cha3藥物的雜質(zhì)檢查ppt課件

1、 藥物分析 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查2*第三章第三章 藥物的雜質(zhì)檢查藥物的雜質(zhì)檢查& 3.1 概述概述 & 3.2 一般雜質(zhì)的檢查方法一般雜質(zhì)的檢查方法& 3.3 特殊雜質(zhì)的檢查方法特殊雜質(zhì)的檢查方法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查3*概 述3.1 概述概述 檢查檢查F有效性：以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，最終以臨床療效來(lái)評(píng)價(jià)；有效性：以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，最終以臨床療效來(lái)評(píng)價(jià)；F安全性：熱原檢查、毒性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、過(guò)敏試安全性：熱原檢查、毒性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、過(guò)敏試驗(yàn)、升壓或降壓物質(zhì)檢查等。驗(yàn)、升壓或降壓物質(zhì)檢查等。F純度要求：對(duì)各類(lèi)雜質(zhì)的檢查；純度要求：對(duì)各類(lèi)雜質(zhì)的檢查；F制劑通則：含量

2、均勻性，溶出度、釋放度、裝量差異、制劑通則：含量均勻性，溶出度、釋放度、裝量差異、生物利用度的均一性；生物利用度的均一性； 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查4*一、藥物的純度與要求一、藥物的純度與要求藥物的純度藥物的純度 指藥物純凈程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣。指藥物純凈程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣。概 述含量測(cè)定雜質(zhì)檢查理化常數(shù)外觀(guān)性狀構(gòu)造藥物純度F藥物純度從用藥安全、有效和藥物純度從用藥安全、有效和對(duì)藥物穩(wěn)定性等方面考慮；對(duì)藥物穩(wěn)定性等方面考慮；F考慮雜質(zhì)的生理作用；考慮雜質(zhì)的生理作用； 藥物合格不合格化學(xué)化學(xué)試劑試劑不能不能代替代替藥品！藥品！ 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查5*藥物的雜質(zhì)藥物的雜質(zhì) 指藥物中

3、存在的無(wú)治療作用或影響藥物的指藥物中存在的無(wú)治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。穩(wěn)定性和療效，甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。 藥物的純度與要求COOHOH+CH3COOCOCH3COOHOCOCH3+ CH3COOH濃濃H H2 2S SO O4 47075例：例：乙酰水楊酸乙酰水楊酸 水楊酸水楊酸 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查6*二、雜質(zhì)的來(lái)源二、雜質(zhì)的來(lái)源在貯藏過(guò)程中引入在貯藏過(guò)程中引入合成過(guò)程中，原料不純；有一部分原料沒(méi)有反應(yīng)完全；反應(yīng)中間產(chǎn)物和副產(chǎn)物在精制時(shí)沒(méi)有除凈；在制成制劑的過(guò)程中，產(chǎn)生新的雜質(zhì)；制劑生產(chǎn)過(guò)程中所用溶劑、試劑的殘留；與生產(chǎn)器皿接觸引入雜質(zhì)； 受外界條件

4、的影響，發(fā)生水解、氧化、分解、聚合、異構(gòu)化、發(fā)霉等變化。 由生產(chǎn)過(guò)程中引入由生產(chǎn)過(guò)程中引入概 述 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查7*例：例：COOHOHCOOHOCOCH3+ CH3COOHH H2 2O O乙酰水楊酸乙酰水楊酸 水楊酸水楊酸 氧氧化化CH3CH2OCH2CH3CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3二羥乙基過(guò)氧化物有毒）二羥乙基過(guò)氧化物有毒） 麻醉乙醚麻醉乙醚OHH3CHN(CH3)2OHCONH2OOOHOHOHABCD pH26 OHCONH2OOOHOHOH(CH3)2NOHH3CHABCD 例：例：例：例：差向四環(huán)素毒性高、活性低）差向四環(huán)素毒性高、活

5、性低） 四環(huán)素四環(huán)素雜質(zhì)的來(lái)源與種類(lèi) 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查8*按按理化性質(zhì)理化性質(zhì)分類(lèi)分類(lèi)無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑按按毒性毒性分類(lèi)分類(lèi)普通雜質(zhì)（信號(hào)雜質(zhì)）普通雜質(zhì)（信號(hào)雜質(zhì)）毒性雜質(zhì)（有害雜質(zhì)）毒性雜質(zhì)（有害雜質(zhì)）按按來(lái)源來(lái)源分類(lèi)分類(lèi)一般雜質(zhì)一般雜質(zhì)、特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì)一般雜質(zhì)一般雜質(zhì) 是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)。和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)。特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì) 是指在特定藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)。是指在特定藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)。 雜質(zhì)的來(lái)源與種類(lèi)三、雜質(zhì)的種類(lèi)三

6、、雜質(zhì)的種類(lèi) 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查9*四、雜質(zhì)的限量四、雜質(zhì)的限量雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量 是指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。通常用百分之是指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾幾或百萬(wàn)分之幾ppm來(lái)表示。來(lái)表示。 100%雜質(zhì)最大允許量雜質(zhì)限量 %供試品量雜質(zhì)的量雜質(zhì)的量 雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量合格合格不合格不合格雜質(zhì)的量雜質(zhì)的量概 述 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查10*雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法雜質(zhì)雜質(zhì)對(duì)照對(duì)照品或品或純品純品溶液溶液供供試試品品溶溶液液在相同條件下處理在相同條件下處理 平行操作平

