脂質(zhì)體―納米粒自組裝結(jié)構(gòu)的 平均場研究_圖文

1、清華大學(xué)綜合論文訓(xùn)練題目:脂質(zhì)體納米粒自組裝結(jié)構(gòu)的平均場研究系別:航天航空學(xué)院專業(yè):工程力學(xué)與航天航空工程姓名:謝偉華指導(dǎo)教師:馮西橋教授2010 年 6 月 26 日 中文摘要脂質(zhì)體、納米粒以及脂質(zhì)體納米?；旌辖Y(jié)構(gòu)是很好的納米藥物載體,它們在納米藥物運(yùn)輸和疾病治療方面有很好的應(yīng)用前景。這些載體能夠?qū)崿F(xiàn)眾多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的重要問題,如靶向給藥、增加藥物運(yùn)載量、增加藥物釋放時(shí)間等。此外,納米粒的形狀也會(huì)在很大程度上影響藥物釋放。本文利用自洽平均場(SCFT方法,對(duì)脂質(zhì)體納米粒在水溶液中的自組裝結(jié)構(gòu)進(jìn)行了二維數(shù)值模擬。主要包括三部分的工作:首先,模擬了二嵌段脂分子與圓形納米粒的自組裝行為,得到了其平

2、衡結(jié)構(gòu)與脂質(zhì)體濃度及納米粒表面電荷密度的關(guān)系。其二,研究了二嵌段脂分子與不同形狀納米粒(正三邊形、正四邊形、正六邊形、正八邊形之間的自組裝行為,得到了不同形狀納米粒與脂分子的自組裝結(jié)構(gòu);在模擬過程中發(fā)現(xiàn)對(duì)于非圓形納米粒,當(dāng)納米粒尺寸減小到一定值時(shí),周圍會(huì)形成圓形脂質(zhì)膜包裹,且隨著正多邊形邊數(shù)的增多,其周圍形成圓形脂質(zhì)膜的臨界面積增大。其三,模擬了三嵌段脂分子與圓形納米粒的自組裝行為,探討了納米粒表面電荷密度對(duì)平衡狀態(tài)的影響。自洽平均場方法(SCFT可用來預(yù)測和設(shè)計(jì)新的納米藥物載體,同時(shí),在模擬過程中得到的結(jié)構(gòu)對(duì)于納米藥物載體的制備具有一定的參考價(jià)值。關(guān)鍵詞:脂質(zhì)體;納米粒;自組裝;自洽場ABS

3、TRACTLiposomes and nanoparticles, as well as their composite nanostructures, have great potential application for drug delivery and disease therapy. All these nanocarriers can achieve many important fields of the nanomedicine. Their structure allows them to encapsulate and carry drugs for the target

4、ing of cells, high drug encapsulation and continuous drug release. Moreover, the shape of nanoparticles, to a large extent, affects the drug release profile.In this dissertation, we performed two-dimensional numerical simulations by using the self-consistent method (SCFT to study the interaction bet

5、ween liposomes and nanoparticles in an aqueous solution. The following three issues are addressed.Firstly, we simulate the self-assembly of diblock copolymers and spherical nanoparticle in an aqueous solution. By varying the concentration of diblocks and the surface charge density of particles, seve

6、ral interesting structures have been found.Secondly, we investigate the role of particle shape in the self-assembly behavior. The influence of the shape of nanoparticles, e.g. equilateral triangle, square, hexagon, and octangle, has been examined. With the decrease in the particle size, the lipid mo

7、lecules can form spherical lipid layers at the exterior around non-spherical nanoparticle. As the number of polygon edges increases, the critical area of various polygons increases.Finally, we explore the interaction of linear triblock copolymers and spherical nanoparticle in an aqueous solution. So

8、me novel self-assembled nanostructures are observed by altering the concentration of triblocks and the surface charge density of particles. This method may be used to predict and design novel nanomedicine carriers, and the obtained results are helpful for the fabrication of drug delivery system.Keyw

9、ords:liposome; nanoparticle; self-assemble; self-consistent field目錄第1章 緒論 (11.1 研究背景 (11.1.1 納米藥物載體的作用 (11.1.2 納米藥物載體的分類 (11.1.3 納米粒形狀的影響 (31.2 研究現(xiàn)狀 (41.2.1 實(shí)驗(yàn)方面 (41.2.2 理論方面 (51.3 自洽場簡介 (61.3.1 聚合物介觀場論方法 (61.3.2 聚合物鏈的標(biāo)準(zhǔn)高斯模型 (61.3.3 自洽平均場理論 (81.3.4 自洽場方程的求解 (121.4 本文研究的主要內(nèi)容 (13第2章 脂質(zhì)體圓形納米粒自組裝結(jié)構(gòu)研究 (1

