國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片治療高血壓病比較

1、國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片治療高血壓病比較    【摘要】  目的  評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片治療高血壓?。‥H）的臨床療效和不良反應(yīng)。方法  采用隨機(jī)對(duì)照研究高血壓病病人120例， 60例給予國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片(試驗(yàn)組)，另外60例服用進(jìn)口硝苯地平控釋片（對(duì)照組），均3060mg，qd×8周。治療前后做人工血壓測(cè)定、24h動(dòng)態(tài)血壓測(cè)定（ABPM）、血生化檢驗(yàn)、血常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖。結(jié)果  國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片總有效率分別為95和97，顯效率為78和82，2組比較差異無(wú)顯著性（P005）；2組服藥前、服

2、藥后8周的24h、白晝和夜間的平均收縮壓、舒張壓明顯下降，差異有顯著性（P<0.01），國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片服藥后8周各時(shí)點(diǎn)收縮壓和舒張壓均較服藥前下降，差異有顯著性（P<0.01）。2組不良反應(yīng)均輕微。試驗(yàn)組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.3和11.7，撤藥率分別為 1.7%和3.3%（P0.05），組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論  國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片與進(jìn)口硝苯地平控釋片一樣治療高血壓病有效、安全，不良反應(yīng)少，而且有良好的耐受性，是輕、中度高血壓滿意的降壓藥物。        【關(guān)鍵詞】  硝苯地

3、平控釋片；高血壓病；藥物評(píng)價(jià)        Domestic vs imported nifedipine controlled release tablets in treatment of essential hypertention           【Abstract】  Objective  To evaluate the clinical efficacy and adverse reactions o

4、f domestic nifedipine controlled release tablets in the treatment of essential hypertent5HZMethods  One hundred and twety patients with EH were included. A study randomized was conducted. Sixty patients were treated with domestic nifedipine controlled release tablets(Test group)， 3060mg/d and a

5、nother sixty patients were treated with imported nifedipine controlled release tablets(Control group) 3060mgd for 8wk. Blood pressure were taken before and after domestic vs imported  nifedipine controlled release tablets treatment. 24 hour ambulance blood pressure， blood and urine routine， blo

6、od biochemics， ECG were examined before and after treatment.Results  The total effective rate of domestic nifedipine controlled release tablets was 95%，remarkable effective rate of domestic nifedipine controlled release tablets was 78%； while those of imported nifedipine controlled relesse tabl

7、ets were 97% and 82%， there was no significant difference(P0.05). Blood and urine routine， blood biochemics were unchanged before and after treatment ； the adverse reactions were mild. At the end of the 8th week， the two group the mean SBP/DBP of 24h， day-time and night-time were obviously decreased

8、 and had significant difference before and after taken(P<0.01). SBP and DBP were decreased and had significant difference at every time point of 24h-ABPM in treatment(P<0.01). The adverse reaction rates in test and control groups were 13.3% and 11.7% ， respectively， and the withdrawal rates we

9、re 1.7% and 3.3% ， respectively. No statistical significant difference (P>0.05) between the patients in test and control groups were found. Conclusion  Domestic nifedipine controlled relesse tablets as well as imported nifedipine controlled relesse tablets is effective， safe and well tolerat

10、ed in mild to moderate hypertensive patients.        【Key words】  nifedipine controlled relesse tablets； hypertention； drug evaluation        硝苯地平（nifedipine）作為最早的1、4雙氫吡啶類鈣通道阻滯藥，具有阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜，直接舒張血管平滑肌細(xì)胞，而起到擴(kuò)張血管、降血壓的作用。與其他鈣通道阻滯藥相比，該藥具有生

11、物利用度高、降壓療效顯著肯定的特點(diǎn)，但其半衰期短，達(dá)峰后持續(xù)時(shí)間較短1。自進(jìn)口硝苯地平控釋片（nifedipine controlled realease tablets）上市來(lái)，已在40余國(guó)家及地區(qū)使用，主要適應(yīng)證為高血壓、心絞痛，其克服了硝苯地平片的缺點(diǎn)，療效較為滿意，不良反應(yīng)較少24。上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，在國(guó)內(nèi)首先成功生產(chǎn)了國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片3，4，現(xiàn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片進(jìn)行臨床治療對(duì)比研究，評(píng)價(jià)其治療原發(fā)性高血壓的臨床療效、不良反應(yīng)及安全性。        1  臨床資料    &