7、行操作 比較結(jié)果比較結(jié)果 顏色顏色比色比色渾濁渾濁比濁比濁色斑色斑比較色斑比較色斑特點(diǎn)：特點(diǎn)：不需知道雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量；不需知道雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量；必須有對(duì)照品或是純品。必須有對(duì)照品或是純品。 雜質(zhì)的限量 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查11*雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法 100%標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度 標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積雜質(zhì)限量 %供試品量 100%CVL %S例1：中國(guó)藥典規(guī)定檢查砷鹽時(shí)，應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2.0ml每1ml相當(dāng)于1ug的As制備的標(biāo)準(zhǔn)砷斑，今依法檢查溴化鈉中的砷鹽，規(guī)定含砷量不得超過(guò)0.0004% ，問(wèn)應(yīng)取供試

8、品多少克？ 66.1 10/2.00.54 10CVg mlmlSgL雜質(zhì)的限量 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查12*雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法 100%標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度 標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積雜質(zhì)限量 %供試品量 100%CVL %S例2：檢查對(duì)乙酰氨基酚中的氯化物，取對(duì)乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加熱溶解，冷卻，濾過(guò)，取濾液25ml，依法檢查氯化物，所產(chǎn)生的渾濁與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml每1ml相當(dāng)于10ug的Cl-）制成的對(duì)照液比較，不得更濃，問(wèn)氯化物的限量？610/105.0%100%100%0.01

9、%25S2.0100C Vug mlmlLmlgml雜質(zhì)的限量 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查13*雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法 靈敏度法靈敏度法供供試試品品溶溶液液特點(diǎn)：特點(diǎn)：以該檢測(cè)條件下反應(yīng)的靈敏度來(lái)控制雜質(zhì)限量以該檢測(cè)條件下反應(yīng)的靈敏度來(lái)控制雜質(zhì)限量不需對(duì)照品不需對(duì)照品 試劑試劑無(wú)正反應(yīng)無(wú)正反應(yīng)合格合格 有正反應(yīng)有正反應(yīng)不合格不合格 雜質(zhì)的限量 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查14*雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法 比較法比較法供試品供試品 測(cè)定特定的待檢雜質(zhì)的參數(shù)

10、測(cè)定特定的待檢雜質(zhì)的參數(shù) 如：測(cè)定如：測(cè)定A A、pHpH值等值等 結(jié)果結(jié)果規(guī)定的限量規(guī)定的限量 特點(diǎn)：不需要對(duì)照品特點(diǎn)：不需要對(duì)照品 雜質(zhì)的限量 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查15*一般雜質(zhì)的檢查方法3.2 一般雜質(zhì)的檢查方法一般雜質(zhì)的檢查方法氯化物檢查法氯化物檢查法硫酸鹽檢查法硫酸鹽檢查法重金屬檢查法重金屬檢查法溶液顏色檢查法溶液顏色檢查法鐵鹽檢查法鐵鹽檢查法砷鹽檢查法砷鹽檢查法易炭化物檢查法易炭化物檢查法溶液澄清度檢查法溶液澄清度檢查法干燥失重測(cè)定法干燥失重測(cè)定法殘留溶劑測(cè)定法殘留溶劑測(cè)定法熾灼殘?jiān)鼨z查法熾灼殘?jiān)鼨z查法水分測(cè)定法水分測(cè)定法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查16*（一原理（一原理ClAgAg

11、Cl3HNO（白色渾濁）一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法（二操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）（二操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）供試品供試品溶液溶液標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液溶液稀稀HNO310mlH2O稀稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗處放置暗處放置5min 暗處放置暗處放置5min一般雜質(zhì)的檢查方法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查17*供試供試品溶品溶液液標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液溶液稀稀HNO310mlH2O稀稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗處放置暗處放置5min 暗處放置暗處放置5min（三注意

12、事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論1. 條件條件 納氏比色管應(yīng)配對(duì)納氏比色管應(yīng)配對(duì) ；氯化物檢查法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查18*供試供試品溶品溶液液標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液溶液稀稀HNO310mlH2O稀稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗處放置暗處放置5min 暗處放置暗處放置5min（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論1. 條件條件 納氏比色管應(yīng)配對(duì)納氏比色管應(yīng)配對(duì) ； 酸性條件酸性條件稀硝酸；稀硝酸；F可以加速氯化銀的生成；可以加速氯化銀的生成；F產(chǎn)生較好的乳濁；產(chǎn)生較好的乳濁；F可避免產(chǎn)生碳酸銀、氧化銀、磷酸銀沉淀?？杀苊猱a(chǎn)生碳

13、酸銀、氧化銀、磷酸銀沉淀。氯化物檢查法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查19*供試供試品溶品溶液液標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液溶液稀稀HNO310mlH2O稀稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗處放置暗處放置5min 暗處放置暗處放置5min（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論1. 條件條件 納氏比色管應(yīng)配對(duì)納氏比色管應(yīng)配對(duì) ； 酸性條件酸性條件稀硝酸；稀硝酸； 稀釋到稀釋到40ml40ml后加硝酸銀試液；后加硝酸銀試液；F使生成白色渾濁而不是白色沉淀使生成白色渾濁而不是白色沉淀 氯化物檢查法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查20*供試供試品溶品溶液液標(biāo)

14、準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液溶液稀稀HNO310mlH2O稀稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗處放置暗處放置5min 暗處放置暗處放置5min（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論1. 條件條件 納氏比色管應(yīng)配對(duì)納氏比色管應(yīng)配對(duì) ； 酸性條件酸性條件稀硝酸；稀硝酸； 稀釋到稀釋到40ml40ml后加硝酸銀試液；后加硝酸銀試液； 暗處放置暗處放置 ； 比濁方法：黑色背景，自上而下的觀(guān)察比濁方法：黑色背景，自上而下的觀(guān)察 ； 平行操作。平行操作。 氯化物檢查法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查21*反復(fù)過(guò)濾反復(fù)過(guò)濾至澄清至澄清H2O（三注意事項(xiàng)及討論

