難治性腎病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展ppt課件

1、張張 愛愛 華華南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院腎科醫(yī)院腎科Mobil: 09073Mobil: 09073: : 難治性腎病發(fā)病機(jī)制難治性腎病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展及治療進(jìn)展概述概述u人類疾病譜正在發(fā)生變化，慢性腎臟病人類疾病譜正在發(fā)生變化，慢性腎臟病CKD已呈現(xiàn)流行已呈現(xiàn)流行特征特征uCKD具有患病率高、醫(yī)療費用宏大、易合并心血管疾病而導(dǎo)具有患病率高、醫(yī)療費用宏大、易合并心血管疾病而導(dǎo)致病死率和致殘率高等特點，目前已成為影響我國國民安康致病死率和致殘率高等特點，目前已成為影響我國國民安康的主要疾病的主要疾病USRD

2、S, 2019u腎臟損傷腎臟構(gòu)造或功能異常腎臟損傷腎臟構(gòu)造或功能異常3個月，伴或不伴有腎小球濾過率個月，伴或不伴有腎小球濾過率GFR下降，腎臟病理學(xué)檢查異下降，腎臟病理學(xué)檢查異?；蚰I臟損傷血、尿成分或影像?；蚰I臟損傷血、尿成分或影像學(xué)檢查異常學(xué)檢查異常uGFR60ml/min/1.73m23個月，有個月，有或無腎臟損傷證據(jù)或無腎臟損傷證據(jù)腎病綜合癥、腎病綜合癥、IgA腎病、腎小管間質(zhì)性疾病及遺傳性腎炎腎病、腎小管間質(zhì)性疾病及遺傳性腎炎紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝相關(guān)性腎炎紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝相關(guān)性腎炎糖尿病、高血壓、腎動脈狹窄等引起的腎損害糖尿病、高血壓、腎動脈狹窄等引起的腎損害CKD

3、定義定義u激素依賴激素依賴(SD)：對激素治療敏感，但延續(xù)兩次減量或停藥：對激素治療敏感，但延續(xù)兩次減量或停藥2周周內(nèi)復(fù)發(fā)者內(nèi)復(fù)發(fā)者u激素耐藥激素耐藥(SR)：指足量激素治療：指足量激素治療4周無效的腎病綜合征患者，周無效的腎病綜合征患者，除外感染和遺傳要素，其中包括初治耐藥和復(fù)發(fā)后變?yōu)閷こ飧腥竞瓦z傳要素，其中包括初治耐藥和復(fù)發(fā)后變?yōu)閷に啬退幒笃谀退幷咚啬退幒笃谀退幷遳反復(fù)發(fā)作反復(fù)發(fā)作(FR)：指腎病綜合征患者經(jīng)治療緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)：指腎病綜合征患者經(jīng)治療緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上，或次以上，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)年內(nèi)復(fù)發(fā)3次以上者。復(fù)發(fā)是指經(jīng)激素正規(guī)治療次以上者。復(fù)發(fā)是指經(jīng)激素正規(guī)治療完全緩解后完

4、全緩解后7天內(nèi)延續(xù)天內(nèi)延續(xù)3天尿蛋白定性天尿蛋白定性3。 日本學(xué)者僅將日本學(xué)者僅將NSNS患者用激素和其他免疫抑制劑患者用激素和其他免疫抑制劑治療治療6 6個月仍無效者，才稱為難治性腎病綜合征個月仍無效者，才稱為難治性腎病綜合征難治性腎病定義難治性腎病定義 原發(fā)性糖皮質(zhì)激素耐藥性腎病綜合征各種病理類型均可出現(xiàn)，原發(fā)性糖皮質(zhì)激素耐藥性腎病綜合征各種病理類型均可出現(xiàn)，常見的病理類型有：常見的病理類型有：u膜增殖性腎小球腎炎膜增殖性腎小球腎炎MPGNu膜性腎病膜性腎病MNu局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化FSGSu系膜增殖性腎小球腎炎系膜增殖性腎小球腎炎MsPGNu微小病變型微小病變型MCN

5、S微小病變型腎病微小病變型腎病MCNS只需少部分激素耐藥，免疫只需少部分激素耐藥，免疫熒光以熒光以IgM或或C1q為主的堆積者易出現(xiàn)激素耐藥為主的堆積者易出現(xiàn)激素耐藥難治性腎病病理類型難治性腎病病理類型 u既能夠是患者本身的疾病性質(zhì)所決議的，也能夠是由既能夠是患者本身的疾病性質(zhì)所決議的，也能夠是由于治療不規(guī)范所導(dǎo)致的于治療不規(guī)范所導(dǎo)致的u對于腎臟科醫(yī)生而言，當(dāng)接診初治的腎病綜合征患者對于腎臟科醫(yī)生而言，當(dāng)接診初治的腎病綜合征患者時，一定要規(guī)范用藥，并做好必要的宣傳教育，使患時，一定要規(guī)范用藥，并做好必要的宣傳教育，使患者可以接受正規(guī)的治療方案并完成療程，不要半途而者可以接受正規(guī)的治療方案并完成

6、療程，不要半途而廢，盡量減少醫(yī)源性難治性腎病綜合征的發(fā)生率廢，盡量減少醫(yī)源性難治性腎病綜合征的發(fā)生率u當(dāng)接診難治性腎病綜合征患者時，應(yīng)該仔細(xì)分析和尋當(dāng)接診難治性腎病綜合征患者時，應(yīng)該仔細(xì)分析和尋覓患者出現(xiàn)難治性腎病綜合征的緣由，針對其緣由進(jìn)覓患者出現(xiàn)難治性腎病綜合征的緣由，針對其緣由進(jìn)展相應(yīng)的處置，最大限制地使難治性腎病綜合征患者展相應(yīng)的處置，最大限制地使難治性腎病綜合征患者的大量蛋白尿得以緩解。的大量蛋白尿得以緩解。非非常常復(fù)復(fù)雜雜難治性腎病病因難治性腎病病因 難治性腎病病因難治性腎病病因 糖皮質(zhì)激素受體糖皮質(zhì)激素受體uGR位于胞質(zhì)中位于胞質(zhì)中uGR位于細(xì)胞核，不依賴于位于細(xì)胞核，不依賴于配