12、#160;   1.1  病例人選標(biāo)準(zhǔn)  門(mén)診及住院病例診斷為高血壓病級(jí)和級(jí)的病人，血壓水平在以下范圍：舒張壓為90110mmHg并且收縮壓<180mmHg，同時(shí)ABPM平均舒張壓85mmHg。病例年齡3580歲。同意停用其他抗高血壓藥物及影響血壓的藥物，并且與醫(yī)生配合。        1.2  病例排除標(biāo)準(zhǔn)  收縮壓180mmHg或舒張壓110mmHg；高血壓合并視網(wǎng)膜3級(jí)及以上病變（KW氏分級(jí)法）、腦病、腦血管?。?個(gè)月之內(nèi)發(fā)病）、心肌梗死（6個(gè)月之內(nèi)發(fā)?。⑿牧λ?/p>

13、竭、器質(zhì)性心臟病、糖尿病腎??；繼發(fā)性高血壓：主動(dòng)脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥、腎臟病變、嗜鉻細(xì)胞瘤、皮質(zhì)醇增多癥；大動(dòng)脈瘤或夾層動(dòng)脈瘤；妊娠；胃腸病變或胃腸手術(shù)后有可能影響藥物吸收；肝、腎功能受損：血清膽紅素在正常值上限的 1.5倍及以上；AST或（和）ALT在正常值上限2倍及以上；肌酐在正常值上限1.5倍及以上；對(duì)二氫吡啶類鈣通道阻滯藥過(guò)敏；精神性疾病病人，無(wú)自知力，不能確切表述病情；試驗(yàn)期間同時(shí)服用可能影響血壓的其他藥物者。        1.3  病例剔除標(biāo)準(zhǔn)  未按設(shè)定要求服藥，無(wú)法判定療效；服用禁用藥；由于

14、不良反應(yīng)而終止用藥。        1.4  2組治療前基本情況  入選病例共120例，隨機(jī)分為2組。國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組60例，男40例，女20例，年齡（56±8）歲；體重（67±9）kg，高血壓病程(9±6)年，治療前收縮壓(150±11.2)mmHg，舒張壓（102±4.5）mmHg；進(jìn)口硝苯地平控釋片組 60例，男36例，女24例，年齡（58±9）歲；體重（66±10）kg，高血壓病程(8±7)年，治療前收縮壓（156±

15、;9.8 ）mmHg，舒張壓（98±6）mmHg。治療前心率以及伴有冠心病、糖尿病和高脂血癥的比例均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。        2  研究方法        2.1  試驗(yàn)設(shè)計(jì)  采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究，國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組給予受試藥物國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片(商品名：欣然)，為上海現(xiàn)代制藥股份有限公司研制生產(chǎn)，生產(chǎn)許可證號(hào)為：國(guó)藥準(zhǔn)字X20000079，進(jìn)口硝苯地平控釋片組給予進(jìn)口硝苯地平控釋片(商品名：拜新同)，為德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)，生

16、產(chǎn)許可證號(hào)為：國(guó)藥準(zhǔn)字（2001）J31號(hào)。試驗(yàn)開(kāi)始前若已服用降壓藥物的受試者，需停服原降壓藥，口服安慰劑2周后，進(jìn)人臨床試驗(yàn)期；近2周內(nèi)未服用降壓藥的受試者可直接進(jìn)人臨床試驗(yàn)期。        2組均在每日晨醒后起床前服藥，開(kāi)始劑量為30mg（1片），qd，周2未達(dá)效者，周3起加量至60mg（2片），每日最大劑量不超出60mg。總療程為8周。        2.2  臨床觀察項(xiàng)目和指標(biāo)  治療前后進(jìn)行常規(guī)體檢。血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化及心電圖檢查。血壓由固

17、定醫(yī)生測(cè)試，血壓?jiǎn)挝籱mHg，采用水銀柱血壓計(jì)，受試者測(cè)量前30 min內(nèi)不喝濃茶或咖啡，受試者應(yīng)先至少休息15 min，肌肉放松，呼吸自然。測(cè)量時(shí)受試者體位為座位，右上臂測(cè)量共3次，取舒張壓相差不超過(guò)4mmHg的2次，取其平均值作為血壓記錄，舒張壓以消音點(diǎn)（Korotkoff phase V）為準(zhǔn)。血壓測(cè)定時(shí)間：治療前血壓是指停用原降壓藥后，服用安慰劑周2內(nèi)3次血壓的平均值；治療期血壓是指周1，2，4，6內(nèi)在服藥后34h測(cè)量所得的血壓值；治療結(jié)束血壓是指療程最后1周所測(cè)3次血壓平均值。在測(cè)血壓的同時(shí)觀察記錄癥狀、心率、心律變化。24Habpm：儀器設(shè)備使用無(wú)創(chuàng)性動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀。服藥前及服藥后