15、（三注意事項(xiàng)及討論2. 供試品溶液不澄清時(shí)的處理方法供試品溶液不澄清時(shí)的處理方法過(guò)濾過(guò)濾3. 供試品溶液有色時(shí)的處理方法供試品溶液有色時(shí)的處理方法內(nèi)消色法內(nèi)消色法/外消色法外消色法稀稀HNO3H2OAgNO31ml 暗處放置暗處放置10min標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液溶液AgNO31mlH2O無(wú)無(wú)Cl- 暗處放置暗處放置5min 暗處放置暗處放置5min50ml50ml內(nèi)消色法內(nèi)消色法2倍量的倍量的供試品供試品氯化物檢查法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查22*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論3. 供試品溶液有色時(shí)的處理方法供試品溶液有色時(shí)的處理方法內(nèi)消色法內(nèi)消色法/外消色法外消色法外消色法外消色法 向供

16、試品溶液中加入某種試劑，使供試品溶液的顏色褪去向供試品溶液中加入某種試劑，使供試品溶液的顏色褪去或與對(duì)照品溶液顏色相同后再依法檢查?；蚺c對(duì)照品溶液顏色相同后再依法檢查。 4. 供試品溶液顯堿性時(shí)的處理方法供試品溶液顯堿性時(shí)的處理方法F先中和為中性后再檢查；先中和為中性后再檢查；F避免硝酸銀在堿性條件下生成氫氧化銀和氧化銀。避免硝酸銀在堿性條件下生成氫氧化銀和氧化銀。5. 預(yù)先排除干擾物。預(yù)先排除干擾物。氯化物檢查法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查23*（一原理（一原理二、硫酸鹽檢查法二、硫酸鹽檢查法（二操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）（二操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）供試品供試品溶液溶液標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液溶液H2OH2O25%

17、 BaCl2 5ml25% BaCl2 5mlH2OH2O50ml50ml放置放置10min放置放置10minHCl2-244SOBaBaSO（白色渾濁）40ml40ml稀稀HCl 2ml稀稀HCl 2ml一般雜質(zhì)的檢查方法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查24*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論1. 條件條件 納氏比色管應(yīng)配對(duì)納氏比色管應(yīng)配對(duì) ； 酸性條件酸性條件稀鹽酸；稀鹽酸； 比濁方法：黑色背景，自上而下的觀(guān)察比濁方法：黑色背景，自上而下的觀(guān)察 ； 平行操作。平行操作。 2. 供試品溶液不澄清時(shí)的處理方法供試品溶液不澄清時(shí)的處理方法過(guò)濾過(guò)濾3. 供試品溶液有色時(shí)的處理方法供試品溶液有色時(shí)的處理方

18、法內(nèi)消色法內(nèi)消色法/外消色法外消色法硫酸鹽檢查法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查25*過(guò)硫酸銨過(guò)硫酸銨 50mg過(guò)硫酸銨過(guò)硫酸銨 50mg（一原理（一原理三、鐵鹽檢查法三、鐵鹽檢查法（二操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）（二操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）供試品供試品溶液溶液標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)鐵溶鐵溶液液H2OH2O30% 硫氰酸銨硫氰酸銨 3ml30% 硫氰酸銨硫氰酸銨 3mlH2OH2O50ml50ml25ml25ml稀稀HCl 4ml稀稀HCl 4ml33nSCN n稀HClnFeFe SCN紅色配合物n=16 35ml35ml一般雜質(zhì)的檢查方法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查26*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論供試供試品溶品溶液液標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)

19、鐵溶鐵溶液液H2OH2O25ml25ml過(guò)硫酸銨過(guò)硫酸銨 50mg過(guò)硫酸銨過(guò)硫酸銨 50mg稀稀HCl 4ml稀稀HCl 4ml35ml35ml30% 硫氰酸銨硫氰酸銨 3ml30% 硫氰酸銨硫氰酸銨 3mlH2OH2O50ml50ml納氏比色管應(yīng)配對(duì)；納氏比色管應(yīng)配對(duì)；酸性條件酸性條件稀鹽酸稀鹽酸加過(guò)硫酸銨氧化劑：加過(guò)硫酸銨氧化劑： 加過(guò)量硫氰酸銨加過(guò)量硫氰酸銨 比色方法：白色的背景上，自上而下的觀(guān)察。比色方法：白色的背景上，自上而下的觀(guān)察。F稀鹽酸可以防止鐵鹽水解稀鹽酸可以防止鐵鹽水解F氧化供試品中氧化供試品中 Fe2+生成生成Fe3+ ；F防止光線(xiàn)使硫氰酸鐵還原或分解退色。防止光線(xiàn)使硫氰

20、酸鐵還原或分解退色。F增加生成的配合物的穩(wěn)定性，提高靈敏度；增加生成的配合物的穩(wěn)定性，提高靈敏度；F消除消除Cl-、PO43-、SO42-等離子與鐵鹽形成配合物的干擾。等離子與鐵鹽形成配合物的干擾。鐵鹽檢查法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查27*四、重金屬檢查法四、重金屬檢查法重金屬重金屬 指在實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色指在實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)。的金屬雜質(zhì)。Pb第一法第一法第四法第四法重金屬含量低的藥物重金屬含量低的藥物(2(25g)5g)第三法第三法使用范圍使用范圍微孔濾膜法微孔濾膜法硫化鈉法硫化鈉法溶于堿性水溶液而難于溶于稀酸或溶于堿性水溶液而難于溶于稀