7、體，無競爭性結(jié)合配體，無競爭性結(jié)合GREu由于由于GR含有完好的轉(zhuǎn)錄激含有完好的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)和活區(qū)和DNA結(jié)合區(qū)，與結(jié)合區(qū)，與GR構(gòu)成異二聚體，因此，構(gòu)成異二聚體，因此，GR極有能夠在轉(zhuǎn)錄程度上與極有能夠在轉(zhuǎn)錄程度上與GR相互拮抗，經(jīng)過影響相互拮抗，經(jīng)過影響GR的功能而發(fā)揚(yáng)作用的功能而發(fā)揚(yáng)作用u既往研討中不斷將既往研討中不斷將GR與與GR等同視之，直到等同視之，直到2019年，年，Bamberger等才初次提出等才初次提出“GR是一種內(nèi)源性是一種內(nèi)源性GR效應(yīng)效應(yīng)拮抗因子拮抗因子 的觀念。的觀念。u何慶南等研討以為何慶南等研討以為INS患兒外周血單個核細(xì)胞內(nèi)患兒外周血單個核細(xì)胞內(nèi)GR與與 GR表

8、達(dá)比例失調(diào)，表達(dá)比例失調(diào)， GR表達(dá)亢進(jìn)，表達(dá)亢進(jìn)， 是導(dǎo)致繼發(fā)性激是導(dǎo)致繼發(fā)性激素抵抗的一個重要要素。素抵抗的一個重要要素。u近年來近年來GR基因基因NR3C1與與GC耐藥的關(guān)系遭到注重，陸續(xù)耐藥的關(guān)系遭到注重，陸續(xù)有報道有報道NR3C1基因突變可導(dǎo)致家族性基因突變可導(dǎo)致家族性GC耐藥或獲得性耐藥或獲得性GC耐藥。耐藥。GR是一種內(nèi)源性是一種內(nèi)源性GR效應(yīng)拮抗因子效應(yīng)拮抗因子難治性腎病病因難治性腎病病因 難治性腎病病因難治性腎病病因 u熱休克蛋白熱休克蛋白(HSP)是一組在正常形狀下含量極低或無構(gòu)造高度保守的是一組在正常形狀下含量極低或無構(gòu)造高度保守的蛋白蛋白u(yù)龐大的家族，根據(jù)其功能和分子量

9、的不同分為三族：龐大的家族，根據(jù)其功能和分子量的不同分為三族：HSP90族、族、HSP70族、族、HSP低分子族低分子族uHSP90是是GR的重要伴侶蛋白，過量的的重要伴侶蛋白，過量的HSP90可使可使HSP90與糖皮質(zhì)激與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的反響曲線右移，呵斥糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物的穩(wěn)定性減素受體結(jié)合的反響曲線右移，呵斥糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物的穩(wěn)定性減低，從而使有效的糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目減少低，從而使有效的糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目減少uHSP90/GR比例失衡時，能夠影響整個比例失衡時，能夠影響整個GR在核內(nèi)外的循環(huán)過程，在核內(nèi)外的循環(huán)過程， 呵呵斥斥GR在多個環(huán)節(jié)上的功能發(fā)揚(yáng)妨礙，從而呵斥在多個環(huán)節(jié)上

10、的功能發(fā)揚(yáng)妨礙，從而呵斥GC與與GR結(jié)合妨礙，而結(jié)合妨礙，而影響影響GC的治療效果的治療效果HSP90在一定程度上決議著組織對在一定程度上決議著組織對GC的敏感性的敏感性u11-羥基類固醇脫氫酶羥基類固醇脫氫酶(11-HSD)是是 GC代謝酶，體內(nèi)有代謝酶，體內(nèi)有11-HSD1和和11-HSD2兩種類型，兩種類型， 其中其中11-HSD2為單為單一氧化酶，一氧化酶， 經(jīng)過催化皮質(zhì)醇的氧化反響將其失活為可的松。經(jīng)過催化皮質(zhì)醇的氧化反響將其失活為可的松。u研討顯示：研討顯示：11-HSD2表達(dá)程度和活性添加，能使表達(dá)程度和活性添加，能使GC失失活，引發(fā)活，引發(fā)GC耐藥景象。耐藥景象。難治性腎病病因

11、難治性腎病病因 11-脫氫皮質(zhì)酮可的松脫氫皮質(zhì)酮可的松 皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇 HSD2HSD1u腎活檢表現(xiàn)為重度系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎腎活檢表現(xiàn)為重度系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、膜增生性腎炎等病理類型的腎病綜小球硬化、膜性腎病、膜增生性腎炎等病理類型的腎病綜合征，往往對激素的反響差，易成為難治性腎病綜合征合征，往往對激素的反響差，易成為難治性腎病綜合征u繼發(fā)性腎病綜合征，如糖尿病腎病、脂蛋白腎病、乙肝病繼發(fā)性腎病綜合征，如糖尿病腎病、脂蛋白腎病、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、艾滋病毒相關(guān)性腎炎、腫瘤合并的腎病綜毒相關(guān)性腎炎、艾滋病毒相關(guān)性腎炎、腫瘤合并的腎病綜合征，多為難治