18、8周末行ABPM各1次。ABPM設(shè)置為白晝（5：0023：00）每30min測(cè)1次；夜間（23：005：00）每45min測(cè)1次；兩組均自9：00AM開(kāi)始至次日9：00AM結(jié)束。        2.3  不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)  根據(jù)治療前后的主訴癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行比較后得出，并進(jìn)行2組比較。        2.4  安全性評(píng)價(jià)  以不良反應(yīng)發(fā)生率計(jì)算方法：（發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)總例數(shù)）×100及與用藥的關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)。用藥后

19、 1，2，4，8周分別觀察和記錄病人是否發(fā)生不良反應(yīng)并分析與用藥的關(guān)系。        2.5  不適癥狀分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)  不適癥狀按嚴(yán)重程度以5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定：即0級(jí)無(wú)不適；1級(jí)輕度不適，未明顯影響日常生活與工作；2級(jí)中度不適，影響日常工作和生活；3級(jí)重度不適，明顯影響日常活動(dòng)，需臥床休息；4級(jí)危及生命。        2.6  中斷試驗(yàn)  試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)3級(jí)以上不適癥狀或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)者中斷試驗(yàn)。撤藥率計(jì)算方法：（中斷試驗(yàn)例數(shù)總例數(shù)）&

20、#215;100。        2.7  療效評(píng)價(jià)  按1998年心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議5。        2.8  統(tǒng)計(jì)學(xué)方法  治療前后計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；療效分析采用Ridit分析。        3  結(jié)果        3.1  治療前后收縮壓、舒張壓和心率變化  與

21、治療前比較，國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組收縮壓從(150±11.2) mmHg下降到(122±9) mmHg（P<0.01），舒張壓從(102±4.5) mmHg下降到(83±5.2) mmHg（P<0.01），心率無(wú)特殊變化；進(jìn)口硝苯地平控釋片組收縮壓從(156±9.8) mmHg下降到 (127±9.8) mmHg（P<001），舒張壓從(98±6) mmHg下降到 (82±8.3) mmHg (P<0.01)，心率無(wú)特殊變化（P>0.05）。2組比較，治療前及治療后 1，2，4，6，8周

22、收縮壓、舒張壓。心率之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。見(jiàn)表1。        3.2  2組降壓療效比較  2組之間降壓療效比較，經(jīng)Ridit分析，差異無(wú)顯著性（P0.05）。見(jiàn)表2。表1  國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組與進(jìn)口硝苯地平控釋片組治療前后血壓、心率的變化  (x±s)注：2組治療后不同時(shí)間與治療前比較， 經(jīng)t檢驗(yàn)：aP0.05，cP<0.01。2組間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)：dP0.05，eP<0.05，fP<0.01表2  國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組與進(jìn)口硝苯地平控釋片組的療效

23、構(gòu)成比較  例（%）注：2組間比較，經(jīng)Ridit分析：aP0.05    3.3  ABPM研究結(jié)果組內(nèi)比較，服藥前、服藥后8周末ABPM記錄及心率平均值的變化  顯示：國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口硝苯地平控釋片在每日晨醒后起床前服藥1次， 服藥后8周末24h、白晝和夜間的平均收縮壓、舒張壓明顯下降，差異有顯著性（bP<0.05，cP<0.01）。但兩組間比較差異無(wú)顯著性（P0.05）。見(jiàn)表3。國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片服藥后8周各時(shí)點(diǎn)收縮壓和舒張壓均較服藥前下降，差異有顯著性（P<0.05）。見(jiàn)圖1，圖2。 表3 

24、 2組患者服藥前、服藥后8周末ABPM及平均心率比較  （mmHg，x±s）注：與服藥前比較，經(jīng)t檢驗(yàn)：aP0.05，bP<0.05，cP<0.01。1mmHg=0.133kPa     3.4  ABPM晝夜節(jié)律變化  根據(jù)夜間血壓下降率（白晝平均動(dòng)脈壓均值-夜間平均動(dòng)脈壓均值）100%/白晝平均動(dòng)脈壓均值，將研究對(duì)象分為構(gòu)型者（夜間血壓下降率10%）和非構(gòu)型者（夜間血壓下降率10%），國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組構(gòu)型者與非構(gòu)型者分別為43例、17例，進(jìn)口硝苯地平控釋片組組構(gòu)型者與非構(gòu)型者分別為40例、20例