21、酸或在稀酸中生成沉淀的藥物在稀酸中生成沉淀的藥物方法方法硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸、乙醇的藥物溶于水、稀酸、乙醇的藥物熾灼后的硫代乙熾灼后的硫代乙酰胺法酰胺法含芳環(huán)、雜環(huán)以及難溶于水、乙醇含芳環(huán)、雜環(huán)以及難溶于水、乙醇的藥物的藥物第二法第二法一般雜質(zhì)的檢查方法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查28*第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法 H2PbSHSHPb22黃色至棕黑色混懸液黃色至棕黑色混懸液（一原理（一原理（二操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）（二操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）pH3.5322322CH CSNHH OCH CONHH S醋酸鹽緩沖液 供試品供試品溶液溶液標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)鉛溶鉛溶液液H2O醋酸鹽醋酸鹽buffe

22、rpH3.52mlH2O醋酸鹽醋酸鹽bufferpH3.52ml25ml25ml硫代乙酰胺硫代乙酰胺 2ml搖勻放置搖勻放置2min硫代乙酰胺硫代乙酰胺 2ml搖勻放置搖勻放置2min重金屬檢查法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查29*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論1. 條件條件 用用Pb(NO3)2先配制貯備液，并加入硝酸防止鉛鹽先配制貯備液，并加入硝酸防止鉛鹽的水解，臨用前稀釋?zhuān)坏乃猓R用前稀釋?zhuān)?醋酸鹽緩沖液醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 硫代乙酰胺試液硫代乙酰胺試液 ； 平行操作；平行操作； 比色方法：白色背景，自上而下的觀(guān)察比色方法：白色背景，自上而下的觀(guān)察 ；重金屬檢查法硫代乙酰胺法

23、 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查30*2. 供試品溶液有色時(shí)的處理方法供試品溶液有色時(shí)的處理方法外消色法外消色法/內(nèi)消色法內(nèi)消色法外消色法外消色法用稀焦糖溶液調(diào)節(jié)對(duì)照管顏色與樣品管顏色一致。用稀焦糖溶液調(diào)節(jié)對(duì)照管顏色與樣品管顏色一致。 用對(duì)測(cè)定不干擾的指示劑調(diào)節(jié)對(duì)照管顏色與樣品管用對(duì)測(cè)定不干擾的指示劑調(diào)節(jié)對(duì)照管顏色與樣品管顏色一致。顏色一致。內(nèi)消色法內(nèi)消色法重金屬檢查法硫代乙酰胺法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查31*3. 干擾物的排除方法干擾物的排除方法 高鐵鹽高鐵鹽Fe3+） 供試品中微量高價(jià)供試品中微量高價(jià)Fe3+存在存在 供試品為鐵鹽大量的供試品為鐵鹽大量的Fe3+） 藥物本身能生成不溶性硫化物藥物本

24、身能生成不溶性硫化物加入掩蔽劑加入掩蔽劑 323H S2FeS2FeS6H VitC 或鹽酸羥胺3+2+FeFe 236FeHFeCl HCl （乙醚層）重金屬檢查法硫代乙酰胺法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查32*第二法第二法 熾灼后的硫代乙酰胺法熾灼后的硫代乙酰胺法 （一原理（一原理 供試品在供試品在500-600熾灼破壞后，加熾灼破壞后，加HNO3加加熱處理，再按第一法進(jìn)行檢查。熱處理，再按第一法進(jìn)行檢查。 （二操作（二操作324500 6002HNOH SOml緩緩熾灼放冷24坩堝中蒸干H O 15mlHCl 2ml高溫爐蒸干氨試液供試品炭化H SO 除盡放冷完全灰化中性第一法檢查 0.5-1

25、.0重金屬檢查法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查33*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論 HNO3處理后必須蒸干除盡氧化氮；處理后必須蒸干除盡氧化氮； 熾灼溫度：熾灼溫度：500600； 含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿?；蛴操|(zhì)玻璃蒸發(fā)皿。重金屬檢查法熾灼后硫代乙酰胺法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查34*第三法第三法 硫化鈉法硫化鈉法 （一原理（一原理 （二操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法，比色）（二操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法，比色）NaOH22PbNa SPbS2Na （三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論 堿性條件：堿性條件：NaOH 顯色劑：顯色劑：Na2S 重金屬檢

26、查法黃色至棕黑色混懸液黃色至棕黑色混懸液 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查35*第四法第四法 微孔濾膜法微孔濾膜法 （一原理：同第一法（一原理：同第一法 （二操作（二操作CABFE濾器下部濾器上蓋連接頭輔助濾板D濾膜(直徑10mm, 孔徑3.0m)墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)重金屬檢查法微孔濾膜過(guò)濾法檢查重金屬裝置 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查36*五、砷鹽檢查法五、砷鹽檢查法古蔡氏法古蔡氏法白田道夫法白田道夫法二乙基二硫代氨基甲酸銀法二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-DDC法）法）奇列氏法次磷酸法）奇列氏法次磷酸法）一般雜質(zhì)的檢查方法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查37*（一原理（一原理 砷砷()的反應(yīng)：的反應(yīng)：

27、As3+ + 3Zn + 3H+ AsH3+ 3Zn2+ AsO33- + 3Zn + 9H+ AsH3+ 3Zn2+ + 3H2O AsH3 + 3HgBr2 3HBr + As(HgBr)3黃色）黃色） AsH3 + 2As(HgBr)3 3AsH(HgBr)2 （棕色）（棕色） AsH3 + As(HgBr)3 3HBr + As2Hg3黑色）黑色） 砷鹽檢查法古蔡氏法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查38*（二操作（二操作8cm有孔玻璃旋塞有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶發(fā)生瓶溴化汞試紙溴化汞試紙醋酸鉛棉花醋酸鉛棉花(60mg)HCl Zn 粒粒碘化鉀試液碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液酸性氯化

