白藜蘆醇對急性胰腺炎治療作用的研究現(xiàn)狀與展望

1、白藜蘆醇對急性胰腺炎治療作用的研究現(xiàn)狀與展望         11-01-09 11:06:00     作者：馬清涌，沙煥臣    編輯：studa20【摘要】  關(guān)于急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)發(fā)病機制的研究，一直是國內(nèi)外學者探討的熱點。對于AP發(fā)病的機制，目前主要有胰酶自身消化學說、微循環(huán)障礙學說、炎癥因子與細胞介質(zhì)學說、細胞內(nèi)鈣超載學說、腸道細菌易位與“二次打擊”學說、氧化應(yīng)激與NO作用學

2、說等。白藜蘆醇因具有抗炎、抗氧化、抑制血小板凝集、改善微循環(huán)等藥理作用而受到臨床工作者的廣泛關(guān)注，是一種具有良好應(yīng)用前景的天然藥物。近年來，本課題就白藜蘆醇對重癥急性胰腺炎的治療作用進行了大量深入的研究并做了系統(tǒng)的文獻分析，認為白藜蘆醇可以從多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，從而起到緩解AP造成的胰腺損害及由此引發(fā)的多器官功能損傷。 【關(guān)鍵詞】  急性胰腺炎；白藜蘆醇；多器官功能損傷    ABSTRACT: The pathogenesis of acute pancreatitis (AP) has been a hot issue around the world

3、. Regarding the pathogenesis of AP, there are mainly the trypsin autodigest doctrine, microcirculation theory, inflammation and cellmedium theory, theory of intracellular calcium overload, bacterial translocation and the twohit theory, oxidative stress and doctrine of NO role, and so on. Resveratrol

4、, a natural plant extraction with a wide therapeutic effect of antiinflammation and antioxidation, inhibits platelet aggregation, improves microcirculation and has other pharmacological effects. In recent years, we have carried out extensive and indepth literaturebased studies on the mechanisms for

5、AP and the therapeutic effect of resveratrol on rat AP models, and confirmed that resveratrol could relieve APcaused damage to the pancreas and the resulting multipleorgan injury.    KEY WORDS: acute pancreatitis; resveratrol; multipleorgan injury 急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一種常見的消化

6、系統(tǒng)急腹癥，具有發(fā)病急、病死率高等特點1。關(guān)于AP發(fā)病機制的研究，一直是基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學探討的熱點與難點。迄今為止，人們對AP發(fā)病機制的認識主要集中在胰酶自身消化學說、微循環(huán)障礙學說、炎癥因子與細胞介質(zhì)學說、細胞內(nèi)鈣超載學說、腸道細菌易位與“二次打擊”學說、氧化應(yīng)激與NO作用學說等。隨著現(xiàn)代分子生物學研究水平的不斷提高，近期又有學者提出基因變異與細胞凋亡的 發(fā)生與AP存在一定的關(guān)系。每一種學說都從不同角度解釋了AP及AP時多器官損傷的機制。但是，沒有一種觀點可以完全詮釋AP的病理生理過程。目前，大多數(shù)學者認為AP及AP介導(dǎo)多器官功能損害的發(fā)生是多種作用綜合的結(jié)果。  

7、0; 白藜蘆醇是從植物中提取的多酚類化合物，具有多種生物學活性，包括抗腫瘤、保護心血管、抗炎、抗氧化和抑制血小板凝聚、免疫調(diào)節(jié)、抗菌等作用26。由于白藜蘆醇具有藥理作用廣泛、毒副作用小和易于提取等優(yōu)點，其在治療及預(yù)防疾病方面越來越引起研究人員的關(guān)注。白藜蘆醇的臨床應(yīng)用前景廣闊，有望成為一種可防治多種疾病的新型藥物。近年來，很多學者從AP發(fā)病機制出發(fā)，應(yīng)用白藜蘆醇作為治療藥物，從不同角度探討了白藜蘆醇對大鼠AP的治療作用。我們對這些研究做了系統(tǒng)整理，現(xiàn)總結(jié)報道如下。    1  AP發(fā)病機制及白藜蘆醇的治療作用    1.1&