10、52.1 研究的問題與方程 (152.2 納米粒表面特性 (172.2.1 不帶電納米粒 (172.2.2 帶電納米粒 (192.3 脂分子濃度影響 (212.3.1 參數(shù)設(shè)置 (212.3.2 脂分子濃度對(duì)自組裝結(jié)構(gòu)的影響 (212.4 納米粒表面電荷不同的研究 (232.5 本章小結(jié) (24第3章 不同形狀納米粒與脂質(zhì)體自組裝結(jié)構(gòu)研究 (253.1 參數(shù)設(shè)置 (253.2 不同形狀納米粒與脂分子自組裝結(jié)構(gòu) (253.3 納米粒大小對(duì)自組裝結(jié)構(gòu)影響 (273.3.1 正四邊形納米粒大小對(duì)自組裝結(jié)構(gòu)影響 (273.3.2 結(jié)果分析 (293.4 不同形狀納米粒的尺寸影響 (293.4.1 不同

11、形狀納米粒形成圓形膜的臨界面積 (293.4.2 結(jié)果分析 (323.5 本章小結(jié) (32第4章 三嵌段脂分子與納米粒自組裝結(jié)構(gòu)研究 (344.1 研究的問題與方程 (344.2 脂分子濃度 (364.2.1 參數(shù)設(shè)置 (364.2.2 脂分子濃度對(duì)平衡結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)影響 (374.3 納米粒表面特性 (404.3.1 參數(shù)設(shè)置 (404.3.2 納米粒表面電荷影響 (404.4 本章小結(jié) (44第5章 全文總結(jié)與展望 (455.1 全文總結(jié) (455.2 工作展望 (46插圖索引 (47表格索引 (49參考文獻(xiàn) (50致謝 (53聲明.錯(cuò)誤!未定義書簽。 附錄A 外文資料的調(diào)研閱讀報(bào)告(或書面翻譯

12、. (55主要符號(hào)表SCFT自洽平均場方法 ij組分i 和j 的Flory-Huggins 常數(shù) I f 每條鏈上組分I 所占比例N 每條鏈上鏈節(jié)D 聚合物濃度W 水的濃度(I r I 組分在r 處的濃度(I r I 組分在r 處受到的平均場F 無量綱Helmholtz 自由能R g 高分子鏈在無擾動(dòng)狀態(tài)下的回旋半徑L 二維區(qū)域的大小I 納米粒與組分I 的相互作用常數(shù)I H 納米粒與組分I 的相互作用P 拉格朗日乘子第1章緒論1.1 研究背景1.1.1 納米藥物載體的作用納米醫(yī)學(xué)的定義是納米技術(shù)在治療、診斷、監(jiān)控生物系統(tǒng)的應(yīng)用。目前,納米技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)在很大程度上改進(jìn)了疾病診斷、治療和預(yù)防的手

13、段,它能夠?qū)⑨t(yī)學(xué)治療從基因組學(xué)和蛋白組學(xué)提高到分子尺度治療,更有益于患者康復(fù)。納米醫(yī)學(xué)最前沿的研究是其在制藥、治療和診斷方面的藥物運(yùn)輸和靶向給藥。1傳統(tǒng)藥物在體內(nèi)易受酶系分解,代謝,只有少量藥物可達(dá)到病灶。相比之下,納米藥物具有多方面的優(yōu)點(diǎn),例如:(i 可實(shí)現(xiàn)靶向給藥;(ii 增加藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間;(iii 增加藥物運(yùn)載量2。納米藥物之所以能實(shí)現(xiàn)這些功能,正是依靠了各種形式的納米藥物載體。目前納米藥物載體主要由生物可降解的聚合物制成。其中以聚酯居多,包括聚乳酸(PLA、聚羥基乙酸(PGA、聚乳酸羥基乙酸共聚物、聚-己內(nèi)酯。其他一些生物可降解聚合物,如聚酰胺、聚酐、聚乙二醇(PEG、聚乙烯氧化