28、亞錫試液生成砷斑生成砷斑吸收硫化氫氣體吸收硫化氫氣體古蔡氏法檢砷裝置古蔡氏法檢砷裝置砷鹽檢查法古蔡氏法標(biāo)準(zhǔn)砷斑標(biāo)準(zhǔn)砷斑 供試品砷斑供試品砷斑 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查39*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論 各試劑的作用各試劑的作用F HCl：提供酸性環(huán)境，反應(yīng)物；：提供酸性環(huán)境，反應(yīng)物；F 加加KI和酸性和酸性SnCl2的作用：的作用：F 做還原劑，還原砷做還原劑，還原砷()為砷為砷()334322AsO2I2HAsOIH O 3234432AsOSn2HAsOSnH O 砷鹽檢查法古蔡氏法 As3+ + 3Zn + 3H+ AsH3+ 3Zn2+ AsO33- + 3Zn + 9H+ As

29、H3+ 3Zn2+ + 3H2O 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查40*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論 各試劑的作用各試劑的作用F 加加KI和酸性和酸性SnCl2的作用：的作用：F KI被氧化生成的被氧化生成的I2又可以被又可以被SnCl2還原為還原為I F I與反應(yīng)中產(chǎn)生的與反應(yīng)中產(chǎn)生的Zn 2能形成穩(wěn)定的配位能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成離子，有利于生成AsH3的反應(yīng)不斷進(jìn)行。的反應(yīng)不斷進(jìn)行。242ISn2ISn 2244IZnZnI 砷鹽檢查法古蔡氏法334322AsO2I2HAsOIH O As3+ + 3Zn + 3H+ AsH3+ 3Zn2+ AsO33- + 3Zn + 9H+ A

30、sH3+ 3Zn2+ + 3H2O 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查41*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論 各試劑的作用各試劑的作用F 加加KI和酸性和酸性SnCl2的作用：的作用：F KI和酸性和酸性SnCl2可抑制可抑制SbH3生成生成 F 銻斑，影響結(jié)果觀(guān)察銻斑，影響結(jié)果觀(guān)察F SnCl2可以與可以與Zn生成鋅錫齊，起去極化的作用，生成鋅錫齊，起去極化的作用，使氫氣均勻連續(xù)發(fā)生使氫氣均勻連續(xù)發(fā)生 322SbHHgBrSbHHgBrHBr 砷鹽檢查法古蔡氏法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查42*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論 各試劑的作用各試劑的作用F 醋酸鉛棉花的作用醋酸鉛棉花的作用 ：吸收：吸

31、收H2S，排除硫化物干擾，排除硫化物干擾 F 22+2SHH S 22 黑色，干擾2H SHgBrHBrHgS22 留在棉花上不干擾結(jié)果2H SPbAcHAcPbS砷鹽檢查法古蔡氏法22+2SHH S 22 黑色，干擾2H SHgBrHBrHgS 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查43*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論2. 反應(yīng)的最佳條件反應(yīng)的最佳條件 F 加加Zn粒：能通過(guò)粒：能通過(guò)1號(hào)篩號(hào)篩850-1000m）；約）；約2gF 鹽酸酸性下鹽酸酸性下F 反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度2540，45minF 標(biāo)準(zhǔn)砷溶液標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml1g/ml）砷鹽檢查法古蔡氏法3. 供試品砷斑和標(biāo)準(zhǔn)砷斑應(yīng)平行操作，并立即觀(guān)察；供

32、試品砷斑和標(biāo)準(zhǔn)砷斑應(yīng)平行操作，并立即觀(guān)察； 供試品砷斑與標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較，顏色不得更深。供試品砷斑與標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較，顏色不得更深。 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查44*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論4. 干擾物的排除干擾物的排除 F 如供試品為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等應(yīng)在如供試品為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等應(yīng)在檢查前加入檢查前加入HNO3處理，氧化成硫酸鹽，再做檢查；處理，氧化成硫酸鹽，再做檢查；F 供試品若為鐵鹽，需先加酸性供試品若為鐵鹽，需先加酸性SnCl2試液，將試液，將Fe3+還原為還原為Fe2+ 砷鹽檢查法古蔡氏法222322g() 、干擾+HgBrH2-32SSOS OH SSO

33、HgSH 3222324()HNO2-3OSSOS OSO、不干擾 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查45*（三注意事項(xiàng)及討論（三注意事項(xiàng)及討論4. 干擾物的排除干擾物的排除 F 供試品為共價(jià)鍵結(jié)合的砷化物，要先進(jìn)行有機(jī)破壞，供試品為共價(jià)鍵結(jié)合的砷化物，要先進(jìn)行有機(jī)破壞，否則檢出結(jié)果偏低或難以檢出。否則檢出結(jié)果偏低或難以檢出。F 排除方法：酸破壞法排除方法：酸破壞法/堿破壞法堿破壞法F 酸破壞法：酸破壞法：+稀硫酸與溴化鉀，如：葡萄糖中砷鹽的稀硫酸與溴化鉀，如：葡萄糖中砷鹽的檢查檢查F 堿破壞法：堿破壞法：+氫氧化鈣，氫氧化鈣，500-600灼燒，如：中藥麻灼燒，如：中藥麻仁丸中砷仁丸中砷 F 鹽的鹽的檢

