副腫瘤綜合征

1、副腫瘤綜合征概述副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome）是發(fā)生在某些惡性腫瘤患者體內(nèi)，在未出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的情況下即已產(chǎn)生能影響遠隔自身器官功能障礙而引起的疾病。它并不是由腫瘤直接侵犯該組織或器官而產(chǎn)生的一組癥狀。副腫瘤綜合征可影響到體內(nèi)的許多組織和器官，造成相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎、皮疹、內(nèi)分泌功能紊亂等。影響的遠隔自身器官如在神經(jīng)系統(tǒng)則稱之為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(neurologic paraneoplastic syndrome)，如肌病、神經(jīng)肌肉接頭病、神經(jīng)根病變、周圍神經(jīng)病變、脊髓以及大腦的病變等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的發(fā)生率比較低，較轉(zhuǎn)移瘤少見（1-2%）。但

2、由此綜合征所造成的損害，而出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)要較腫瘤本身更早，并更為嚴重，因而，在臨床上需要對此有高度的重視，這對惡性腫瘤的早期診斷也具有重要的意義。早在1888年，Oppenheim描述了1例惡性腫瘤合并周圍神經(jīng)病的病例。此年他又描述了1例淋巴肉瘤合并球麻痹，認為是第一例中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遠隔效應(yīng)。Auche （1890年）報道了胃、胰腺、子宮的惡性腫瘤合并周圍神經(jīng)病。Guichara（1956年）提出了副腫瘤綜合征這一名詞。從此后在國內(nèi)、外陸續(xù)有許多文獻報道副腫瘤的各種不同的臨床類型。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，因此，在臨床上會有許多種神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的臨床表現(xiàn)。它可以累及中

3、樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生彌漫性灰質(zhì)腦病、小腦變性、癌性脊髓病及邊緣系統(tǒng)腦炎等，可以累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生多發(fā)性神經(jīng)病、復(fù)合性單神經(jīng)炎以及累及神經(jīng)肌肉接頭而產(chǎn)生重癥肌無力、Lambert-Eaton肌無力綜合征、神經(jīng)性肌強直及皮肌炎/多發(fā)性肌炎等。副腫瘤綜合征可以僅累及單一神經(jīng)或肌肉中的某一結(jié)構(gòu)（如小腦的蒲肯野氏細胞，肌肉的膽堿能突觸）出現(xiàn)單一的臨床表現(xiàn)，前者表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，后者為肌無力綜合癥。有時臨床表現(xiàn)為一單獨的神經(jīng)系統(tǒng)損害，但是其病理改變卻比較廣泛，不過仍以其中一個結(jié)構(gòu)損害的癥狀為主要突出的表現(xiàn)。病因和發(fā)病機制副腫瘤綜合征的病因和發(fā)病機制目前并不十分清楚。以前普遍認為可能由于癌腫分泌某些直接損害

4、神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)，如分泌激素樣物質(zhì)（hormone-like substances）和細胞因子（cytokines）。腫瘤產(chǎn)生的激素樣物質(zhì)可引起高鈣血癥、無力以及行為異常。腫瘤產(chǎn)生的異位ACTH造成的Cushings Syndrome和行為異常。白細胞介素-1和腫瘤壞死因子可造成肌肉萎縮和無力。目前認為免疫因素肯定是十分重要的發(fā)病因素之一。腫瘤抗原引起對腫瘤本身的抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生大量的抗體。這種抗體可以與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的某些類似抗原性的成分發(fā)生交叉性免疫反應(yīng)，這種交叉性免疫反應(yīng)既抑制腫瘤的生長，使腫瘤變小或生長緩慢，但也損害了神經(jīng)系統(tǒng)，造成神經(jīng)功能障礙。如Lambert-Eaton肌無力綜合征的患

5、者中大約有2/3的患者同時合并有小細胞性肺癌，因腫瘤產(chǎn)生的特異性免疫球蛋白IgG與小細胞肺癌細胞的鈣通道，以及與膽堿能突觸處的鈣通道均能產(chǎn)生免疫反應(yīng)。故在膽堿能突觸處的IgG與鈣通道的反應(yīng)，阻止了動作電位到達突觸時的鈣內(nèi)流，使乙酰膽堿釋放減少，產(chǎn)生肌無力癥狀群。血漿置換后Lambert-Eaton肌無力綜合征患者血清中的IgG被去除，患者癥狀得以恢復(fù)。此血漿直接接種于實驗動物也可造成肌無力。副腫瘤綜合征患者血清和腦脊液中可發(fā)現(xiàn)某些抗體，這些抗體與癌腫或損害的神經(jīng)有關(guān)。實驗室檢查到這種抗體可提示某種腫瘤的存在。如抗Yo抗體（anti-Yo-antibody）與副癌性小腦變性和某些婦科癌腫有關(guān)?？?/p>

6、Hu抗體（anti-Hu-antibody）與副癌性感覺性神經(jīng)元病、腦脊髓炎和小細胞性肺癌有關(guān)。另外，在某些神經(jīng)生化的研究中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)組織中的某些蛋白質(zhì)與腫瘤組織的抗原具有同源性。如感覺神經(jīng)元病或腦脊髓炎抗原與果蠅生長抗原同源，重癥肌無力相關(guān)基因與鈣通道的亞基同源。然而，許多發(fā)生副腫瘤綜合癥的癌腫并不都產(chǎn)生抗體，故許多癌腫的免疫反應(yīng)是如何發(fā)生的等問題目前尚不十分清楚。第一節(jié) 副腫瘤綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害副腫瘤綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)主要取決于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所受累的部位。受累的部位有大腦半球、邊緣葉、小腦、腦干以及脊髓等，其臨床表現(xiàn)各有特點。一、彌漫性灰質(zhì)腦病(diffused poli

7、o-encephalopathy)常見于支氣管肺癌、何杰金氏病等，據(jù)統(tǒng)計有大約40%的癌癥晚期患者出現(xiàn)精神癥狀，其中一部分可能是由癌腫轉(zhuǎn)移至腦部所致，但絕大部分屬于此類。臨床表現(xiàn)：患者以癡呆為表現(xiàn)形式。開始時，患者出現(xiàn)近記憶力減退、情緒不穩(wěn)、抑郁、焦慮、易激動，癥狀呈進行性加重，逐漸發(fā)展成癡呆。病程為520個月，一般不超過2年。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)患者腦脊液中細胞及蛋白的含量可輕度增高。細胞學(xué)檢查沒有轉(zhuǎn)移的癌細胞發(fā)現(xiàn)。病理檢查發(fā)現(xiàn)患者病變主要在大腦皮質(zhì)，特別是在灰質(zhì)存在有廣泛的神經(jīng)元脫失。此外，在大腦皮質(zhì)的血管周圍可見淋巴細胞浸潤。二、副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎（paraneoplastic limbic

8、 encephalitis）在一些腫瘤如肺癌、卵巢癌等可以出現(xiàn)的遠隔效應(yīng)，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)炎性和神經(jīng)退行性變。當邊緣系統(tǒng)主要受累時，臨床上表現(xiàn)為遺忘綜合征。其病因目前尚不清楚，但在其他的副腫瘤神經(jīng)綜合征中發(fā)現(xiàn)有抗神經(jīng)元自身抗體參與。副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎所致的遺忘綜合征的臨床表現(xiàn)可以是靜止的，進展的或反復(fù)發(fā)作的表現(xiàn)形式?；颊叩呐R床表現(xiàn)以近事記憶力損害嚴重，學(xué)習新事物能力的明顯下降為特點。遠事記憶力損害一般較輕，記錄能力不受影響。虛構(gòu)在某些病例中可有出現(xiàn)，焦慮和抑郁通常出現(xiàn)在綜合征出現(xiàn)的早期，幻覺以及部分性或全身性癲癇發(fā)作可以出現(xiàn)。在許多的病例中，遺忘綜合征呈進行性進展，直至發(fā)展為