14、物(PEO等,也可用來制造納米藥物載體3。1.1.2 納米藥物載體的分類納米藥物載體主要分為納米粒、脂質(zhì)體、脂質(zhì)體納米粒三種。納米粒(nanoparticle(圖 1.1是由兩性嵌段聚合物自組裝形成的,它是一種特殊的核殼結(jié)構(gòu)。疏水的核可運(yùn)載疏水藥物,而親水的殼可結(jié)合上相關(guān)的基團(tuán)以提高載體在人體內(nèi)循環(huán)的穩(wěn)定性。納米粒載體可實(shí)現(xiàn)靶向給藥,以最適宜的劑量傳送藥物,增加藥物在體內(nèi)的釋放時(shí)間4-5。 圖 1.1納米粒示意圖 5 圖 1.2 脂質(zhì)體示意圖 6脂質(zhì)體(圖1.2是由同心的脂質(zhì)雙分子層包裹成的內(nèi)部為水相的閉合膜泡。脂質(zhì)體膜內(nèi)部可包裹脂溶性藥物,而脂質(zhì)體內(nèi)部的水相可包裹水溶性藥物。對(duì)脂質(zhì)體表面進(jìn)行

15、修飾,可以達(dá)到尋靶的目的。此外,磷脂本身是細(xì)胞膜的成分,脂質(zhì)體在體內(nèi)無毒,不引起免疫反應(yīng),具有很好的生物相容性。6脂質(zhì)體納米粒(圖 1.3由三種不同的功能成分組成:(i 疏水的聚合物核,可包裹脂溶性藥物;(ii 由“隱身材料”制成的親水性的殼,它可以幫助載體躲避免疫系統(tǒng)的識(shí)別,增加載體在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。 (iii 在聚合物核表面的磷脂單分子層,它處在殼和核的中間層,它可減少載體系統(tǒng)自由擴(kuò)散,并防止水滲透到載體內(nèi)部。7與單一的脂質(zhì)體或者納米粒相比,脂質(zhì)體納米粒載體具有更高的藥物裝囊能力和更長的藥物釋放時(shí)間。 圖 1.3 脂質(zhì)體納米粒示意圖 71.1.3 納米粒形狀的影響納米粒藥物載體的主要參數(shù)有

16、三個(gè):表面化學(xué)性質(zhì)、大小和形狀。表面化學(xué)性質(zhì)直接影響了載體和細(xì)胞的相互作用。通常人們通過改變載體表面化學(xué)性質(zhì)以減小免疫系統(tǒng)的反應(yīng),而載體尺寸則影響著載體的降解、流動(dòng)特性等。納米粒的形狀也深受人們關(guān)注,但是目前關(guān)于納米粒形狀的作用還尚未完全闡釋明白,多數(shù)人認(rèn)為納米粒形狀會(huì)影響藥物釋放、藥物運(yùn)輸和細(xì)胞攝取率。非球形納米粒因其不同地方曲率不一,藥物釋放率也會(huì)不同,隨著時(shí)間變化,納米粒的形狀也會(huì)發(fā)生改變。在藥物運(yùn)輸?shù)倪^程中,球形納米粒具有對(duì)稱性,它的運(yùn)動(dòng)比較好預(yù)測;非球形納米粒會(huì)調(diào)整方向或翻轉(zhuǎn)。譬如在脾臟中運(yùn)輸時(shí),球形納米粒大小必須低于200nm才能通過,而圓盤形,有彈性的紅細(xì)胞直徑10m仍可通過,可

17、見,形狀對(duì)載體的運(yùn)輸過程有很大影響。此外,納米粒的形狀還會(huì)影響載體的靶向能力,進(jìn)而影響細(xì)胞攝取率。當(dāng)納米粒的曲率與靶細(xì)胞曲率吻合時(shí),更容易粘附在靶細(xì)胞上。21.2 研究現(xiàn)狀1.2.1 實(shí)驗(yàn)方面脂質(zhì)體納米粒作為納米藥物載體,在許多藥物或疫苗的運(yùn)載過程方面已經(jīng)取得了一些進(jìn)展。傳統(tǒng)的抗原注射方法是肌肉注射或靜脈注射,目前研究者十分關(guān)注如何將這些抗原運(yùn)載到粘膜免疫系統(tǒng),尤其是流感抗原的運(yùn)載。8納米粒脂質(zhì)體可作為運(yùn)載此類藥物的載體,(如圖1.4載體中心多糖的核由脂質(zhì)體膜包裹,核內(nèi)部裝載藥物。 圖 1.4 運(yùn)載流感抗原的脂質(zhì)體納米粒 8 在抗腫瘤治療方面,脂質(zhì)體納米粒具有很好的靶向作用。其作用機(jī)制為增強(qiáng)滲