34、查檢查F +無(wú)水碳酸鈉堿融，如：苯甲酸鈉中砷鹽無(wú)水碳酸鈉堿融，如：苯甲酸鈉中砷鹽的檢查的檢查砷鹽檢查法古蔡氏法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查46*（四古蔡氏法的特點(diǎn)（四古蔡氏法的特點(diǎn)F優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高。優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高。F缺點(diǎn)：不適于含銻的藥物。缺點(diǎn)：不適于含銻的藥物。砷鹽檢查法古蔡氏法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查47*五、砷鹽檢查法五、砷鹽檢查法白田道夫法白田道夫法一般雜質(zhì)的檢查方法（一原理（一原理324236236+AsSnClHClAsSnClH 棕褐色的膠態(tài)砷棕褐色的膠態(tài)砷 （二特點(diǎn)（二特點(diǎn)F優(yōu)點(diǎn)：不受銻干擾優(yōu)點(diǎn)：不受銻干擾 。F缺點(diǎn)：靈敏度低缺點(diǎn)：靈敏度低 。 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查48*五、砷鹽

35、檢查法五、砷鹽檢查法 二乙基二硫代氨基甲酸銀法二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-DDC法）法） 一般雜質(zhì)的檢查方法（一原理（一原理32332AsO3Zn9HAsH3Zn3H O 33AsH6Ag(DDC)3Ag(DDC)6Ag3HDDC吡啶吡啶紅色的膠態(tài)銀紅色的膠態(tài)銀 32332AsO3Zn9HAsH3Zn3H O 33AsH6Ag(DDC)3Ag(DDC)6Ag3HDDC吡啶吡啶紅色的膠態(tài)銀紅色的膠態(tài)銀 32332AsO3Zn9HAsH3Zn3H O 33AsH6Ag(DDC)3Ag(DDC)6Ag3HDDC吡啶吡啶 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查49*（二操作（二操作Ag-DDC法檢砷裝置法檢砷裝置砷

36、鹽檢查法Ag-DDC法AsH3發(fā)生瓶發(fā)生瓶醋酸鉛棉花醋酸鉛棉花(60mg)HCl Zn 粒粒碘化鉀試液碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液酸性氯化亞錫試液吸收硫化氫氣體吸收硫化氫氣體Ag-DDC 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查50*（三）（三） Ag-DDC法的特點(diǎn)法的特點(diǎn)F優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高；優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高；F 可限量也可定量；可限量也可定量；F 銻干擾小銻干擾小F缺點(diǎn)：吡啶有惡臭，中國(guó)藥典改為缺點(diǎn)：吡啶有惡臭，中國(guó)藥典改為Ag-DDC的的三乙胺三乙胺-氯仿氯仿1.8：98.2溶液代替，靈敏度略溶液代替，靈敏度略低。低。 砷鹽檢查法Ag-DDC法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查51*五、砷鹽檢查法五、砷鹽檢查法奇列氏法次

37、磷酸法）奇列氏法次磷酸法） 一般雜質(zhì)的檢查方法（一原理（一原理（二特點(diǎn)（二特點(diǎn)F優(yōu)點(diǎn)：不受優(yōu)點(diǎn)：不受S2-、SO32-、Sb的干擾，適用于硫化物、的干擾，適用于硫化物、亞硫酸鹽以及含銻藥物砷鹽的檢查亞硫酸鹽以及含銻藥物砷鹽的檢查 F缺點(diǎn)：靈敏度較古蔡氏法低缺點(diǎn)：靈敏度較古蔡氏法低 。2232NaH POHClH PONaCl 3233343H POH AsO3H PO2As （棕色） 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查52*六、溶液顏色檢查法六、溶液顏色檢查法一般雜質(zhì)的檢查方法是控制藥物中有色雜質(zhì)量的方法是控制藥物中有色雜質(zhì)量的方法 中國(guó)藥典收載有三種方法：中國(guó)藥典收載有三種方法： 第一法第一法 目視比色

38、法，即與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較的方法。目視比色法，即與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較的方法。第二法第二法 分光光度法。分光光度法。第三法第三法 色差計(jì)法色差計(jì)法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查53*七、易炭化物檢查法七、易炭化物檢查法一般雜質(zhì)的檢查方法易炭化物易炭化物指藥物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有機(jī)指藥物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。雜質(zhì)。方法：方法：H2SO4炭化后與對(duì)照液比較。炭化后與對(duì)照液比較。 對(duì)照液：對(duì)照液：（1）“溶液顏色檢查溶液顏色檢查項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)比色液；項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)比色液；（2由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對(duì)照液

39、；用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對(duì)照液；（3高錳酸鉀液。高錳酸鉀液。 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查54*八、溶液澄清度檢查法八、溶液澄清度檢查法 一般雜質(zhì)的檢查方法澄清度檢查是檢查藥品溶液的混濁程度。澄清度檢查是檢查藥品溶液的混濁程度。它可以反映藥物溶液中微量不溶性雜質(zhì)的存在。它可以反映藥物溶液中微量不溶性雜質(zhì)的存在。 方法：與濁度標(biāo)準(zhǔn)液比濁。方法：與濁度標(biāo)準(zhǔn)液比濁。濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備原理： 24236CHN6H O6HCHO+4NH 22222HCHOH NNHH CNNHH O 甲醛腙白色混濁） 肼 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查55*溶液澄清度檢查法 澄清指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑或未超過(guò)澄清指供試品

40、溶液的澄清度相同于所用溶劑或未超過(guò)0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查56*九、熾灼殘?jiān)鼨z查法九、熾灼殘?jiān)鼨z查法一般雜質(zhì)的檢查方法熾灼殘?jiān)鼰胱茪堅(jiān)?指有機(jī)藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無(wú)機(jī)藥物加熱分解后，指有機(jī)藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無(wú)機(jī)藥物加熱分解后，高溫?zé)胱疲a(chǎn)生的非揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)的硫酸鹽。高溫?zé)胱?，所產(chǎn)生的非揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)的硫酸鹽。0.51ml700800 直火緩緩加熱濕潤(rùn)，直火加熱高溫灼燒樣品熾灼至恒重的坩堝至全部黑色、無(wú)煙霧，放冷至蒸氣除盡殘?jiān)ê阒兀?4H SO24H SO%100%殘?jiān)佰釄逯乜折釄逯責(zé)胱茪堅(jiān)┰嚻分?.1%0.2%12 mg 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查57*十