9、癡呆。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)在腦脊液中少量的單核細胞增多，中等程度的蛋白升高。血清學(xué)檢查有時可發(fā)現(xiàn)一種針對神經(jīng)元Ma2蛋白抗體。腦電圖有時表現(xiàn)為彌漫性慢波或雙顳葉慢波或棘波存在。MRI在中顳葉、海馬、扣帶回、島葉、以及杏仁核等結(jié)構(gòu)可見到異常的信號影像。副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎最常伴有小細胞性肺癌的發(fā)生，其綜合征的出現(xiàn)一般在肺部癌腫發(fā)現(xiàn)之前。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)在大腦皮層出現(xiàn)神經(jīng)元脫失、反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生、小膠質(zhì)細胞增生以及周圍血管淋巴細胞呈套狀聚集浸潤。在海馬、扣帶回、梨狀皮層、額下葉、島葉以及杏仁核的灰質(zhì)是最常見的受損部位。副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎所致的遺忘綜合征常常伴有其它部位的損害的癥狀，這取決于所影響的邊緣

10、系統(tǒng)以外神經(jīng)系統(tǒng)部位，如小腦、延髓、錐體束以及周圍神經(jīng)等的損害。目前還沒有特效的治療，所以對原發(fā)病的治療就尤為重要。由于維生素B1缺乏所致的Korsakoff綜合征應(yīng)當特別重視，因為癌癥患者常常伴有嚴重的營養(yǎng)缺乏，應(yīng)用大量的維生素B1治療可能改善遺忘綜合征不斷惡化的進程。三、副腫瘤性小腦變性（paraneoplastic cerebellar degeneration）一些腫瘤的遠隔癥狀常常出現(xiàn)小腦變性，特別是在患有小細胞性肺癌、卵巢癌、何杰金氏病以及乳腺癌的患者中常見。副腫瘤性變性彌漫性的影響小腦的蚓部和半球。其發(fā)病機制為患者體內(nèi)出現(xiàn)對其腫瘤細胞以及小腦蒲肯野氏細胞起交叉反應(yīng)的抗體。有報道某

11、些婦科腫瘤合并小腦變性的患者血清和CSF中存在自身抗體，稱為抗-Yo抗體。抗-Yo抗體為多克隆IgG抗體，在補體的參與下特異性的與小腦皮質(zhì)中蒲肯野氏細胞漿內(nèi)的小腦變性相關(guān)抗原（CDR）發(fā)生免疫反應(yīng)，同時也和腫瘤細胞內(nèi)的（CDR）其反應(yīng)。其CDR有兩種，一種的分子量為34kDa, 另一種的分子量為62kDa。其他腫瘤合并小腦變性的患者體內(nèi)一般無抗-Yo抗體存在，但僅有一報道在非何杰金氏淋巴瘤合并小腦變性視出現(xiàn)抗-Yo抗體陽性。在乳腺癌、卵巢癌等無小腦變性存在時，不出現(xiàn)這種抗體。無腫瘤存在的小腦變性也不存在這種抗體。因此，如亞急性小腦變性的患者體內(nèi)檢測到抗-Yo抗體提示有婦科癌腫的存在。在小細胞肺

12、癌合并副腫瘤綜合癥的患者體內(nèi)可以檢測到抗-Hu抗體。因為抗-Hu抗體是在腦內(nèi)合成的，此種抗體在CSF中的滴度要較血清中的滴度更高?？?Hu抗體特異性較抗-Yo抗體低，因為抗-Hu抗體除小細胞肺癌外，尚有神經(jīng)母細胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可發(fā)現(xiàn)抗-Hu抗體的存在。另外，在副癌綜合癥的其他臨床類型中，如腦脊髓炎、邊緣性腦炎、腦干腦炎、脊髓炎、亞急性感覺性神經(jīng)元病、前角細胞變性、Lambert-Eaton綜合征等均可出現(xiàn)抗-Hu抗體陽性。因此，出現(xiàn)抗-Hu抗體時，尚需對其臨床意義進行具體分析。小腦受損的癥狀可以出現(xiàn)在腫瘤癥狀之前或之后，并且在數(shù)月內(nèi)呈進行性進展。雖然在通常的情況下，小腦受損的癥狀呈進

13、行性加重的趨勢，但是病程也可呈穩(wěn)定狀態(tài)，有報道稱在對原發(fā)腫瘤進行治療的情況下，小腦受損的癥狀呈現(xiàn)緩解。步態(tài)及肢體的共濟失調(diào)是小腦受損的特征性表現(xiàn)，構(gòu)音障礙在許多病例中存在。肢體的共濟失調(diào)可以是不對稱性的，眼球震顫較為少見。副腫瘤損害如累及其他部位的神經(jīng)系統(tǒng)還會產(chǎn)生語言困難、癡呆、記憶力障礙、錐體束癥或其他神經(jīng)病變?？?浦肯野氏細胞抗體如抗Yo抗體（卵巢和乳腺腫瘤），或抗Tr抗體（何杰金氏?。?，抗核抗體如抗Hu（小細胞肺癌）和抗Ri（乳腺癌）有時在血液中可以被檢測到。CSF中可有中等程度的淋巴細胞增多以及蛋白的升高。通常情況下，對副腫瘤性小腦變性的診斷在僅有神經(jīng)系統(tǒng)受損的表現(xiàn)而無原發(fā)腫瘤的臨床表

14、現(xiàn)情況下非常困難。構(gòu)音障礙和語言困難的反復(fù)出現(xiàn)幫助明確有酒精中毒或甲狀腺機能低下所致的小腦損害。單純的上肢共濟失調(diào)提示不可能為酒精損害，Wernicke腦病的提示患者可能是由于癌腫導(dǎo)致的營養(yǎng)不良所致。四、副腫瘤性斜視性眼陣攣（paraneoplastic opsoclonus）此病的發(fā)病機制目前并不清楚，自身免疫機制起了一定的作用。在部分合并有乳腺癌的患者血清和腦脊液中存在抗-Ri抗體，雖然此抗體在病中所起的作用尚不十分清楚，但當患者存在副腫瘤性斜視性眼陣攣及小腦性共濟失調(diào)時，抗-Ri抗體的存在提示有乳腺癌的潛在可能。有人認為本病的損害部位位于腦橋的中央網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)。由于本病對皮質(zhì)激素的反應(yīng)良好

15、，推測皮質(zhì)激素可能抑制了抗體介導(dǎo)的對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起破壞作用的自身免疫反應(yīng)?；蛐拚⒄{(diào)節(jié)某些神經(jīng)傳遞功能。本病的病理改變與癥狀表現(xiàn)并不一致，有些患者的病理表現(xiàn)并不明顯，但大多數(shù)患者的病理改變?yōu)樾∧X的蒲肯野氏細胞彌漫性脫失，下橄欖核神經(jīng)元脫失，有的病理資料顯示腦內(nèi)小血管周圍炎性細胞浸潤，單核細胞浸潤為主，多發(fā)生在小腦、腦干、軟腦膜等處。本病為一罕見的副腫瘤綜合癥，兒童及成人均可發(fā)病。兒童常伴發(fā)有神經(jīng)母細胞瘤；成年人可伴發(fā)多種腫瘤。臨床癥狀眼球不自主、無節(jié)律、無固定方向的高波幅集合性掃視運動為主，同時伴有眨眼動作。當閉眼或睡眠時上述運動仍然存在；當試圖作眼球跟蹤動作或固定眼球時，上述不自主運動反而加