12、性腎病綜合征合征，多為難治性腎病綜合征 病理類型病理類型 難治性腎病病因難治性腎病病因 激素治療不規(guī)范激素治療不規(guī)范 u激素劑量缺乏：對于原發(fā)性腎病綜合征，首選治療藥物是激素劑量缺乏：對于原發(fā)性腎病綜合征，首選治療藥物是激素。在腎病綜合征治療過程中，尤其是在誘導(dǎo)緩解階段，激素。在腎病綜合征治療過程中，尤其是在誘導(dǎo)緩解階段，必需給予足量激素。激素劑量缺乏有能夠使腎病綜合征患必需給予足量激素。激素劑量缺乏有能夠使腎病綜合征患者對激素不敏感；激素劑量過大，除了藥物浪費外，將導(dǎo)者對激素不敏感；激素劑量過大，除了藥物浪費外，將導(dǎo)致過多的激素不良反響，除非有激素沖擊治療的指征，應(yīng)致過多的激素不良反響，除非

13、有激素沖擊治療的指征，應(yīng)盡量防止。盡量防止。u激素減量過快：臨床上常見到腎病綜合征患者激素治療有激素減量過快：臨床上常見到腎病綜合征患者激素治療有效后，由于醫(yī)生指點不力，或患者害怕激素的不良反響，效后，由于醫(yī)生指點不力，或患者害怕激素的不良反響，或個別或個別“中醫(yī)誤導(dǎo)，患者激素減量過快，導(dǎo)致腎病綜合征中醫(yī)誤導(dǎo)，患者激素減量過快，導(dǎo)致腎病綜合征復(fù)發(fā)，甚至成為難治性腎病綜合征。復(fù)發(fā)，甚至成為難治性腎病綜合征。難治性腎病病因難治性腎病病因 并發(fā)癥并發(fā)癥 u感染：感染：NS患者本身易于感染，運用激素更易感染。激素還患者本身易于感染，運用激素更易感染。激素還可以掩蓋病癥而使之不易覺察。因此，激素療效不好

14、的患者，可以掩蓋病癥而使之不易覺察。因此，激素療效不好的患者，應(yīng)留意查找口腔、肺部、泌尿道、皮膚癤癰等感染。應(yīng)留意查找口腔、肺部、泌尿道、皮膚癤癰等感染。u深靜脈血栓：深靜脈血栓是腎病綜合征的常見并發(fā)癥，尤其深靜脈血栓：深靜脈血栓是腎病綜合征的常見并發(fā)癥，尤其多見于膜性腎病和血漿清蛋白低于多見于膜性腎病和血漿清蛋白低于20 g/L的患者，深靜脈血的患者，深靜脈血栓構(gòu)成后，會影響腎臟的血液循環(huán)，即使激素和其他免疫抑栓構(gòu)成后，會影響腎臟的血液循環(huán)，即使激素和其他免疫抑制劑的血漿濃度不低，但到達(dá)腎臟組織的藥物有限，而出現(xiàn)制劑的血漿濃度不低，但到達(dá)腎臟組織的藥物有限，而出現(xiàn)難治性腎病綜合征。難治性腎病

15、綜合征。難治性腎病病因難治性腎病病因 并發(fā)癥并發(fā)癥 u繼發(fā)性甲狀腺功能減退：腎病綜合征患者由于甲狀腺素結(jié)合繼發(fā)性甲狀腺功能減退：腎病綜合征患者由于甲狀腺素結(jié)合蛋白的大量喪失，常出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退，在予以甲蛋白的大量喪失，常出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退，在予以甲狀腺素糾正甲狀腺功能后，激素療效常有明顯的改觀。狀腺素糾正甲狀腺功能后，激素療效常有明顯的改觀。u蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂：嚴(yán)重的低蛋白血癥，會使腎組織部蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂：嚴(yán)重的低蛋白血癥，會使腎組織部分高度水腫，影響腎臟的血液循環(huán)和藥物的療效。嚴(yán)重的高分高度水腫，影響腎臟的血液循環(huán)和藥物的療效。嚴(yán)重的高血脂癥，加重腎組織的損傷，影響腎

16、臟的微循環(huán)，降低藥物血脂癥，加重腎組織的損傷，影響腎臟的微循環(huán)，降低藥物的療效。的療效。u急性腎功能衰竭：腎病綜合征患者發(fā)生急性腎功能衰竭后，急性腎功能衰竭：腎病綜合征患者發(fā)生急性腎功能衰竭后，腎臟的血液循環(huán)急劇下降，腎組織無法得到治療藥物。腎臟的血液循環(huán)急劇下降，腎組織無法得到治療藥物。難治性腎病病因難治性腎病病因 遺傳要素遺傳要素 難治性腎病病因難治性腎病病因 一些最初在家族性或先天性腎病綜合征病例中被確定的致病一些最初在家族性或先天性腎病綜合征病例中被確定的致病基因，如基因，如 NPHS1、NPHS2、ACTN4、WT1 、CD2AP等，等，近年來發(fā)現(xiàn)這些單基因突變可導(dǎo)致非家族性近年來發(fā)

17、現(xiàn)這些單基因突變可導(dǎo)致非家族性/先天性即所謂分先天性即所謂分發(fā)性發(fā)性SRNS，其中對于，其中對于NPHS2基因、基因、 WT1基因與分發(fā)性基因與分發(fā)性SRNS的研討相對較多的研討相對較多NPHS2基因突變基因突變u分發(fā)性分發(fā)性SRNS患兒中患兒中NPHS2基因突變發(fā)生率可達(dá)基因突變發(fā)生率可達(dá)30%，而，而SSNS患兒未患兒未檢測到突變檢測到突變u在歐美國家，大樣本在歐美國家，大樣本SRNS患兒進(jìn)展了患兒進(jìn)展了NPHS2基因突變分析，在基因突變分析，在152例例分發(fā)性分發(fā)性SRNS患兒中檢出了患兒中檢出了29例具有例具有NPHS2基因突變；在基因突變；在 172例分發(fā)性例分發(fā)性SRNS患兒中檢出