41、、干燥失重測(cè)定法十、干燥失重測(cè)定法一般雜質(zhì)的檢查方法干燥失重干燥失重 藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的量。藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的量。 用于檢查藥物中的水分及其他揮發(fā)性物質(zhì)。用于檢查藥物中的水分及其他揮發(fā)性物質(zhì)。 恒重恒重 供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱(chēng)重的差異在供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱(chēng)重的差異在0.3mg以下。以下。 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查58*干燥失重測(cè)定法分類(lèi)分類(lèi)適用范圍適用范圍備注備注常溫常壓干燥常溫常壓干燥受熱較穩(wěn)定的藥物 105，一般2-4h，干燥至恒重 干燥劑干燥干燥劑干燥適用于受熱易分解或揮發(fā)的供試品 常用干燥劑：硅膠、五氧化二磷、濃硫酸等 減壓干燥法減壓干燥

42、法 適用于熔點(diǎn)低，受熱不穩(wěn)定及較難趕除水分的供試品 熱分析法熱分析法研究其受熱過(guò)程所發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)變、熔融、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解、氧化還原等化學(xué)變化，對(duì)物質(zhì)進(jìn)行物理常數(shù)（如熔點(diǎn)和沸點(diǎn)）的確定、鑒別和純度檢查的方法 包括：熱重分析法、差熱分析法等 干燥失重測(cè)定方法：干燥失重測(cè)定方法： 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查59*十一、水分測(cè)定法十一、水分測(cè)定法一般雜質(zhì)的檢查方法2019版中國(guó)藥典二部收載兩種方法：費(fèi)休氏法、甲苯法版中國(guó)藥典二部收載兩種方法：費(fèi)休氏法、甲苯法 （一費(fèi)休氏法（一費(fèi)休氏法AB F(%)100%W供試品中水分的含量A供試品消耗的費(fèi)休試液的體積B空白消耗的費(fèi)休試液的體積F每1m

43、l費(fèi)休試劑相當(dāng)于水的重量(mg)W供試品的重量2223ISOH O2HISO 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查60*I2+ SO2+ 3+ H2ONNNHI2+O2SO氫碘酸吡啶硫酸酐吡啶+CH3OHNHSO4CH3甲基硫酸氫吡啶水分測(cè)定法費(fèi)休氏法費(fèi)休試液的配制費(fèi)休試液的配制 稱(chēng)取碘稱(chēng)取碘( (置硫酸干燥器內(nèi)置硫酸干燥器內(nèi)4848小小時(shí)以上時(shí)以上)110g)110g，置干燥的具塞燒瓶中，加無(wú)水吡，置干燥的具塞燒瓶中，加無(wú)水吡啶啶160ml,160ml,注意冷卻，振搖至碘全部溶解后，加注意冷卻，振搖至碘全部溶解后，加無(wú)水甲醇無(wú)水甲醇300ml300ml，稱(chēng)定重量，將燒瓶置冰浴中冷，稱(chēng)定重量，將燒瓶置冰浴中

44、冷卻，通入干燥的二氧化硫至重量增加卻，通入干燥的二氧化硫至重量增加72g72g，再加，再加無(wú)水甲醇使成無(wú)水甲醇使成1000ml1000ml，密塞，搖勻，在暗處放，密塞，搖勻，在暗處放置置2424小時(shí)。本液應(yīng)遮光，密封，置陰涼干燥處小時(shí)。本液應(yīng)遮光，密封，置陰涼干燥處保存。臨用前應(yīng)標(biāo)定濃度保存。臨用前應(yīng)標(biāo)定濃度 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查61*（二甲苯法（二甲苯法適用于含揮發(fā)性成分的藥品適用于含揮發(fā)性成分的藥品 A500ml的短頸圓底燒瓶；B水分測(cè)定管；C直形冷凝管，外管長(zhǎng)40cm。 甲苯法裝置甲苯法裝置水分測(cè)定法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查62*十二、殘留溶劑測(cè)定法十二、殘留溶劑測(cè)定法一般雜質(zhì)的檢查方

45、法殘留溶劑殘留溶劑 指在合成原料藥、輔料或制劑生產(chǎn)的過(guò)程中使用的，指在合成原料藥、輔料或制劑生產(chǎn)的過(guò)程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機(jī)溶劑。但在工藝中未能完全除去的有機(jī)溶劑。分類(lèi)使用舉例毒性乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、甲酸、甲酸推薦使用推薦使用危險(xiǎn)性較小危險(xiǎn)性較小三類(lèi)溶劑三類(lèi)溶劑避免使用避免使用苯、四氯化碳苯、四氯化碳二類(lèi)溶劑二類(lèi)溶劑有一定毒性有一定毒性限量使用限量使用乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、吡啶、四氫呋喃、甲苯吡啶、四氫呋喃、甲苯毒性較大，致癌，毒性較大，致癌，對(duì)環(huán)境有害對(duì)環(huán)境有害一類(lèi)溶劑一類(lèi)溶劑 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查63*&am