16、重。斜視性眼陣攣可以為單一的癥狀出現(xiàn)，也可以作為一特殊癥狀與其他的癥狀如共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、走路不穩(wěn)等一同伴發(fā)出現(xiàn)。兒童的發(fā)病年齡平均為18個月，女性略多于男性，急性起病多見?；忌窠?jīng)母細胞瘤的患者大約2%發(fā)生斜視性眼陣攣；而在患斜視性眼陣攣的兒童中有5%患有神經(jīng)母細胞瘤。因此，早期確定斜視性眼陣攣是提示神經(jīng)母細胞瘤存在的非常重要的線索。成年患者發(fā)病年齡各異，其病多呈亞急性的，進展數(shù)周，也有病例呈急性起病或緩慢進展者。大約20%的成年患者可能患有惡性腫瘤，最常見為肺癌，其次為乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、淋巴瘤、甲狀腺癌或膀胱癌等。成人患者中其癥狀常與小腦性共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、肌陣攣、眩暈和腦實質(zhì)病

17、變合并發(fā)生。CT掃描常無異常發(fā)現(xiàn)，MRI檢查有時可見腦干部位異常信號。CSF檢查發(fā)現(xiàn)輕度的白細胞增高和輕度的蛋白含量增高?；颊咴谘搴湍X脊液中可有抗-Yo抗體存在，同時也有抗-Ri抗體的存在。這種抗體可以對所有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的核蛋白起反應(yīng)，對神經(jīng)元細胞質(zhì)中的蛋白不起反應(yīng)?？?Ri抗體對人神經(jīng)元和神經(jīng)核中分離出來的相對分子量為53kDa61kDa和79kDa84kDa的蛋白發(fā)生特異性反應(yīng)。此點與抗-Hu抗體不同?？?Ri抗體具有一定的特異性，非副癌性斜視性眼陣攣患者中不能測出抗-Ri抗體。有時在少數(shù)腫瘤中也不能測出抗-Ri抗體，而出現(xiàn)假陰性結(jié)果?？?Ri抗體的存在可以作為斜視性眼陣攣并發(fā)癌

18、腫的指征，以及指導(dǎo)預(yù)后的指征。因為患者在進行腫瘤治療或皮質(zhì)激素治療之后，其臨床癥狀以及血液和CSF中的抗體滴度均能同時好轉(zhuǎn)。切除原發(fā)腫瘤以及應(yīng)用促皮質(zhì)激素（ACTH）或皮質(zhì)激素可以使臨床癥狀好轉(zhuǎn)，大約半數(shù)以上的患者眼陣攣癥狀或其他癥狀均可消失。有報道自然緩解者，但十分罕見。對癥治療可用氯硝安定。五、副腫瘤性脊髓病由于腫瘤的遠隔效應(yīng)可以出現(xiàn)脊髓的損害。脊髓損害由于其不同的臨床類型，表現(xiàn)形式也不盡相同。壞死性脊髓病、脊髓炎以及亞急性運動神經(jīng)元病均可是副腫瘤綜合癥脊髓損害的臨床表現(xiàn)形式。發(fā)病機制目前尚不清楚，但是普遍的認為仍與自身免疫有關(guān)。(一)壞死性脊髓病此病的原發(fā)腫瘤病無特定的類型，但易發(fā)生在肺

19、癌，其次為淋巴瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、小腿巨細胞肉瘤、皮膚麟狀上皮癌以及腎細胞癌。雖然癌變的種類較多，但在臨床表現(xiàn)上極為相似。病程為亞急性起病，逐漸的發(fā)展為完全性橫貫性脊髓損傷?；颊呤装l(fā)的臨床癥狀為不對稱的雙下肢無力，隨后臨床癥狀可有截癱、大小便失禁，感覺障礙、但無疼痛發(fā)生。在病程中受損的平面可不斷的上升，且在數(shù)日或數(shù)周內(nèi)因影響呼吸肌而死亡。神經(jīng)系統(tǒng)檢查可見有受損的感覺平面，胸段損傷較為常見，可見有四肢軟癱。臨床癥狀的出現(xiàn)與腫瘤的病程并不一致，可在腫瘤被發(fā)現(xiàn)前或在腫瘤緩解期出現(xiàn)。CSF檢查可發(fā)現(xiàn)有單核細胞和蛋白增高。脊髓造影或MRI檢查可見病變節(jié)段脊髓腫脹。病理檢查可見受損階段呈現(xiàn)橫貫

20、性大片壞死，有人認為主要累及脊髓的灰質(zhì)，髓鞘及軸突也受損害，炎性反應(yīng)極少出現(xiàn)。也有人認為病變累及的脊髓白質(zhì)要較灰質(zhì)和血管更明顯。本病通常不出現(xiàn)背痛或脊柱的叩擊痛，可與較常見的惡性腫瘤硬膜外轉(zhuǎn)移所造成的脊髓壓迫癥相鑒別；又因為本病癥狀為對稱性的，而且迅速上升，無放射治療歷史，因此可與放射性脊髓病相鑒別。（二）亞急性運動神經(jīng)元病此病的發(fā)病機制不明，有人認為可能是腫瘤患者長期應(yīng)用免疫抑制劑，致使機體的免疫功能低下而發(fā)生病毒的繼發(fā)感染，病變酷似“脊髓灰質(zhì)炎”，但不能分離出脊灰病毒。由于本病與淋巴瘤關(guān)系密切，故認為是副腫瘤綜合癥的一種類型。本病起病較晚，多在40歲50歲以后發(fā)病，病程較長，進展緩慢，其病

21、情進展與自身的腫瘤進展并不一致。多伴發(fā)有何杰金氏病或其他惡性淋巴瘤。發(fā)病多在惡性腫瘤診斷之后，而且常常在腫瘤緩解期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀。其主要的臨床表現(xiàn)為亞急性進行性雙下肢無力，并不伴有疼痛，上肢受累一般較輕。本病的癥狀僅限于下運動神經(jīng)元受損的范圍之內(nèi)，無腦神經(jīng)運動神經(jīng)核受累的表現(xiàn)。肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)電位，運動、感覺傳導(dǎo)速度基本正常。有患者可出現(xiàn)輕微的感覺異常。CSF檢查可有輕度的蛋白-細胞分離，細胞數(shù)基本正常。對本病目前尚無特效治療。本病的病理變化為脊髓前角細胞的脫失、退行性變，脊髓白質(zhì)也可見到成片狀的脫髓鞘改變，脊髓的后索病變更加明顯。脊髓內(nèi)一般無炎性反應(yīng)。脊髓的側(cè)索也無病變。第二節(jié) 腦

22、膜癌病腦膜癌?。╩eningeal carcinomatosis, MC）是指惡性腫瘤彌漫性或多灶性軟腦膜播散或浸潤，臨床表現(xiàn)為腦、腦神經(jīng)和脊髓受損的癥狀，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤的一種特殊分布類型，是惡性腫瘤致死的重要原因之一。由于腦脊液細胞學(xué)的廣泛開展，現(xiàn)已基本實現(xiàn)生前診斷。一、病因和發(fā)病機制1870年Eberth從肺癌的尸檢病例中發(fā)現(xiàn)癌細胞選擇性地侵犯軟腦膜，其早期臨床表現(xiàn)類似腦膜炎，但病理解剖并無炎癥，而是癌細胞浸潤，稱之為癌性腦膜炎。1912年Bearman稱之為腦膜癌病。MC的原發(fā)灶多為實體瘤，文獻報道（劉梅仕等 1993）以腺癌居多。一般認為MC的原發(fā)灶按發(fā)生率的高低依次為：胃癌或肺