18、了患兒中檢出了18例具有例具有NPHS2基因突變基因突變u在我國，丁潔教授曾對在我國，丁潔教授曾對23例分發(fā)性例分發(fā)性FSGS患兒進(jìn)展了患兒進(jìn)展了NPHS2基因突變分基因突變分析，發(fā)現(xiàn)析，發(fā)現(xiàn)1例存在突變，突變發(fā)生率為例存在突變，突變發(fā)生率為4.3%u臨床無典型特征：發(fā)病年齡變異較大，重新生兒臨床無典型特征：發(fā)病年齡變異較大，重新生兒-36歲；病理改動除歲；病理改動除FSGS和和MCNS外，還有外，還有MsPGN、IgM腎病、彌漫性系膜硬化等，其中腎病、彌漫性系膜硬化等，其中FSGS占多數(shù)；其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素占多數(shù)；其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A治療效果不佳；治療效果不佳

19、； 腎移植后不再復(fù)發(fā)腎移植后不再復(fù)發(fā)在在SRNS開場免疫抑制劑治療前，應(yīng)先進(jìn)展開場免疫抑制劑治療前，應(yīng)先進(jìn)展NPHS2基因突變分析基因突變分析u2019年年Lowik等分析了等分析了10例分發(fā)性例分發(fā)性SRNS病理表現(xiàn)為病理表現(xiàn)為FSGS的患兒，發(fā)現(xiàn)的患兒，發(fā)現(xiàn)1例女孩存在基因內(nèi)含子例女孩存在基因內(nèi)含子9的突變。的突變。u2019年年Ruf 等對等對115例分發(fā)性例分發(fā)性SRNS患者進(jìn)展了基因突變患者進(jìn)展了基因突變分析，發(fā)現(xiàn)分析，發(fā)現(xiàn)8例存在突變，其中男性發(fā)生率為例存在突變，其中男性發(fā)生率為3/60，女性，女性發(fā)生率為發(fā)生率為5/55，其中，其中1例女性合并例女性合并Willms瘤，瘤，4 例

20、女性表例女性表現(xiàn)為孤立性現(xiàn)為孤立性SRNS，2例男性合并有泌尿生殖系統(tǒng)畸形，例男性合并有泌尿生殖系統(tǒng)畸形，1例男性表現(xiàn)為女性表型。例男性表現(xiàn)為女性表型。WT1基因突變基因突變?nèi)毡緦W(xué)者曾對日本學(xué)者曾對6例例SRNS患患者者(FSGS和和MCNS)進(jìn)展進(jìn)展7個個療程的低密度脂蛋白提取法療程的低密度脂蛋白提取法治療，發(fā)現(xiàn)：治療，發(fā)現(xiàn)：4例患者獲得例患者獲得完全緩解，完全緩解，1例不完全緩解例不完全緩解脂質(zhì)代謝脂質(zhì)代謝INS，尤其是，尤其是SRNS患兒常有嚴(yán)重而耐久的脂質(zhì)代謝紊亂患兒常有嚴(yán)重而耐久的脂質(zhì)代謝紊亂u載脂蛋白載脂蛋白apoE基因的多態(tài)性與基因的多態(tài)性與SRNS有一定的關(guān)系。研討有一定的關(guān)系

21、。研討發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)SRNS患兒患兒apoE基因的基因的2等位基因頻率明顯高于等位基因頻率明顯高于SSNS患兒和對照組患兒和對照組高脂血癥能夠是導(dǎo)致高脂血癥能夠是導(dǎo)致SRNS的重要機(jī)制之一的重要機(jī)制之一難治性腎病病因難治性腎病病因 u激素耐藥型激素耐藥型FSGS患兒血患兒血管緊張素轉(zhuǎn)換酶管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE) D等位基因頻率明顯高于等位基因頻率明顯高于對照組。對照組。uSRNS患兒腎組織患兒腎組織ACE mRNA 的表達(dá)增高的表達(dá)增高腎素血管緊張素系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng)難治性腎病病因難治性腎病病因 難治性腎病病因難治性腎病病因 其他其他 u重度浮腫：重度浮腫患者，胃腸道也高度浮腫，此時口服潑重度浮

22、腫：重度浮腫患者，胃腸道也高度浮腫，此時口服潑尼松后，胃腸道的吸收利用度顯著下降，達(dá)不到有效的血藥尼松后，胃腸道的吸收利用度顯著下降，達(dá)不到有效的血藥濃度，影響激素的效果濃度，影響激素的效果u肝功能不好：強(qiáng)的松本身無治療作用，需在肝臟加氫轉(zhuǎn)化為肝功能不好：強(qiáng)的松本身無治療作用，需在肝臟加氫轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后，才具有生物學(xué)效應(yīng)。因此，對于肝功能不好的強(qiáng)的松龍后，才具有生物學(xué)效應(yīng)。因此，對于肝功能不好的患者，假設(shè)需運用激素，最好靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍患者，假設(shè)需運用激素，最好靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍u藥物之間的相互作用：假設(shè)患者同時服用其他藥物，如利福藥物之間的相互作用：假設(shè)患者同時服用其他藥物，如利福平

23、、卡馬西平等，這些藥物能加強(qiáng)肝微粒體細(xì)胞色素平、卡馬西平等，這些藥物能加強(qiáng)肝微粒體細(xì)胞色素P450加加單氧酶的活性，使激素的排泄速度加快，血藥濃度降低，藥單氧酶的活性，使激素的排泄速度加快，血藥濃度降低，藥效下降效下降難治性腎病治療難治性腎病治療 合并癥的治療合并癥的治療 u對于因激素治療不規(guī)范和激素運用方法不當(dāng)引起的激素不敏對于因激素治療不規(guī)范和激素運用方法不當(dāng)引起的激素不敏感患者，應(yīng)調(diào)整不合理的激素治療方案和給藥途徑，按正規(guī)感患者，應(yīng)調(diào)整不合理的激素治療方案和給藥途徑，按正規(guī)方法給予激素治療方法給予激素治療u由感染、繼發(fā)性甲減、急性腎功能衰竭等并發(fā)癥引起的難治由感染、繼發(fā)性甲減、急性腎功能

