jié)構(gòu)的變化同時伴隨ECM的結(jié)構(gòu)和功能的變化。心肌細胞的代償性肥大、細胞壞死或細胞凋亡都能導致心肌細胞的重構(gòu)心肌間質(zhì)的重構(gòu)是指心肌細胞外間質(zhì)的變化，包括成纖維細胞增生、纖維化、血管結(jié)構(gòu)改變以及細胞外基質(zhì)膠原網(wǎng)的量和組成的變化。而心肌細胞外間質(zhì)主要由膠原蛋白和纖維連接蛋白等形成一個互相連接的復(fù)雜的三維網(wǎng)絡(luò)狀空間結(jié)構(gòu)，其主要成分是1,3型膠原蛋白，對于心臟正常結(jié)構(gòu)的維持、心肌間力的傳導以及心肌舒縮協(xié)調(diào)性的維持具有重要意義。當心肌間質(zhì)發(fā)生重構(gòu)

3、時，心肌膠原蛋白過量堆積及纖維化，表現(xiàn)為膠原蛋白的合成和分解的失平衡。在最近這些年，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)證明細胞因子在此過程中發(fā)揮著重要的作用。2與心室重構(gòu)有關(guān)的細胞因子心力衰竭心室重構(gòu)是一個復(fù)雜的演變過其中炎性細胞因子，神經(jīng)體液因素及其免疫程，因素等都在其發(fā)生發(fā)展的過程中扮演了重：血管收縮的細胞因子包括腫瘤壞死，血管減壓的前炎性細而與心室重構(gòu)有關(guān)的細胞因子包括兩因類Y-干擾素、心鈉素等。、白細胞介素1、白胞因子。前者主要包括內(nèi)皮素等，后者種類較2.1內(nèi)皮素內(nèi)皮素在低氧性肺動脈高壓的肺血管張力的維持及血管和心室重構(gòu)中起重要作用，是判斷心力衰竭預(yù)后的一個重要替代指標。內(nèi)皮素家族主要包括內(nèi)皮素1、內(nèi)

4、皮素2和內(nèi)皮素3,其中發(fā)揮主要生物學效應(yīng)的是內(nèi)皮素1,內(nèi)皮素1是體內(nèi)迄今所知的最強縮血管多肽，具有促細胞增殖分化作用。實驗表明心力衰竭時左心室肥厚與心肌內(nèi)皮素1基因的表達有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)心力衰竭時氧化應(yīng)激促進內(nèi)皮素1的表達。內(nèi)皮素1與內(nèi)皮素A受體結(jié)合通過其長期效應(yīng)上調(diào)血管平滑肌細胞cfos和c-mys基因的表達，促進心肌細胞C-fos、C-jun、Czif等原癌基因的表達，促進血管平滑肌細胞和心肌細胞DNA的合成，引起血管平滑肌和心肌細胞的肥大和增殖，同時上調(diào)4型膠原的基因表達，促進細胞外基質(zhì)合成增加，從而引起心室重構(gòu)。內(nèi)皮素還可通過間接作用引起心室重構(gòu)。內(nèi)皮素的大量釋放引起腎血管收縮，激活腎素

5、血管緊張素系統(tǒng)，內(nèi)皮素提高血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，從而使血管緊張素II的合成和釋放增多。血管緊張素II一方面刺激心肌細胞肥大和細胞外基質(zhì)的改建過程，另一方面還刺激醛固酮的釋放，引起細胞間質(zhì)的增生，加重心室重構(gòu)。此外內(nèi)皮素可促使血管內(nèi)皮細胞本身釋放腫瘤壞死因子。等細胞因子增加，而腫瘤壞死因子己等反過來對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生細胞毒性作用，又進一步加重血管內(nèi)皮細胞的損傷。2.2 心鈉素心鈉素與內(nèi)皮素具有相互拮抗的生物學效應(yīng)。心鈉素分泌增加為心力衰竭心室重構(gòu)的一種代償性反應(yīng)，有利于心力衰竭的改善。能促進利尿和血管擴張，降低心臟前后負荷，可改善心臟功能，而且對抗素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，推遲病程進展。內(nèi)皮素是

6、心鈉素最強大的分泌刺激劑，因為心鈉素可抵消內(nèi)皮素的縮血管作用，利尿，完全拮抗腎素血管緊張素系統(tǒng)的不良作用。2.3 轉(zhuǎn)化生長因子3細胞外基質(zhì)的變化是心室重構(gòu)的主要因素，其主要是心肌膠原含量和結(jié)構(gòu)的改變。轉(zhuǎn)化生長因子p（transforminggrowthfactorB,TGF20）是一個促纖維化因子,可以促進膠原合成；主要作用于許多MMPs基因（MMP2除外）啟動子區(qū)的TGF20抑制元件而發(fā)揮效應(yīng)。TGF2p也可以通過減少蛋白水解酶的合成和升高組織抑制性MMPs（tissueinhibitorofmetalloproteinaseJIMP）的表達而抑制蛋白水解酶的活性的，在心室重構(gòu)中起著極其重作

7、用。3基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）s是一組能特異的降解細胞外基質(zhì)成分的鋅依賴的酶家族。研究顯示,心衰程度越重，MMP2、3、9表達增加，使心肌膠原纖維降解增加，心肌膠原結(jié)構(gòu)受到破壞，最終影響心肌的收縮力而影響心功能，導致心室擴大。病理濃度的腫瘤壞死因子可以引起心肌細胞蛋白質(zhì)合成加速并使蛋白質(zhì)降解呈時間依賴性的減低，導致心肌細胞本身的肥大。并且腫瘤壞死因子可以通過直接影響膠原的表達或通過影響基質(zhì)金屬蛋白酶的表達和活性間接影響細胞外基質(zhì)的代謝，心室使膠原含量改變，促進重構(gòu)。4總結(jié)心臟重構(gòu)是一個多因素相互作用、連續(xù)變化的復(fù)雜過程。例如：TGF抑制MMPs的表達，而MMPs又促進

8、TGF的表達；在心衰早期，TNF使MMPs/TIMP,但在后期又使MMPs/TIMP促進膠原的沉積。因此對于心室重構(gòu)機制的細節(jié)有待進一步研究完善。許多細胞因子具有相互制約的作用，細胞因子作用的失衡可能是導致心力衰竭發(fā)展的重要因素。而且它們同時作為免疫因素，炎性遞質(zhì)等多種角色從不同的方面影響著心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，但總的趨勢是加重惡化，因此如何正確針對細胞因子展開臨床治療并通過誘導使之產(chǎn)生對身體有利的作用，阻斷惡性循環(huán)的發(fā)展，將是以后研究的重要方向。參考文獻:1,胡詠梅李法琦，氧化應(yīng)激對心衰大鼠ET-1的影響及B-阻滯劑的干預(yù).嶺南心血管病雜志，2003,9(2)：130-32.陳彬李麗楊麗霞，衰

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