23、癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、胰腺癌等，也有不少白血病引起的MC。MC可發(fā)生于原發(fā)灶確診以前，有些病例死后尸檢才找到其原發(fā)灶或根本不知道原發(fā)灶在何處。本病常發(fā)生于原發(fā)灶確診后數(shù)月、數(shù)年，也有10余年者。關(guān)于癌瘤彌漫性轉(zhuǎn)移至腦及脊部蛛網(wǎng)膜下腔的途徑，據(jù)文獻報道有5種：（1）血源轉(zhuǎn)移到脈絡(luò)膜血管而達蛛網(wǎng)膜下腔；（2）血源轉(zhuǎn)移到軟腦膜血管而達蛛網(wǎng)膜下腔；（3）沿神經(jīng)周圍淋巴管及鞘逆行播散；（4）轉(zhuǎn)移到Batson's靜脈而達腦脊膜下腔；（5）沿血管周圍淋巴管向心性擴展。二、病 理腦部腫脹，軟腦膜彌漫性增厚、混濁，蛛網(wǎng)膜下腔可以看到黃色滲出物，以大腦外側(cè)裂、腦底池、腦橋小腦腳、脊髓和脊

24、神經(jīng)根的背側(cè)以及馬尾處為著。在腦底部可呈肉芽腫樣外觀，在橋小腦腳和馬尾部通常形成結(jié)節(jié)狀的瘤體使神經(jīng)纖維互相粘連。鏡下可見到軟腦膜被大量的腫瘤細胞浸潤并沿著腦膜血管向腦實質(zhì)伸展。腫瘤細胞多呈單層的排列或腺管樣結(jié)構(gòu)，并有沿皮層表面生長的趨勢。腦和脊神經(jīng)周圍往往包繞著大量腫瘤細胞，但很少沿周圍神經(jīng)侵犯到腦實質(zhì)內(nèi)。還可見到由腫瘤細胞刺激引起不同程度的纖維母細胞增生和血管反應(yīng)，并可見血管周圍和腫瘤周圍散在淋巴細胞、漿細胞浸潤，很少見到急性炎癥反應(yīng)。國內(nèi)報道（張淑芹等 1995），在鏡下可見腦膜增厚，在腦膜處有呈腺管樣排列或聚集成團的腫瘤細胞。癌細胞大小形態(tài)不規(guī)則，并可見瘤巨細胞。有的瘤細胞沿V-R氏腔侵

25、入腦實質(zhì)內(nèi)或血管周圍，以大腦外側(cè)裂及腦底部癌細胞浸潤為重，小腦、腦干等處的腦膜也可見轉(zhuǎn)移的癌細胞。三、臨床表現(xiàn)好發(fā)于中老年，性別差異不明顯。多呈亞急性起病，臨床進展快。主要表現(xiàn)為腦、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)根受損3組癥狀。50%患者的首發(fā)癥狀為腦部病變，如頭痛、嘔吐、眼底水腫、腦膜刺激征、精神癥狀、癲癇發(fā)作等；12對腦神經(jīng)均可受損，但以第對腦神經(jīng)受損最為常見，如視力喪失、眼肌癱瘓、聽力和前庭功能障礙等；脊神經(jīng)癥狀常見的有腰骶部疼痛向雙下肢放射、四肢無力伴感覺異常、癱瘓、腱反射減弱或消失、大小便失禁等。有的患者表現(xiàn)為Fisher綜合征（王翠蘭等 1998）。實驗室檢查：EEG呈廣泛彌漫性慢波改變。CSF細

26、胞學(xué)檢查對確診本病至關(guān)重要。CSF壓力升高，程度不等。常規(guī)生化少數(shù)正常，多數(shù)異常。細胞數(shù)多在100×106/L以內(nèi)，蛋白含量輕、中度升高，氯化物及葡萄糖多降低。腦脊液細胞學(xué)檢查單核細胞比例增高占60%，淋巴細胞比例增高和嗜中性粒細胞比例增高為主的混合性細胞反應(yīng)各占20%?？刹橐姁盒阅[瘤細胞，光鏡下腫瘤細胞多數(shù)呈散在分布，小部分呈簇排列，大小形態(tài)各異，小如淋巴細胞，大者約為淋巴細胞的25倍；核圓形或卵圓形，多偏位，核分裂活躍，有的出現(xiàn)雙核或三核，核仁大而明顯，多為2個，核染色質(zhì)粗，核漿比例大于正常，胞漿嗜堿性。腺癌細胞胞漿內(nèi)含有大量粘液空泡或形成印戒樣細胞。影像學(xué)檢查：腦CT及MRI平

27、掃多正常或輕度交通性腦積水，增強可見腦溝、腦池內(nèi)線條狀強化影。國外學(xué)者（Watanabe 1993）提出MC的MRI強化分為4型：完全型軟腦膜癌??；硬腦膜癌病；脊髓軟脊膜型；單純腦積水型。并認為腦積水是MC的一個重要間接證據(jù)，腦溝強化、結(jié)節(jié)性改變是本病特征性變化。四、診斷及鑒別診斷凡中年以上，有惡性腫瘤病史，出現(xiàn)了腦癥狀、腦神經(jīng)和/或脊神經(jīng)損害癥狀，而腦CT可MRI又未見顱內(nèi)占位性病變，應(yīng)首先考慮本病。原發(fā)灶不明而以腦癥狀為首發(fā)癥狀時，臨床上易誤診為結(jié)核性腦膜炎、顱內(nèi)占位性病變、腦囊蟲病等。腦脊液細胞學(xué)檢查對MC有早期確診價值，特別是對那些原發(fā)病灶未明者可能是唯一有效的診斷方法。腦脊液細胞學(xué)檢

28、查找到癌細胞是生前獲得確診的可靠依據(jù)，癌細胞數(shù)的多少與病期早晚有關(guān)。但細胞學(xué)檢查并非首次都能發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，故對臨床高度懷疑MC者需反復(fù)多次做腦脊液細胞學(xué)檢查以提高陽性率。AO(吖啶橙)染色五、治療及預(yù)后一般來說，腫瘤轉(zhuǎn)移至腦膜屬惡性腫瘤晚期，預(yù)后差。國外大量研究資料證實，未經(jīng)治療的MC患者癥狀不能自行緩解，病程是不可逆的。但適當?shù)闹委?，可延長生存期，減少或穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。一般采用鞘內(nèi)注射和放射治療兩種方法?；煹耐緩桨ㄑ荡┐毯湍X室導(dǎo)管注射，常用藥物有氨甲喋呤（MTX）、阿糖胞苷（A-rac）及噻替哌，宜小劑量（510mg MTX）多次給藥。國外學(xué)者（Wasserstrom 1982