24、衰竭等并發(fā)癥引起的難治性腎病綜合征患者，應(yīng)針對性地糾正相應(yīng)的并發(fā)癥，能夠會性腎病綜合征患者，應(yīng)針對性地糾正相應(yīng)的并發(fā)癥，能夠會使部分患者對激素敏感使部分患者對激素敏感對癥治療對癥治療 u包括利尿消腫、降低血壓、降脂。包括利尿消腫、降低血壓、降脂。u利尿多項選擇用袢利尿劑與保鉀利尿合用，但要留意低血容量、血栓構(gòu)利尿多項選擇用袢利尿劑與保鉀利尿合用，但要留意低血容量、血栓構(gòu)成、高尿酸血癥、電解質(zhì)紊亂等不良反響。成、高尿酸血癥、電解質(zhì)紊亂等不良反響。u對于頑固性水腫，應(yīng)給予低分子右旋糖酐等擴(kuò)容后再給予速尿靜脈注射，對于頑固性水腫，應(yīng)給予低分子右旋糖酐等擴(kuò)容后再給予速尿靜脈注射，延續(xù)運用延續(xù)運用7-1

25、0天。天。u必要時可運用人血清清蛋白擴(kuò)容后利尿，也可單超治療。必要時可運用人血清清蛋白擴(kuò)容后利尿，也可單超治療。運用人血清清蛋白的指征有：運用人血清清蛋白的指征有：重度水腫，利尿劑無效重度水腫，利尿劑無效重度水腫，運用利尿劑后出現(xiàn)頭暈、血壓下降、心率增快等容量缺乏重度水腫，運用利尿劑后出現(xiàn)頭暈、血壓下降、心率增快等容量缺乏的表現(xiàn)的表現(xiàn)短期內(nèi)出現(xiàn)少尿、血肌酐增高等腎臟缺血的表現(xiàn)短期內(nèi)出現(xiàn)少尿、血肌酐增高等腎臟缺血的表現(xiàn)難治性腎病治療難治性腎病治療 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素- -強(qiáng)的松強(qiáng)的松 誘導(dǎo)緩解階段：誘導(dǎo)緩解階段：2.0 mg/Kg.d，最大劑量，最大劑量60 mg/d，分次口服，普，分次口服，

26、普通足量不少于通足量不少于4周。周。穩(wěn)定維持階段：以原足量兩日量的穩(wěn)定維持階段：以原足量兩日量的2/3量，隔日晨頓服量，隔日晨頓服4周，余周，余1/3量次日晨頓服，如尿蛋白繼續(xù)陰性，以后每量次日晨頓服，如尿蛋白繼續(xù)陰性，以后每2-4周減量周減量2.55 mg維持，至維持，至0.250.5 mg/Kg維持維持3個月，以后每個月，以后每2月減量月減量2.5-5 mg至停藥。國外學(xué)者根據(jù)至停藥。國外學(xué)者根據(jù)Meta分析結(jié)果，建議采用強(qiáng)的松分析結(jié)果，建議采用強(qiáng)的松60 mg/(m2d)維持維持6周，之后改為周，之后改為40mg/(m248h)最少再維持最少再維持6周的周的治療方案。治療方案。 難治性腎

27、病治療難治性腎病治療 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素- -甲強(qiáng)龍沖擊治療甲強(qiáng)龍沖擊治療 uMP沖擊療法誘導(dǎo)緩解快、治療作用強(qiáng)，通常沖擊療法誘導(dǎo)緩解快、治療作用強(qiáng)，通常24小時迅速排泄，小時迅速排泄，用藥量及用藥時間大大縮短，減少了激素長期運用的副作用。用藥量及用藥時間大大縮短，減少了激素長期運用的副作用。u適用于適用于MCNS呈呈FR或或SD和和FSGS呈呈SR者。者。u副作用：繼發(fā)感染、潰瘍活動、血壓升高、神經(jīng)精神病癥等。副作用：繼發(fā)感染、潰瘍活動、血壓升高、神經(jīng)精神病癥等。 難治性腎病治療難治性腎病治療 u甲基強(qiáng)的松龍用量甲基強(qiáng)的松龍用量15-30mg/kg/次次(總量總量1g)，置于，置于10%G

28、S 100ml，12 h 內(nèi)滴入，連用內(nèi)滴入，連用3 d 為為1個療程，沖擊后個療程，沖擊后48 h，繼以潑尼松，繼以潑尼松12 mg/kg.d隔日頓服維持，間隔隔日頓服維持，間隔12周再運用第周再運用第2個療程，普通運用個療程，普通運用 23個療程個療程u大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊時需掌握大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊時需掌握3L原那么：不要太晚原那么：不要太晚(Late)運用運用; 不要不要太低太低(Low)劑量劑量; 不要太長不要太長(Long)時限。建議時限。建議1個療程有效后不用再運用，個療程有效后不用再運用，對對CD4與與CD8增高者均有效，根據(jù)血白細(xì)胞、增高者均有效，根據(jù)血白細(xì)胞、CD4、C

29、D8的變化思索能的變化思索能否需求再運用下一療程否需求再運用下一療程u以下情況制止運用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療：白細(xì)胞以下情況制止運用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療：白細(xì)胞3000/mm3；CD4細(xì)胞細(xì)胞200/ul；CD8細(xì)胞細(xì)胞300 mg/Kgu治療日給予治療日給予10%葡萄糖葡萄糖25-50 ml/Kg水化水化uCTX沖擊過程中輔以潑尼松沖擊過程中輔以潑尼松0.5-1.0 mg/Kg隔日頓服，并漸減隔日頓服，并漸減量。量。u本卷須知：如中斷本卷須知：如中斷CTX治療而復(fù)發(fā)者，只需治療而復(fù)發(fā)者，只需CTX累積量不超累積量不超越前述總量，還可繼續(xù)用藥，治療仍會有效。劑量飽和后仍越前述總量，還可繼續(xù)用藥，