25、，兩組服藥前、服藥后8周末比較，構(gòu)型者與非構(gòu)型者分布比例無(wú)明顯變化（P0.05）。        3.5  高血壓病程治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化  國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組與進(jìn)口硝苯地平控釋片組在治療前后血常規(guī)，肝、腎功能，血糖，血脂等均無(wú)顯著性變化。        3.6  2組用藥劑量比較 國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組用30mg 46例，60mg 14例；進(jìn)口硝苯地平控釋片組用30mg 41例，60mg 19例。國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋組與進(jìn)口硝苯地平控釋組治療8

26、周末服用藥物的劑量比較，經(jīng)檢驗(yàn)，差異無(wú)顯著性（P0.05）。        3.7  不良反應(yīng)  治療期間部分病人出現(xiàn)頭痛、水腫。面紅、心悸、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)，其中，應(yīng)用國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋組中有8例發(fā)生11項(xiàng)次與用藥有關(guān)或可能有關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為13.3，1例因嚴(yán)重頭痛而中斷試驗(yàn)，撤藥率（中斷試驗(yàn)）為1.7。應(yīng)用進(jìn)口硝苯地平控釋組共有7例發(fā)生9項(xiàng)次與用藥有關(guān)或可能有關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為17，2例因嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)而中斷試驗(yàn)，撤藥率為3.3。2種藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和撤藥率差異均無(wú)顯著性（P0.05）。 

27、;       4  討論        硝苯地平控釋片在每日晨醒后起床前服藥1次，可控制血壓24h以上。尤其是對(duì)清晨病人醒后的血壓高峰期的血壓升高也能控制，該高峰期最易發(fā)生心、腦血管并發(fā)癥，故對(duì)病人有保護(hù)作用。研究表明，硝苯地平控釋片降壓作用的谷/峰比值較高，血壓平穩(wěn)降低，已為國(guó)內(nèi)外許多研究證實(shí) 611。         本研究顯示國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片治療高血壓病的總有效率為95%，其中顯效率78%，對(duì)照組進(jìn)口硝苯地

28、平控釋片總有效率為97，其中顯效率82， 2種藥物比較差異無(wú)顯著性，ABPM研究結(jié)果顯示：國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口硝苯地平控釋片在每日晨醒后起床前服藥1次， 服藥后8周末24h、白晝和夜間的平均收縮壓、舒張壓明顯下降，差異有顯著性（P<0.05，0.01），國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片服藥后8周各時(shí)點(diǎn)收縮壓和舒張壓均較服藥前下降，差異有顯著性（P<0.05）。表明國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片的療效達(dá)到進(jìn)口同種藥物的水平。心率雖有一定變化，但均在正常范圍，無(wú)臨床指導(dǎo)意義。各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂無(wú)明顯改變。本研究結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片引起的不良反應(yīng)均以頭痛、水腫、面紅為最多

29、。應(yīng)用國(guó)產(chǎn)藥片者其中有1例因嚴(yán)重頭痛而中斷試驗(yàn)；應(yīng)用進(jìn)口藥片者有2例因嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)而中斷試驗(yàn)。國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口藥均未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。2藥比較，各種不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)總發(fā)生率及撤藥率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片的安全性與進(jìn)口的同種藥物相仿。該觀察發(fā)現(xiàn)進(jìn)口硝苯地平控釋片的不良反應(yīng)少，大多數(shù)病人的不良反應(yīng)在服藥過(guò)程中自行緩解，僅有個(gè)別病人因不良反應(yīng)而采取治療措施或終止治療。但在用量上，國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片同進(jìn)口硝苯地平控釋片無(wú)明顯差別。        總之，國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片作為新型長(zhǎng)效的雙氫吡啶類鈣離子拮抗藥，與進(jìn)口硝苯地平控

30、釋片一樣，不但血壓下降平穩(wěn)而持久，而且無(wú)反射性心動(dòng)過(guò)速，不良反應(yīng)少，有良好的耐受性，是輕、中度高血壓滿意的降壓藥物。    【參考文獻(xiàn)】    1  孟舒獻(xiàn)，溫曉娜.二氫毗咤類鈣通道阻滯劑的研究進(jìn)展. 廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)， 2004， 20(2)：170-172.        2  吳瓊， 孫明.硝苯地平控釋片拜心通在高血壓治療中的應(yīng)用. 國(guó)外醫(yī)學(xué)·生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè)， 1997，17(2)： 183-185.        3  葛慶華，王浩，傅民，等. 國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片的藥動(dòng)學(xué)和生物等效性研究. 高血壓雜志，2005，13(5)： 310-312.        4  孟康，陳韻岱，盧燕玲，等. 長(zhǎng)效硝苯地平控釋片的平穩(wěn)降壓作用.中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2004， 7(9)： 816-818.