8、#160; 胰酶自身消化作用  早在1886年，Chiari就提出AP發(fā)病機制中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是胰腺被胰蛋白酶自身消化，直到現(xiàn)在此理論仍被廣泛接受。在各種致病因素的持續(xù)作用下，胰腺自身防御機制被破壞，胰腺腺泡細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，激活胰蛋白酶原等消化酶原，導(dǎo)致胰腺自身消化胰腺細胞，細胞的壞死又加劇了消化酶的釋出，由此形成惡性循環(huán)，這就是急性胰腺炎的基本發(fā)病機制，也是急性胰腺炎發(fā)生的“自身消化”學說的依據(jù)。引起病理損傷的主要消化酶可在許多家族遺傳性AP家族成員的第7條染色體上發(fā)現(xiàn)有陽離子胰蛋白酶原基因的突變，這一發(fā)現(xiàn)有力說明了胰蛋白酶在AP啟動中的重要性7。國內(nèi)學者發(fā)現(xiàn)：大鼠注射牛磺膽酸

9、鈉后36h，胰腺呈進行性壞死和出血，因此考慮可能是胰腺腺泡細胞內(nèi)的消化酶原被激活和釋放，導(dǎo)致“自身消化”，造成胰腺的進行性損傷。該學說在一定程度上解釋了AP發(fā)生的病理過程。但是，它卻無法闡明AP并發(fā)多器官功能損傷的病理生理過程，而多器官功能損傷恰恰是AP患者早期死亡的最主要原因。    有學者將白藜蘆醇應(yīng)用在?；悄懰徕c復(fù)制的大鼠AP模型后發(fā)現(xiàn)，隨著血清胰蛋白酶和淀粉酶水平的下降，大鼠在3、6、12h時胰腺和胰外臟器損傷明顯減輕、腹水量減少、大鼠死亡率也相應(yīng)降低810。但是，白藜蘆醇對胰腺消化酶是具有直接的抑制作用，或者是通過其他的作用途徑間接導(dǎo)致實驗動物血清胰腺消

10、化酶水平下降，還有待于進一步研究。    1.2  微循環(huán)障礙  微循環(huán)障礙在急性胰腺炎病程中扮演了一個重要角色。輕癥AP是否存在微循環(huán)障礙尚有爭議，但多數(shù)研究表明重癥型AP的胰腺血流量和微循環(huán)灌注量均減少。低血容量性休克本身并不引起胰腺發(fā)生病理改變，但休克可使雨蛙素誘導(dǎo)的水腫性胰腺炎發(fā)展為出血壞死性胰腺炎。因此，目前認為微循環(huán)障礙是AP惡化的重要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，這種改變可能與以下因素有關(guān)：應(yīng)激反應(yīng)。在AP時機體處于應(yīng)激狀態(tài)，此時血漿中的去甲腎上腺素、腎上腺素和皮質(zhì)醇均顯著升高。大鼠實驗性胰腺炎血液中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶明顯升高，它可以將血管

11、緊張素轉(zhuǎn)化為血管緊張素。血液流變學的改變。在實驗性急性壞死性胰腺炎模型中可立即出現(xiàn)顯著的血液流變學異常，表現(xiàn)在紅細胞壓積上升，全血黏度特別是低切變率下的黏性上升，紅細胞強烈地趨于聚集，紅細胞變形能力下降，且這些變化將隨病程進展而進行性加重。炎癥介質(zhì)的作用。AP時機體存在著粒細胞過度激活和過度炎癥反應(yīng)，釋放出大量的炎癥介質(zhì)(如花生四烯酸代謝產(chǎn)物、血小板活化因子、一氧化氮、內(nèi)皮素等)，其中很多介質(zhì)對微循環(huán)具有顯著影響，如內(nèi)皮素和一氧化氮、前列環(huán)素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)，它們是兩對血管活性物質(zhì)，兩者間的平衡對維持正常的血管張力和調(diào)節(jié)局部血流量有重要的意義。  