30、治療仍會有效。劑量飽和后仍復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)，1年內(nèi)制止再次運用。年內(nèi)制止再次運用。u副作用：近期出現(xiàn)脫發(fā)、胃腸道反響、外周血白細(xì)胞下降、副作用：近期出現(xiàn)脫發(fā)、胃腸道反響、外周血白細(xì)胞下降、感染及血尿等，遠(yuǎn)期對性腺有影響。感染及血尿等，遠(yuǎn)期對性腺有影響。免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺CTXCTX 難治性腎病治療難治性腎病治療 免疫抑制劑：環(huán)孢霉素免疫抑制劑：環(huán)孢霉素CsACsAuCsA是第三代選擇性細(xì)胞免疫抑制劑，經(jīng)過抑制是第三代選擇性細(xì)胞免疫抑制劑，經(jīng)過抑制T細(xì)胞細(xì)胞的活化，阻止其釋放細(xì)胞因子，使病變的腎小球基底膜的活化，阻止其釋放細(xì)胞因子，使病變的腎小球基底膜電荷屏障得以恢復(fù)，尿蛋白排泄

31、減少。電荷屏障得以恢復(fù)，尿蛋白排泄減少。u有檢查條件的單位在運用有檢查條件的單位在運用CsA前查前查CD4與與CD8，如，如CD4增高選擇增高選擇CsA將會獲得更理想的治療效果。將會獲得更理想的治療效果。u國外學(xué)者將其廣泛用于國外學(xué)者將其廣泛用于SD、FR或不能用激素治療的或不能用激素治療的RNS，其總有效率到達(dá)，其總有效率到達(dá)70-90%。uCsA療效受腎臟病理類型的影響，療效受腎臟病理類型的影響，MCNS、MsPGN療療效好，適用于激素中毒、影響兒童正常生長發(fā)育、對效好，適用于激素中毒、影響兒童正常生長發(fā)育、對CTX或其他細(xì)胞毒藥物療效不好者?；蚱渌?xì)胞毒藥物療效不好者。 循循證證醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)

32、證證據(jù)據(jù)難治性腎病治療難治性腎病治療 免疫抑制劑：環(huán)孢霉素免疫抑制劑：環(huán)孢霉素CsACsA初始劑量初始劑量5 mg/kg.d或或150 mg/ (m2 d)，每每12小時小時1次，建議誘導(dǎo)期次，建議誘導(dǎo)期6個月個月u于服藥后于服藥后12周末查周末查CsA藥物濃度，如藥物濃度，如CsA濃度低可思索首先加用鈣通濃度低可思索首先加用鈣通道阻滯劑；或添加環(huán)孢素的劑量，調(diào)整至有效血濃度為道阻滯劑；或添加環(huán)孢素的劑量，調(diào)整至有效血濃度為100200g/L，200g/ L時減少時減少CsA的的劑量劑量0.51 mg/ ( kg d)u因進(jìn)食、脂肪食物影響該藥的吸收，空腹服藥平均血濃度幾乎是進(jìn)食時因進(jìn)食、脂肪

33、食物影響該藥的吸收，空腹服藥平均血濃度幾乎是進(jìn)食時的兩倍。因此，要求在進(jìn)食前的兩倍。因此，要求在進(jìn)食前1或進(jìn)食后或進(jìn)食后23服藥服藥u血脂過高時同樣影響藥物與受體結(jié)合發(fā)揚(yáng)作用，如高脂血癥患者治療血脂過高時同樣影響藥物與受體結(jié)合發(fā)揚(yáng)作用，如高脂血癥患者治療個月以上臨床病癥與體征未改善時，可思索加用個月以上臨床病癥與體征未改善時，可思索加用3-羥基羥基-3-甲基戊甲基戊二酰輔酶二酰輔酶A(HMA-CoA)復(fù)原酶抑制劑如他汀類藥物降低血脂程度。復(fù)原酶抑制劑如他汀類藥物降低血脂程度。 誘導(dǎo)緩解階段：誘導(dǎo)緩解階段：難治性腎病治療難治性腎病治療 免疫抑制劑：環(huán)孢霉素免疫抑制劑：環(huán)孢霉素CsACsA穩(wěn)定治療

34、階段：穩(wěn)定治療階段：u此階段的血濃度此階段的血濃度30g/ L時可維持其緩解時可維持其緩解u嚴(yán)厲監(jiān)測毒副作用，即服用環(huán)孢素期間在誘導(dǎo)緩解階段每嚴(yán)厲監(jiān)測毒副作用，即服用環(huán)孢素期間在誘導(dǎo)緩解階段每1個月查個月查1次肝腎功能與血常規(guī)，穩(wěn)定維持階段每次肝腎功能與血常規(guī)，穩(wěn)定維持階段每3個月查個月查1次肝腎功能與血常次肝腎功能與血常規(guī)規(guī)u每每3個月查腎小管功能如個月查腎小管功能如NAG酶、酶、C3、2巨球蛋白，尿蛋白電泳巨球蛋白，尿蛋白電泳等，如血肌酐上升超越原來程度的等，如血肌酐上升超越原來程度的30%或伴有腎小管功能異常時，或伴有腎小管功能異常時，那么應(yīng)將劑量減少那么應(yīng)將劑量減少25%50%或停藥或