46、p; 3.3 特殊雜質(zhì)的檢查方法特殊雜質(zhì)的檢查方法特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì) 是指在特定藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)。是指在特定藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)。 F原理：利用藥品和雜質(zhì)在理化性質(zhì)及生理作用的差異原理：利用藥品和雜質(zhì)在理化性質(zhì)及生理作用的差異 F方法：色譜分析法方法：色譜分析法F 光譜分析法光譜分析法F 化學(xué)分析法化學(xué)分析法F 物理分析法物理分析法F 生物學(xué)分析法生物學(xué)分析法 特殊雜質(zhì)的檢查方法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查64*一、色譜分析法一、色譜分析法包括：薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜法包括：薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜法 （一薄層色譜法（一薄層色譜法TLC法）法）1

47、、雜質(zhì)對(duì)照法、雜質(zhì)對(duì)照法 適用于已知雜質(zhì)并能夠得到雜質(zhì)對(duì)照品的情況。適用于已知雜質(zhì)并能夠得到雜質(zhì)對(duì)照品的情況。例：枸櫞酸乙胺嗪中N-甲基哌嗪的檢查 NNCH3CONC2H5C2H5N-甲基哌嗪甲基哌嗪供試品(50mg/ml)10lN-甲基哌嗪對(duì)照品(50mg/ml)10l特殊雜質(zhì)的檢查方法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查65*2、供試品溶液自身稀釋對(duì)照法、供試品溶液自身稀釋對(duì)照法適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品的情況適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品的情況 例：氫化可的松中“其他甾體的檢查 供試品液：3mg/ml對(duì)照液：60g/ml供試液稀釋50倍）判斷： 供試品溶液的雜質(zhì)斑點(diǎn)數(shù) 3個(gè)； 顏

48、色 對(duì)照液主斑點(diǎn)顏色。 薄層色譜法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查66*3、雜質(zhì)對(duì)照品法與供試品溶液自身稀釋對(duì)照法并用、雜質(zhì)對(duì)照品法與供試品溶液自身稀釋對(duì)照法并用4、對(duì)照藥物法、對(duì)照藥物法當(dāng)無(wú)合適的雜質(zhì)對(duì)照品，或者是供試品顯示的雜質(zhì)斑當(dāng)無(wú)合適的雜質(zhì)對(duì)照品，或者是供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色和主成分顏色有差異，難以判斷限量時(shí)，可以點(diǎn)顏色和主成分顏色有差異，難以判斷限量時(shí)，可以用含待檢測(cè)雜質(zhì)符合限度要求的與供試品相同的藥物用含待檢測(cè)雜質(zhì)符合限度要求的與供試品相同的藥物作為對(duì)照品。作為對(duì)照品。薄層色譜法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查67*內(nèi)標(biāo)法加校正因子法內(nèi)標(biāo)法加校正因子法外標(biāo)法外標(biāo)法加校正因子的主成分自身對(duì)照法加校

49、正因子的主成分自身對(duì)照法不加校正因子的主成分自身對(duì)照法不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 峰面積歸一化法峰面積歸一化法（二高效液相色譜法（二高效液相色譜法HPLC法）法）HPLC法檢查雜質(zhì)的方法有五種：法檢查雜質(zhì)的方法有五種：特殊雜質(zhì)的檢查方法 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查68*As/CsfAx/CxAs/CsfAr/Cr1 1、內(nèi)標(biāo)法加校正因子法、內(nèi)標(biāo)法加校正因子法 適用于有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)能夠測(cè)定雜質(zhì)的校正因適用于有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)能夠測(cè)定雜質(zhì)的校正因子雜質(zhì)的含量測(cè)定。子雜質(zhì)的含量測(cè)定。高效液相色譜法對(duì)照品+內(nèi)標(biāo)進(jìn)樣，求校正因子 供試品+內(nèi)標(biāo)進(jìn)樣，求Cx AxCx=fAs /Cs內(nèi)標(biāo)物濃度 雜質(zhì)對(duì)照品濃度

50、供試品中雜質(zhì)的峰面積內(nèi)標(biāo)物的峰面積雜質(zhì)對(duì)照品的峰面積 供試品中雜質(zhì)濃度 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查69*2 2、外標(biāo)測(cè)定法、外標(biāo)測(cè)定法 適用于有對(duì)照品的雜質(zhì)，而且進(jìn)樣量能夠精確控適用于有對(duì)照品的雜質(zhì)，而且進(jìn)樣量能夠精確控制的情況。制的情況。 3 3、加校正因子的主成分自身對(duì)照測(cè)定法、加校正因子的主成分自身對(duì)照測(cè)定法高效液相色譜法例：紅霉素中紅霉素B、C的檢查： 對(duì)照品液(0.2mg/ml)進(jìn)樣20l，調(diào)靈敏度，使主峰達(dá)滿(mǎn)量程的20%； 供試品液(4mg/ml)進(jìn)樣20l，紅霉素B、C校正后的A，均不得大于對(duì)照品液的主峰面積；其它單個(gè)雜質(zhì)峰的峰面積之和不得大于對(duì)照品液主峰面積5.0%）。對(duì)照品液：供

51、試品的稀釋液對(duì)照品液：供試品的稀釋液 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查70*4 4、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 該方法適用于沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)照品的情況。該方法適用于沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)照品的情況。高效液相色譜法對(duì)照品液：供試品的稀釋液對(duì)照品液：供試品的稀釋液 例:甲硝唑中2-甲基-5-硝基咪唑的檢查： 對(duì)照品液(0.01mg/ml)進(jìn)樣20l，調(diào)靈敏度，使主峰達(dá)10%30% 樣品液(0.14mg/ml)進(jìn)樣20l，雜質(zhì)峰的峰面積之和不得大于對(duì)照品液主峰面積的1.0%。 第三章 藥物的雜質(zhì)檢查71*5 5、面積歸一化法、面積歸一化法 適用于粗略測(cè)量供試品中雜質(zhì)的含量。適用于粗略測(cè)量供試品中雜質(zhì)的含量。高效液相色譜法 例：利巴韋