29、）推薦的治療方案為經(jīng)Ommaya囊MTX（或A-rac）單一給藥與局部放療聯(lián)合。我們（1998）對經(jīng)CSF細胞學(xué)證實的20例MC患者，經(jīng)自行設(shè)計改良的CSF雙頭蓄液囊裝置行腦室內(nèi)單一MTX（每周2次， 520mg/次）化療，治療6周后，全部20例患者60%癥狀改善，25%穩(wěn)定，45%患者癥狀穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)1個月以上。存活期420周，平均12周。第三節(jié) 副腫瘤綜合癥的周圍神經(jīng)損害副腫瘤綜合癥所致的周圍神經(jīng)病變可以與腫瘤同時發(fā)生或之后發(fā)生，但某些病例其周圍神經(jīng)受損的表現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腫瘤癥狀之前數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年即可出現(xiàn)。因而，周圍神經(jīng)病可以為癌腫的首發(fā)癥狀，這就對腫瘤的早期診斷造成了許多困難。副腫瘤性周圍

30、神經(jīng)病發(fā)病可以是急性起病，但也可以慢性或亞急性起病。其發(fā)病機制仍然不明，一般認為是與癌腫抗原起交叉性自身免疫反應(yīng)的抗體有關(guān)，但是目前的免疫學(xué)證據(jù)并不十分充分。易發(fā)生周圍神經(jīng)損害的癌腫以肺癌，特別是燕麥細胞肺癌多見，其次為支氣管肺癌，胃癌、腸癌、乳腺癌也較多見。淋巴瘤為另一類易發(fā)生周圍性神經(jīng)病損害的腫瘤。副腫瘤性周圍神經(jīng)?。╬araneoplastic peripheral neuropathy）常見的類型有：副腫瘤性感覺神經(jīng)元病、副腫瘤性感覺運動神經(jīng)病、副腫瘤性血管炎性神經(jīng)病，有些周圍神經(jīng)損害可與小腦變性、肌無力綜合癥及皮肌炎同時發(fā)生。一、副腫瘤性感覺神經(jīng)元病副腫瘤性感覺神經(jīng)元?。╬arane

31、oplastic sensory neuronopathy）較為少見，以肺癌中的燕麥細胞癌最為常見伴發(fā)此病，其次為淋巴瘤中的何杰金氏病，其他的癌腫也可以伴發(fā)此病。本病的病程為亞急性，也有少數(shù)病例為急性起病。病情進展數(shù)日或數(shù)周發(fā)展到高峰期，隨后癥狀趨于穩(wěn)定。急性患者病情進展迅速，發(fā)病類似Guillain-Barre綜合癥的臨床表現(xiàn)。但是，本病發(fā)病年齡一般較大，有統(tǒng)計顯示在50歲60歲左右，女性較多見。四肢遠端疼痛、麻木和感覺異常。隨后癥狀逐漸累及四肢的近端、身軀、三叉神經(jīng)很少累及。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)四肢遠端的各種感覺缺失，下肢較重，深感覺障礙最為明顯，并導(dǎo)致較為嚴重的感覺性共濟失調(diào)，假性手足徐動等

32、癥狀。感覺癥狀在發(fā)病初期可為不對稱性，隨著病情的進展逐漸成為對稱性感覺障礙。肌力多不受影響，如出現(xiàn)肌肉萎縮或肌無力多提示有脊髓受損，特別是前角受損。腱反射減弱或消失，無病理反射存在。本病可以合并其他神經(jīng)系統(tǒng)損害，如出現(xiàn)記憶力障礙、認知功能障礙、或表現(xiàn)為癡呆、斜視、面癱等腦神經(jīng)受損癥狀以及截癱或四肢癱、大小便功能障礙等脊髓受損的表現(xiàn)，提示合并有副腫瘤性腦脊髓炎的存在。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)本病的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度基本正常，肌電圖上也無失神經(jīng)電位存在。但是，其感覺神經(jīng)電位波幅明顯降低或消失，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度嚴重減慢甚至監(jiān)測不出。CSF中可有輕度淋巴細胞增高，蛋白含量增高，寡克隆帶陽性。血清及CSF中可以檢測

33、出抗-Hu抗體，由于抗-Hu抗體在鞘內(nèi)合成，故CSF中的滴度要較血清中高。患周圍神經(jīng)病的患者如在血液或CSF中檢測到抗-Hu抗體，則高度提示合并有燕麥細胞肺癌的存在。但是，合并淋巴瘤的患者體內(nèi)并不存在抗-Hu抗體。本病的診斷并不困難，特別是在血清或CSF中檢測出抗-Hu抗體時，需要進一步查找癌細胞。本病應(yīng)與Guillain-Barre綜合癥進行鑒別。前者一般以疼痛為突出癥狀，后者絕大多數(shù)以四肢運動障礙為主要臨床表現(xiàn)，而且血清與CSF中不能檢測到抗-Hu抗體。本病的病理改變主要表現(xiàn)在脊髓的后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，有神經(jīng)細胞的脫失、壞死、淋巴細胞及單核細胞的浸潤。脊髓神經(jīng)根的病理改變并不明顯，但可有后根、脊

34、髓后角細胞、后索及遠端感覺神經(jīng)的繼發(fā)性退行性變。有許多患者的脊髓、腦干、大腦中也可有類似的變化，但是其臨床癥狀并不明顯。對本病尚無特效治療，可使用皮質(zhì)激素、免疫球蛋白靜脈注射或血漿置換療法，但其療效均不肯定。病因治療有可能改善部分癥狀。二、副腫瘤性感覺運動神經(jīng)病副腫瘤性感覺運動神經(jīng)病（paraneoplastic sensorimotor neuropathy）較單純感覺性神經(jīng)病多見。最常見的為肺癌合并本病，其次為淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴性或粒性白血病。副腫瘤性感覺運動神經(jīng)病最常見的為亞急性起病；臨床癥狀進展較為緩慢，某些病例起病較急，與急性Guillain-Barre綜合癥相仿；另外一些病程

35、為反復(fù)發(fā)作，可有數(shù)次的緩解復(fù)發(fā)，與慢性炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)病（CIDP）極為相仿。臨床癥狀最常見為四肢遠端無力、感覺障礙和腱反射減弱或消失，下肢較上肢為重。近端也可受累，三叉神經(jīng)受累較少見。病程為進行性惡化，癥狀可出現(xiàn)在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前數(shù)月或數(shù)年，也可出現(xiàn)腫瘤之后。CSF檢查為細胞數(shù)正常，蛋白含量增高。肌電圖檢查可見遠端肌肉呈失神經(jīng)電位支配，有自發(fā)纖顫電位，運動單位減少，多相電位增加。病程發(fā)展較慢的患者，運動傳導(dǎo)速度可正常或輕度減慢，感覺傳導(dǎo)也可受累，符合周圍神經(jīng)軸索變性。有些患者的運動傳導(dǎo)速度明顯減慢提示有節(jié)段性脫髓鞘的病理改變。病理改變?yōu)楣?jié)段性脫髓鞘者多為急性起病，亞急性或慢性起病者可見節(jié)段性脫

36、髓鞘和軸索變性。周圍神經(jīng)中可見淋巴細胞和漿細胞浸潤，但較少見。后根神經(jīng)節(jié)細胞可見變性，但較感覺神經(jīng)病輕。前角細胞變性極為罕見。本病仍需與Guillain-Barre綜合癥進行鑒別，其次與代謝、中毒性周圍神經(jīng)病、營養(yǎng)缺乏、膠原病、淀粉樣變性等所致的周圍神經(jīng)病進行鑒別。無特殊治療，有些患者可有自行緩解，但與原發(fā)腫瘤的發(fā)展病無相關(guān)關(guān)系。有報道認為免疫治療可緩解部分癥狀。三、副腫瘤性血管炎性周圍神經(jīng)病副腫瘤性血管炎性周圍神經(jīng)?。╬araneoplastic vasculitic neuropathy）可單獨存在，或與其他的副腫瘤性周圍神經(jīng)病同時存在。機制尚不清楚，可能與自身免疫有關(guān)。主要的病理改變?yōu)橹?/p>