35、停藥u減量或停藥過程中腎病復(fù)發(fā)減量或停藥過程中腎病復(fù)發(fā), 可再次添加劑量或恢復(fù)到原劑量。如可再次添加劑量或恢復(fù)到原劑量。如延續(xù)運用延續(xù)運用CsA 3個月無效即以為個月無效即以為CsA耐藥耐藥, 那么應(yīng)停用那么應(yīng)停用 。 進(jìn)入維持穩(wěn)定治療階段，每進(jìn)入維持穩(wěn)定治療階段，每3月減月減25，減至減至1mg/kg.d時維持時維持612月月難治性腎病治療難治性腎病治療 免疫抑制劑：他克莫司免疫抑制劑：他克莫司FK506FK506u是一種高效免疫抑制劑，此藥用于移植病例，近年來有試用是一種高效免疫抑制劑，此藥用于移植病例，近年來有試用于于RNS者者u初始劑量初始劑量0.1 mg/kg.d，每，每12小時小時

36、1次，有效血濃度維持在次，有效血濃度維持在5-10 ng/ml，誘導(dǎo)期建議，誘導(dǎo)期建議6個月，而后逐漸減量維持，每個月，而后逐漸減量維持，每3個月個月減總量的減總量的25%，總療程，總療程624個月個月u服藥本卷須知、監(jiān)測與調(diào)理藥物濃度要求及減量的方法同服藥本卷須知、監(jiān)測與調(diào)理藥物濃度要求及減量的方法同CsAu減量或停藥過程中腎病復(fù)發(fā)減量或停藥過程中腎病復(fù)發(fā), 可再次添加劑量或運用原劑量；可再次添加劑量或運用原劑量；如延續(xù)運用他克莫斯如延續(xù)運用他克莫斯6個月無效即以為他克莫斯耐藥個月無效即以為他克莫斯耐藥難治性腎病治療難治性腎病治療 免疫抑制劑：霉酚酸酯免疫抑制劑：霉酚酸酯MMFMMF u本藥

37、活性成分為霉酚酸，是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶本藥活性成分為霉酚酸，是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶IMPDH的抑制劑，可選擇性抑制的抑制劑，可選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞DNA合合成而發(fā)揚(yáng)免疫抑制造用。成而發(fā)揚(yáng)免疫抑制造用。u2019年年Briggs初次將其用于成人腎小球疾病的治療，獲得了初次將其用于成人腎小球疾病的治療，獲得了良好的療效，現(xiàn)廣泛運用于良好的療效，現(xiàn)廣泛運用于RNS的治療的治療u用法：初始劑量為用法：初始劑量為20-40 mg/kg.d 或或1000-1200 mg/m2，MMF的血藥谷濃度在的血藥谷濃度在2.54 mg/L之間其效應(yīng)才干表現(xiàn)出來，之間其效應(yīng)才干表現(xiàn)出來，建議誘導(dǎo)期建

38、議誘導(dǎo)期6個月；而后每個月；而后每36個月減少個月減少10 mg/(kgd)維持維持治療，總療程治療，總療程624月月u如延續(xù)運用如延續(xù)運用MMF 6個月無效即以為個月無效即以為MMF耐藥耐藥難治性腎病治療難治性腎病治療 免疫抑制劑：雷公藤多甙免疫抑制劑：雷公藤多甙u雙倍劑量：雷公藤多甙雙倍劑量：雷公藤多甙2mg/kg.d，分三次口服，繼續(xù)服用，分三次口服，繼續(xù)服用4周不宜超越周不宜超越1個月，減半量個月，減半量(1mg/kg.d)維持維持2個月，再減個月，再減為 隔 日 晨 起 頓 服為 隔 日 晨 起 頓 服 3 月 ， 劑 量 為 減 量 前 兩 日 量 的 一 半月 ， 劑 量 為 減

39、 量 前 兩 日 量 的 一 半(1mg/kg.qod)，除非病情確有需求，再維持，除非病情確有需求，再維持36月，無復(fù)發(fā)月，無復(fù)發(fā)即可停藥。但應(yīng)防止青春期用藥，引薦運用雙倍劑量雷公藤即可停藥。但應(yīng)防止青春期用藥，引薦運用雙倍劑量雷公藤多甙。多甙。u單倍劑量單倍劑量:雷公藤多甙雷公藤多甙1mg/kg.d，分三次口服，延續(xù)服用，分三次口服，延續(xù)服用3個個月，減半量月，減半量(1mg/kg.qod)隔日晨起頓服維持隔日晨起頓服維持3月，除非病情月，除非病情確有需求，再維持確有需求，再維持36月，無復(fù)發(fā)即可停藥。月，無復(fù)發(fā)即可停藥。難治性腎病治療難治性腎病治療 免疫抑制劑：利妥昔單抗免疫抑制劑：利妥

40、昔單抗RituximabRituximabu利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，特異性地與跨膜利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，特異性地與跨膜抗原抗原CD20結(jié)合結(jié)合uCD20抗原位于前抗原位于前B和成熟和成熟B淋巴細(xì)胞的外表，而造血干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的外表，而造血干細(xì)胞、正常漿細(xì)胞或其它正常組織不表達(dá)正常漿細(xì)胞或其它正常組織不表達(dá)CD20。u抗原抗體結(jié)合后，啟動介導(dǎo)抗原抗體結(jié)合后，啟動介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反響，細(xì)胞溶解的免疫反響，B細(xì)胞溶細(xì)胞溶解的能夠機(jī)制包括：補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用解的能夠機(jī)制包括：補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用CDC，抗體，抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用ADCCu利

41、妥昔單抗對利妥昔單抗對SRNS FSGS有效有效375 mg/m2，單次靜脈，單次靜脈滴注，復(fù)發(fā)可靜注第滴注，復(fù)發(fā)可靜注第2次或每周次或每周1次，延續(xù)運用次，延續(xù)運用4次次 難治性腎病治療難治性腎病治療 u國內(nèi)外學(xué)者仍將環(huán)磷酰胺國內(nèi)外學(xué)者仍將環(huán)磷酰胺CTX作為作為SRNS的首選藥物，的首選藥物，尤其對于尤其對于SRNS-MCNS患兒更有效，靜脈患兒更有效，靜脈CTX 沖擊的完全沖擊的完全緩解率可達(dá)緩解率可達(dá)82. 4 %；口服；口服CTX 812 周的治療，周的治療， SRNS - MCNS 患兒緩解率患兒緩解率70 %，靜脈，靜脈CTX沖擊治療較口服效果更沖擊治療較口服效果更優(yōu)優(yōu)u環(huán)孢素環(huán)孢