12、60; 研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以明顯降低AP大鼠肺組織中黏附分子的表達、降低肺微血管通透性、血流動力學指標也較AP組大鼠明顯改善9；我們還發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用白藜蘆醇后，隨著治療組血漿腎素、血管緊張素、COX2和iNOS水平的下降，治療組大鼠胰腺組織病理損害較AP組大鼠明顯減輕10。這提示白藜蘆醇可以通過改善AP大鼠微循環(huán)這一環(huán)節(jié)達到緩解AP胰腺損傷和其他臟器損害的作用。    1.3  炎癥因子的級聯(lián)瀑布效應(yīng)  目前的觀點認為，在胰腺炎發(fā)病過程中都有中性粒細胞過度激活。在各種致病因素的作用下，大量胰酶激活，胰腺壞死產(chǎn)物迅速誘導(dǎo)氧自由基釋放，活化核因子k

13、appa B(NFB)，并隨之產(chǎn)生大量炎癥因子如 TNF、IL6、IL8等，引起細胞黏附分子上調(diào)和白細胞活化以及許多其他遞質(zhì)爆發(fā)等一系列連鎖和放大反應(yīng)。這種不可逆的促炎癥遞質(zhì)刺激物大量釋放以及效應(yīng)細胞的活化即“瀑布樣”效應(yīng)，最終導(dǎo)致重癥患者發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammation response syndrome, SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiorgan dysfunction syndrome, MODS)。很多研究也證實，炎癥因子如TNF、IL1、IL6、IL8、PAF、IL10、C5a、ICAM1以及P物質(zhì)等均在AP發(fā)病及其后繼的MODS中起著

14、不可忽視的作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，與AP關(guān)系較密切的TNF、IL1、IL6及IL8等炎性因子的基因啟動子上都有NFB的結(jié)合位點，因此其表達在基因水平上受到NFB的調(diào)控。NFB是一個廣泛存在于細胞中具有多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)因子，它能與多種細胞因子、黏附分子基因啟動子部位的位點發(fā)生結(jié)合，增強這些基因的轉(zhuǎn)錄和表達，導(dǎo)致TNF、IL1、IL6、IL8、PAF、IL10等基因的過度表達。因此，NFB在AP發(fā)病中的作用日益引起人們的關(guān)注。國外研究發(fā)現(xiàn)，NFB的早期激活可能通過“扳機樣作用”觸發(fā)炎癥遞質(zhì)的“瀑布樣”級聯(lián)反應(yīng)，使得AP炎癥不斷擴散、惡化。通過對NFB的抑制可以在整體水平上降低促炎基因的表達，

15、把處于高平衡狀態(tài)的炎性因子水平下降到低水平或者是正常的平衡狀態(tài)。    早期應(yīng)用白藜蘆醇對AP大鼠進行干預(yù)后，隨著治療后NFB mRNA表達水平的降低，TNF、IL6、IL1等炎癥介質(zhì)的表達水平也相應(yīng)下降。與此同時，大鼠胰腺和其他臟器的損害程度也明顯減輕、大鼠腹水量減少、死亡率也隨之下降1116。這提示白藜蘆醇可以通過降低炎癥介質(zhì)水平，阻斷AP過程中炎癥介質(zhì)的“瀑布樣”級聯(lián)反應(yīng)，從而起到治療AP的作用。    1.4  腸道細菌易位與“二次打擊”理論  AP發(fā)病過程中，細菌感染是影響疾病嚴重程度乃至死亡率的重要因素?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腸道細菌易位是導(dǎo)致壞死胰腺繼發(fā)感染的主要原因。    腸道黏膜結(jié)構(gòu)的破壞是發(fā)生腸黏膜屏障功能破壞的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，AP時可見腸黏膜水腫，腸上皮細胞間緊密連接遭到破壞，腸上皮細胞調(diào)亡增加，腸絨毛高度降低，腸系膜血管收縮使血流量減少，嚴重者黏膜出現(xiàn)壞死、潰瘍。由于機體應(yīng)激反應(yīng)過度或失調(diào)，腸黏膜屏障受損或衰竭，寄生于腸道內(nèi)的細菌及內(nèi)毒素越過腸黏膜屏障，大量侵入黏膜組織和腸壁、腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈及其