37、圍神經(jīng)和肌肉活檢中發(fā)現(xiàn)小血管炎癥改變。臨床表現(xiàn)為血管炎造成的多發(fā)性單神經(jīng)炎的癥狀，并可與其他的周圍神經(jīng)病同時出現(xiàn)。這些癥狀可發(fā)生在肺癌、淋巴癌和前列腺癌中，可先于癌癥發(fā)生或同時發(fā)生。臨床治療應(yīng)用免疫抑制劑有一定的療效。第四節(jié) 副腫瘤性肌肉病副腫瘤性肌肉病在臨床上較為常見，特別是由燕麥細胞性肺癌所至的Lambert-Eaton肌無力樣綜合癥（Lambert-Eaton myasthenic syndrome）最為多見。重癥肌無力（myasthenia gravis）、皮肌炎與肌炎、以及僵人綜合癥(stiff-man syndrome)在惡性腫瘤患者中也常有出現(xiàn)。肌無力樣綜合癥為重點介紹的內(nèi)容。一

38、、肌無力樣綜合征肌無力樣綜合征是一種神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞障礙性疾病，常與小細胞肺癌相伴，是由抗P/Q型電壓門控制性鈣離子通道(P/Q-type VGCC)抗體使突觸前膜鈣離子通道喪失，使乙酰膽堿在突觸前膜釋放最小釋放單位的數(shù)量減少而致肌無力。肌電圖檢查表現(xiàn)為特征性的變化，主要所見是:低頻超強重復(fù)電刺激神經(jīng)可見相應(yīng)靜止肌肉誘發(fā)動作電位的波幅遞減；當用與自然發(fā)生相似的頻率超強重復(fù)電刺激時，或經(jīng)一短時間大力收縮后，可見其波幅遞增。有人觀察到小細胞肺癌分泌的致病物質(zhì)可能是一種肽。此癌性物質(zhì)的丙酮提取物可用于離體神經(jīng)肌肉標本使神經(jīng)-肌肉接頭處產(chǎn)生傳導(dǎo)阻滯。但后人重復(fù)此試驗未能肯定其所見。早在1964年，

39、人們已經(jīng)認識到并非所有Lambert-Eaton肌無力樣綜合征患者均伴有癌癥。有些尸檢病例并未能發(fā)現(xiàn)腫瘤，另一些病例患Lambert-Eaton肌無力樣綜合征已25年，臨床上可除外小細胞肺癌和其它腫瘤之存在。有些非癌性Lambert-Eaton肌無力樣綜合征患者多伴有其它自身免疫性疾病。于是，明確在神經(jīng)病學(xué)上和神經(jīng)生理學(xué)上有兩型相同的Lambert-Eaton肌無力樣綜合征，即癌性Lambert-Eaton肌無力樣綜合征（占60%）和非癌性Lambert-Eaton肌無力樣綜合征（占40%）。小細胞肺癌與肌無力綜合癥常相并存。有時典型的Lambert-Eaton肌無力樣綜合征可在肺癌的X線表現(xiàn)

40、之前4年出現(xiàn)。他在小細胞肺癌中的發(fā)生率為3%。癌性Lambert-Eaton肌無力樣綜合征的患病率為非癌性Lambert-Eaton肌無力樣綜合征者的二倍。Lambert-Eaton肌無力樣綜合征是自身免疫性疾病。對此病的深入研究有助于腫瘤在神經(jīng)系統(tǒng)所謂“遠隔效應(yīng)”的了解。發(fā)病機制Lambert-Eaton肌無力樣綜合征的主要異常是每次神經(jīng)沖動所釋放的最小釋放單位數(shù)目減少。用40Hz超強重復(fù)電刺激神經(jīng)致最小釋放單位性釋放乙酰膽堿量遞增，但其峰值仍低于正常神經(jīng)末梢的峰值。Lambert-Eaton肌無力樣綜合征患者的神經(jīng)和肌肉中乙酰膽堿和膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶含量正常，神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后膜對乙酰膽

41、堿釋放單位的反應(yīng)正常，靜止膜電位和微小終板電位正常；所以其主要異常既不在乙酰膽堿的合成和貯存，也不在突觸后膜。Lambert-Eaton肌無力樣綜合征中由神經(jīng)沖動所致乙酰膽堿釋放單位性釋放量減少的真正機制，可能在于鈣離子進入神經(jīng)末梢的量減少。當神經(jīng)沖動到達時，神經(jīng)-肌肉接頭處突觸前膜乙酰膽堿釋放障礙，終板電位波幅低于閾值而不足以引起致肌肉收縮的動作電位，于是呈現(xiàn)肌無力。含乙酰膽堿的囊泡于突觸前膜乙酰膽堿釋放部位通過胞吐作用而釋放乙酰膽堿。Lambert-Eaton肌無力樣綜合征患者的乙酰膽堿釋放部位面積縮小，突觸前膜單位面積上和乙酰膽堿釋放部位單位面積上膜內(nèi)大顆粒數(shù)減少；排列不正常的膜內(nèi)大顆粒

42、叢集數(shù)增加，非乙酰膽堿釋放部位的膜內(nèi)大顆粒密度正常。臨床表現(xiàn) 幾乎總是成年起病，據(jù)報道最年輕的1例為9歲女孩，末發(fā)現(xiàn)腫瘤；臨床上典型的Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征病例呈肢體近端肌肉易疲勞性和無力，首先累及下肢而表現(xiàn)為鴨步行走和“搖擺”步態(tài)，于嚴重病例可見輕度瞼下垂和球麻痹，但很少出現(xiàn)復(fù)視和呼吸肌明顯受累；腱反射于休息時降低或消失，但于肌肉收縮后有明顯恢復(fù)；無感覺障礙?！八麄儾⒉幌裰匕Y肌無力那樣呈不對稱性和迅速波動性”。大部病例（大約50%以上）有膽堿能性植物神經(jīng)功能不良，可有口干、括約肌障礙、陽萎、體位性低血壓（orthostic hypotension），偶也有腎上腺-神經(jīng)功能

43、障礙。此綜合癥的特點是肢體骨骼肌無力和植物神經(jīng)功能障礙，常伴有小細胞性肺癌和其他自身免疫病, 幾乎總是成年起病。其肌無力的特點是靜止時有肌無力，少活動時肌無力癥狀減輕，長時間活動是癥狀加重。此點可以與重癥肌無力進行鑒別。2診斷 對騰喜隆可能有反應(yīng)，但較重癥肌無力少、且小。單纖維肌電圖常有jitter增加，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。用超強重復(fù)電刺激神經(jīng)可見靜止肌肉動作電位波幅降低。大力收縮15秒鐘后，波幅超過25應(yīng)高度懷疑，若超過l00則可確診為Lambert-Eaton肌無力樣綜合征。3鑒別診斷 此綜合癥應(yīng)與其它臨床表現(xiàn)為肌無力的亞急性進行性神經(jīng)肌肉疾病，如重癥肌無力、多發(fā)行肌炎、急性炎性脫髓鞘性多神