42、素CsA在在SRNS-MCNS 的運用的運用, 其完全緩解率約其完全緩解率約50 %。SRNS MCNS對常規(guī)劑量的皮質(zhì)激素不敏感，但甲對常規(guī)劑量的皮質(zhì)激素不敏感，但甲基潑尼松龍沖擊治療能夠有效基潑尼松龍沖擊治療能夠有效免疫抑制劑的選擇：免疫抑制劑的選擇：MCNSMCNS循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，2019，西安，西安 uFSGS 不是一種單一的疾病，而是一個由各種病因引起的臨床病理診斷，不是一種單一的疾病，而是一個由各種病因引起的臨床病理診斷，是導(dǎo)致兒童慢性腎功能衰竭的最主要的病理類型，約是導(dǎo)致兒童慢性腎功能衰竭的最主要的

43、病理類型，約25 %30 %的的FSGS 兒童在起病兒童在起病5 年后開展到慢性腎衰，而最初能否對免疫抑制劑有效年后開展到慢性腎衰，而最初能否對免疫抑制劑有效對其預(yù)后影響很大。因此，理想的免疫抑制劑選擇甚為重要。對其預(yù)后影響很大。因此，理想的免疫抑制劑選擇甚為重要。u主要的治療方案為他克莫司主要的治療方案為他克莫司TAC、CsA、大劑量、大劑量CTX沖擊療法、大沖擊療法、大劑量激素沖擊療法加用烷化劑、長春新堿。劑量激素沖擊療法加用烷化劑、長春新堿。免疫抑制劑的選擇：免疫抑制劑的選擇：FSGSFSGSTAC對激素耐藥性腎病完全緩解率為對激素耐藥性腎病完全緩解率為84 %CsA對對SRNS-FSG

44、S 57%的患兒有改善的患兒有改善, 其中其中36%完全緩解完全緩解用用CTX 沖擊治療沖擊治療27-42.9 %有效，有效，6次后延伸其運用時間可使緩解率次后延伸其運用時間可使緩解率到到25-60 %，但口服，但口服CTX的較大樣本的研討卻為陰性。的較大樣本的研討卻為陰性。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，2019，西安，西安 免疫抑制劑的選擇：免疫抑制劑的選擇：FSGSFSGS甲基潑尼松龍沖擊繼用潑尼松和烷化劑甲基潑尼松龍沖擊繼用潑尼松和烷化劑, 治療治療1 年后年后, 至少至少60 %有有明顯改善明顯改善, 43 %獲完全緩

45、解獲完全緩解 長春新堿長春新堿VCR沖擊治療對沖擊治療對SRNS-FSGS能夠有效能夠有效2/8完全緩?fù)耆徑?，解?/8部分緩解，部分緩解，2/8無效，無效，3/8腎移植腎移植 利妥昔單抗利妥昔單抗Rituximab對對SRNS-FSGS有效有效 MMF對對SRNS-FSGS無效，但有學(xué)者研討報道能夠有效，尚待遠(yuǎn)期療效察看；口無效，但有學(xué)者研討報道能夠有效，尚待遠(yuǎn)期療效察看；口服服CTX在在SRNS-FSGS也是無效的。也是無效的。 在此病理類型免疫免疫抑制劑治療的根底上加用血管緊張素轉(zhuǎn)移在此病理類型免疫免疫抑制劑治療的根底上加用血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑酶抑制劑ACEI或血管緊張素或血管緊張素

46、拮抗劑拮抗劑ARB有降低蛋白尿有降低蛋白尿與維護(hù)腎功能的作用與維護(hù)腎功能的作用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，2019，西安，西安 免疫抑制劑的選擇：免疫抑制劑的選擇：MsPGNMsPGN治療首選靜脈治療首選靜脈CTX沖擊或沖擊或CsA或或TAC 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，2019，西安，西安 免疫抑制劑的選擇：免疫抑制劑的選擇：MPGNMPGNu是一種逐漸進(jìn)展，約是一種逐漸進(jìn)展，約80 %100 %病人對激素耐藥，最終開病人對激素耐藥，最終開展為終末期的腎

47、小球疾病展為終末期的腎小球疾病(611年中有年中有50%的病人進(jìn)入終末期的病人進(jìn)入終末期腎衰，腎衰，20年中年中90%病人進(jìn)入終末期腎衰病人進(jìn)入終末期腎衰)u首選甲基強(qiáng)的松龍首選甲基強(qiáng)的松龍MP結(jié)合結(jié)合CTX沖擊，沖擊，CsA或或TAC或或MMF能夠有效。能夠有效。 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，2019，西安，西安 免疫抑制劑的選擇：免疫抑制劑的選擇：MNMNu普通普通20 %30 %的患者可部分或完全自發(fā)緩解，的患者可部分或完全自發(fā)緩解，20 %30 %的患者隨訪的患者隨訪10年后開展至腎功能衰竭年后開展至腎功能衰竭u治療上可選藥物治療上可選藥物CsA或或TAC或咪唑拉賓或咪唑拉賓循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，2019，西安，西安 抗凝劑抗凝劑 uRNS患者常伴有高凝和血栓構(gòu)成，而激素及利尿劑的運用，患者常伴有高凝和血栓構(gòu)成，而激素及利尿劑的運用，常加重此種并發(fā)癥常加重此種并發(fā)癥u現(xiàn)常用低分子肝素現(xiàn)常用低分子肝