44、經(jīng)病、周圍神經(jīng)病、腰骶神經(jīng)叢病和多發(fā)性神經(jīng)病相鑒別。4治療 可選用血漿置換治療。但是，由許多文章敘述了血漿置換治療的療效在單獨應(yīng)用時并不是非常理想。在血漿置換治療后還需要進行免疫球蛋白的治療，以及免疫抑制劑的治療。這是因為患者體內(nèi)的抗P/Q-VGCC抗體不斷產(chǎn)生的結(jié)果。治療小細胞性肺癌可以使Lambert-Eaton肌無力樣綜合征的癥狀得到緩解。首先應(yīng)避免應(yīng)用鈣離子通道的阻滯劑，如異博定、西比靈、尼膜同等藥物?？隙ㄓ心[瘤時，外科手術(shù)、深部放射治療或細胞毒藥物均能使其癥狀明顯改善。膽堿酯酶抑制劑，如吡啶斯的明等無效。（1）第一線藥物 藥物治療的第一線藥物應(yīng)該是增加神經(jīng)-肌肉接頭處突觸前膜乙酰膽堿

45、釋放的藥物。a3，4-二氨基吡啶(10mg-20mg/d，4次或5次)有效、且副作用小，相對無毒性；有時于服藥后約一小時可發(fā)生口周或更廣泛的感覺異常。b胍尼丁(30mg/kg/d)也有效，但副作用較大。（2）癥狀較重者應(yīng)當用免疫抑制劑治療:1強的松(1mg-1.5mg/d，隔日)配合血漿交換。血漿交換是一種有用的輔助療法；輕病例經(jīng)此治療后其肌肉動作電位可能恢復(fù)正常，當癥狀緩解時，應(yīng)逐漸緩慢減用強的松用量(每日5mg)，直至最低用量。2甲基強的松龍（1000mg-1500mg/d）三至五天，沖擊治療。有些患者可以緩解。停藥后需加用強的松60mg/d，頓服。每周遞減5mg,直至停藥。多發(fā)性肌/炎皮

46、肌炎多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)是一組亞急性或慢性起病的獲得性炎癥性肌病，其主要病理特征是肌纖維壞死、再生及肌間質(zhì)內(nèi)炎性細胞浸潤。PM/DM的病因未明，到目前為止仍屬排除性診斷，凡是找不到明確感染因子（如病毒、細菌、寄生蟲等）的炎癥性肌病均屬此病范疇，故又稱為特發(fā)性炎癥性肌?。╥diopathic inflammatory myopathy），由于本組疾病對皮質(zhì)類固醇激素治療反應(yīng)良好，推測其發(fā)病機制可能與自身免疫異常有關(guān)。一、病因與發(fā)病機制PM/DM常與其它自身免疫性疾病同時發(fā)生，而且存在明顯的細胞和體液免疫異常，表明PM/DM極有

47、可能是一種自身免疫性炎癥性肌病。1細胞免疫 研究發(fā)現(xiàn)活動期的PM/DM周圍血淋巴細胞亞群異常，B細胞和CD8+細胞明顯減少，CD4+ /CD8+比例下降，CD25+（白細胞介素受體，IL-2R）細胞也明顯增加。PM/DM的恢復(fù)期，CD4+ /CD8+的比例又恢復(fù)正常，但B細胞仍減少。TLiSai（T cell linkage specific antigen）是一種對產(chǎn)生淋巴細胞毒性極為重要的因子，活動期PM/DM TliSai陽性細胞明顯升高，且與肌酶的水平和臨床活動程度呈正比，與PM和IBM（inclusion body myositis）相比，DM的TLiSai陽性細胞明顯減少，表明毒性

48、淋巴細胞在PM和IBM的發(fā)病機制中具有十分重要的作用（Miller，1990）。目前已經(jīng)有確鑿的證據(jù)表明PM/DM存在淋巴細胞對肌肉的損傷。Arahata（1984，1986）應(yīng)用免疫組織化學(xué)和免疫電鏡技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)CD8+淋巴細胞和吞噬細胞可以穿過未壞死肌纖維的基底膜，局部積壓或取代肌原纖維。侵入肌纖維內(nèi)的淋巴細胞發(fā)出刺狀突起，可使該區(qū)域的肌纖維呈蜂窩樣破壞，最終整個肌纖維被侵入的單核細胞一段一段地取代，這種現(xiàn)象僅見于PM和IBM，很少見于DM，進一步表明PM/DM各臨床亞型可能存在不同的發(fā)病機制。2體液免疫 在PM/DM患者的血清中可以檢測到多種自身抗體，Mi-2對DM的特異性較強，ELIS

49、A方法檢測陽性率為20%。Jo-1抗體主要見于成人PM，陽性率為44.5%，活動期高達65%，而DM和兒童PM少見。PM-1為PM-Scl的一種，主要見于PM合并硬皮病，陽性率約為12%。其它可以檢測的抗體還有Mi，Ku，nRNP等。二、病 理PM/DM最基本的病理改變是肌纖維的壞死、再生和炎癥細胞浸潤。90%以上的PM/DM在肌活檢標本中可見到壞死肌纖維，急性活動期尤其多見。壞死肌纖維多伴有吞噬細胞浸潤，形成吞噬反應(yīng)。肌纖維壞死可以是散在或灶性分布，前者多見于PM，后者多見于DM（圖30-26）。束周壞死是指壞死纖維主要分布于肌束的周圍，而中央?yún)^(qū)域多保持完好。在恢復(fù)期，由于壞死纖維不能恢復(fù)到

50、正常肌纖維的直徑大小，病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為肌束周圍肌纖維的萎縮，故又稱束周萎縮（圖30-27）。束周壞死或束周萎縮幾乎僅見于皮肌炎和重疊綜合征，被認為是皮肌炎較具特征性的病理改變，可藉此對多發(fā)性肌炎和皮肌炎進行病理學(xué)鑒別。束周萎縮或束周壞死的病理機制多認為與缺血有關(guān)，我們對13例皮肌炎的肌肉病理觀察發(fā)現(xiàn)11例有束周萎縮或束周壞死，定量分析結(jié)果顯示50%的肌束有束周壞死或萎縮。但束周壞死并不總是累及整個肌束的周邊區(qū)域，而主要發(fā)生在肌束靠近寬大結(jié)締組織間隔的的一側(cè)，嚴重時可使整個肌束受累，據(jù)此我們推測束周壞死的形成可能是炎癥由寬大結(jié)締組織間隔向肌束中央擴散的結(jié)果，而非缺血所致（焉傳祝，1994）。一些

51、PM/DM的患者肌肉活檢未發(fā)現(xiàn)壞死纖維，可能與疾病的不同階段和肌活檢標本的局限性有關(guān)。間質(zhì)性肌炎的炎癥浸潤僅局限于肌肉的間質(zhì)組織，肌纖維本身不受累，因而肌活檢見不到壞死纖維，生化檢測血清肌酶也不高。臨床肌肉無力可能與肌間質(zhì)淋巴細胞對肌纖維的毒性作用有關(guān)（Kakalas，1988）。炎癥浸潤是PM/DM最具特征性和最有診斷價值的病理改變。約有75%的PM/DM有炎癥細胞的浸潤。25%無炎癥浸潤的PM/DM可能與活檢取材的局限性和肌活檢前應(yīng)用類固醇或其它免疫抑制劑有關(guān)。我們經(jīng)常遇到這樣的情況，在開始的幾張切片中未發(fā)現(xiàn)炎癥浸潤，但若繼續(xù)向下修切組織塊，便可能發(fā)現(xiàn)大片的炎性病灶。有時炎癥浸潤灶位于組織

52、切片的邊緣，在切片制作或染色過程中容易丟失或被觀察者忽略。由此可見，活檢標本的局限性可能是PM/DM肌活檢找不到炎癥浸潤的主要原因。此外皮肌炎患者即使在未經(jīng)治療的急性期取活檢，也常找不到炎癥灶。其原因不明。PM/DM的炎性浸潤多以淋巴細胞為主，有時可見少量漿細胞和嗜酸性細胞。嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎和寄生蟲感染時，嗜酸性細胞的比例可明顯升高。PM/DM炎性浸潤多位于肌內(nèi)膜、肌束膜或小血管周圍（血管周圍炎，圖30-28），可以是散在或灶性分布（圖30-29）。皮肌炎和重疊綜合征時可見到類似于結(jié)節(jié)性多動脈炎的壞死性血管炎改變（圖30-30）。三、 臨床表現(xiàn)PM/DM的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一

53、分類。在以往的文獻中，多根據(jù)肌無力以外的伴隨癥狀進行分類（見本章第一節(jié)），如僅有肌無力癥狀的為單純性多發(fā)性肌炎，同時合并有皮膚損害的為單純性皮肌炎， 在單純性多發(fā)性肌炎和單純性皮肌炎兩個亞型的基礎(chǔ)上，如果再合并其它疾病如惡性腫瘤、膠原血管病、嗜酸性細胞增多癥、高求蛋白血癥時又分別命名為不同的亞型。這種分類方法盡管得到了公認，但對指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后意義不大。段宏偉等（1999）根據(jù)單純PM/DM的起病形式，結(jié)合臨床表現(xiàn)和肌肉活檢病理特點將其分為急性、亞急性和慢性3種類型。急性和亞急性PM/DM是指病情在6個月以內(nèi)達到高峰，臨床以發(fā)熱、肌痛、頸肌無力和吞咽困難為主要癥狀，肌活檢病理表現(xiàn)為大量的

54、炎癥浸潤和嚴重的肌纖維壞死，此型患者及時治療可取得滿意療效。慢性PM/DM是指起病隱匿，進展緩慢，病情在6個月以后仍持續(xù)進展，臨床以肢體無力為主，肌肉疼痛不明顯。病理改變主要表現(xiàn)為間質(zhì)增生、脂肪浸潤、伴有少量（慢性型）或嚴重的（慢性活動型）肌纖維壞死和再生。此型患者病程遷延，預(yù)后較差。國外報告本病的發(fā)病率為0.5/10,000 (Medsger,1970)，國內(nèi)尚無確切的流行病學(xué)資料。在我科神經(jīng)肌肉病研究室19902000年間的600例肌活檢標本中，PM/DM為127例，占全部肌活檢病例的20%，盡管該資料有一定的局限性，但仍能反應(yīng)出本病在我國有較高的發(fā)病率。本病多為亞急性或慢性起病，主要表現(xiàn)

55、為四肢無力，以近端為主，偶爾累及遠端，有些呈面肩肱型分布。病情常緩慢進展，逐漸累及頸部肌群，以頸前屈肌尤為明顯，表現(xiàn)為患者仰臥時抬頭困難。吞咽困難較常見，主要由吞咽肌受累和食道上1/3段張力低下引起。病程晚期可累及軀干肌和呼吸肌，致患者臥床不起和呼吸困難。肌肉疼痛和壓痛是PM/DM較具特征性的臨床表現(xiàn)，但僅有25%的患者出現(xiàn)真正的肌痛或壓痛。其它全身癥狀還包括食欲減退、體重下降、發(fā)熱、雷諾氏現(xiàn)象關(guān)節(jié)痛和間質(zhì)性肺炎等，多見于重疊綜合癥的患者。疾病早期肌萎縮少見，腱反射多正常，晚期可出現(xiàn)廢用性萎縮和腱反射減退。我們對19882001年間經(jīng)肌肉活檢證實的127例PM/DM的臨床分析結(jié)果顯示，來診時近

56、端肌無力者89%，頸肌無力17%，咀嚼肌無力8%，吞咽困難37%，肌痛或肌壓痛28%，雷諾氏現(xiàn)象8%。多發(fā)性肌炎合并有皮膚損害時即為皮肌炎。皮肌炎的皮膚損害多種多樣，典型的皮損有眼周水腫性紅斑（圖30-31）和Gottrons征（圖30-32）。后者表現(xiàn)為四肢關(guān)節(jié)伸面結(jié)節(jié)性紅斑、脫屑性變形紅斑和扁平丘疹，有時伴有甲皺皮膚紅腫和毛細血管擴張。其它皮膚損害還包括頗似紅斑狼瘡的面頰部蝴蝶樣紅斑，頸部和胸背部“V”分布的日光過敏性紅斑。皮肌炎的皮膚損害可發(fā)生在肌無力出現(xiàn)之前或之后，也可以兩者同時出現(xiàn)。有些患者的皮膚損害為一過性，短時間內(nèi)可完全恢復(fù)正常，就診時往往因缺乏皮膚損害而被診斷為多發(fā)性肌炎。PM

57、/DM與其它結(jié)締組織病并存時，稱為重疊綜合征。常見合并的結(jié)締組織病包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、進行性系統(tǒng)性硬化、干燥綜合征、白塞氏病、混合結(jié)締組織病和壞死性血管炎。四、診斷與鑒別診斷PM/DM的臨床診斷依據(jù)包括亞急性或慢性起病的以四肢近端為主的肌無力、頸前屈肌無力、吞咽困難、肌痛和皮膚損害。實驗室檢查顯示血清肌酶明顯升高。最終確診要依靠肌肉活檢。由于多數(shù)PM/DM的臨床表現(xiàn)缺乏特征性，因此幾乎所有以近端肌無力為主要癥狀的患者都應(yīng)與之進行鑒別，如進行性肌營養(yǎng)不良、線粒體肌病、脂質(zhì)沉積性肌病、糖原累積病、內(nèi)分泌性肌病、近端型進行性脊髓性肌萎縮等。炎性浸潤是診斷PM/DM的重要病理依據(jù)，但肌

58、活檢病理檢查找不到炎癥浸潤并不能排除PM/DM的診斷，反之發(fā)現(xiàn)炎癥浸潤也不一定都是PM/DM，譬如一些有嚴重肌纖維壞死的Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥可伴有明顯的炎癥反應(yīng)，但后者為繼發(fā)，與PM/DM的炎癥浸潤在發(fā)生機制上完全不同，對激素的治療反應(yīng)也不一樣?？傊?，PM/DM的診斷需結(jié)合臨床和肌活檢病理進行綜合考慮，由于多數(shù)PM/DM對皮質(zhì)類固醇激素反應(yīng)良好，在某些情況下做為一種排除性診斷而試驗性地應(yīng)用類固醇治療也是必要的。五、治療及預(yù)后類固醇激素已被公認為治療PM/DM的首選藥物，但有關(guān)類固醇的制劑選擇、治療的開始劑量、給藥方式、治療監(jiān)測及減量速度等問題仍存在不同意見。（一）制劑的選擇常用的類固醇激素為強的松和強的松龍，由于地塞米松容易引起類固醇肌病，故一般避免采用。近年來，大劑量甲基強的松龍沖擊療法用于治療PM/DM也取得了較好的療效。（二）開始劑量一般為1mg/kg·d，成人為60100mg/d。若病情嚴重或開始劑量無效可增至1.5mg/kg·d。兒童的用量較成人大一些，通常為2mg/kg·d。（三）用法在劑量的不同階段，類固醇的用法可不盡相同，主要有以下3種方式。1每日分次服用法（ In divided dose; IDD） 病情嚴重的病人，在治療的前3個月采用IDD，當臨床及生