18、透與滯留(EPR效應(yīng)。腫瘤部位血管的通透性增強(qiáng),脂質(zhì)體納米粒可以通過毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間隙進(jìn)入腫瘤組織,達(dá)到尋靶的目的9-10。Shiladitya11等研究了利用納米藥物載體對(duì)腫瘤的治療作用,納米藥物載體能夠克服腫瘤細(xì)胞周圍的許多障礙,并很好地被腫瘤細(xì)胞吸收。1.2.2 理論方面研究納米粒與脂質(zhì)膜相互作用時(shí),有三個(gè)相關(guān)尺寸:膜本身的尺寸,膜的厚度和納米粒的粒徑12。Smith8等利用耗散粒子動(dòng)力學(xué)(DPD方法研究了顆粒與膜的相互作用。研究的尺寸關(guān)系為:膜本身尺寸大于納米粒粒徑,且納米粒粒徑大于膜的厚度。他們研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)納米粒與膜的相互作用大于某一臨界值時(shí),膜可將納米粒完全包裹,而當(dāng)相互作用小于一

19、臨界值時(shí),膜不能包裹納米粒。Livadaru13等發(fā)展了統(tǒng)計(jì)力學(xué)方法,研究了在納米粒上結(jié)合縮氨酸后,與膜相互作用時(shí)的易位情況。當(dāng)結(jié)合上縮氨酸的納米粒粘附在膜上時(shí),膜會(huì)打開一個(gè)小孔,讓納米粒通過。他們的研究中尺寸關(guān)系為:膜本身尺寸大于納米粒粒徑,且納米粒粒徑大于膜的厚度。Valeriy 14等用熱動(dòng)力學(xué)的方法研究了納米粒與細(xì)胞膜的相互作用。細(xì)胞膜接觸了納米粒以后,會(huì)將納米粒吸收到膜的磷脂層中,然后在納米粒表面包裹雙層脂質(zhì)體,并從細(xì)胞膜中脫落出來,原來細(xì)胞膜上的位置將形成一段間隙,如圖 1.6所示。在他們的研究中尺寸關(guān)系為:膜本身尺寸大于納米粒粒徑,且納米粒粒徑與膜厚度相當(dāng)。 圖 1.6納米粒與細(xì)

20、胞膜相互作用14Xu15等利用自洽場(SCFT方法,研究了在水溶液球形納米粒與脂質(zhì)膜的相互作用,討論了不同納米粒的尺寸及聚合物濃度對(duì)于系統(tǒng)平衡狀態(tài)的影響。他們研究的尺寸關(guān)系是膜本身尺寸與納米粒粒徑相當(dāng),且二者均大于膜的厚度。1.3 自洽場簡介1.3.1 聚合物介觀場論方法根據(jù)模型細(xì)節(jié),聚合物高分子鏈的模擬方法大致可劃分為:全原子模擬、粗?；商乜_(MC模擬和分子動(dòng)力學(xué)模擬(MD。全原子模擬中的相互作用包括原子之間的鍵連接作用和近鄰原子間的非鍵鏈作用,一般考慮兩體到三體的相互作用,它的主要缺陷在于計(jì)算量很大,很難處理大的體系?！按至；笔前褞讉€(gè)甚至幾十個(gè)原子看成一個(gè)等效粒子,它們之間的相互作用

21、不再是鍵或非鍵相互作用,而是等效相互作用,然后再用蒙特卡羅方法或分子動(dòng)力學(xué)模擬。它可以處理比較大的體系,但帶來的一個(gè)困難就是如何得到精確的相互作用參數(shù)。介觀場論則拋開了原子或粒子范疇,它的對(duì)象是系統(tǒng)中各組分在空間中的濃度分布,特別適合處理大體系。由于聚合物分子尺度大,分子間存在大量相互作用,相互作用的細(xì)節(jié)在大尺度被抹平,體系可用幾個(gè)特征參量來描述。16-17自洽平均場理論,又稱自洽場理論或平均場理論(SCFT正是基于介觀場論的一種方法。1.3.2 聚合物鏈的標(biāo)準(zhǔn)高斯模型聚合物是由大量單體連接而成的長分子鏈。如果所有單體都相同,則稱為均聚物;如果單體的種類為兩種以上,則稱為共聚物。標(biāo)準(zhǔn)高斯鏈模型

22、采用了粗?；Ｐ?摒棄了原子層次的復(fù)雜性,這樣處理的原因是:原子結(jié)構(gòu)與溶液中分子的行為無關(guān)。17以二嵌段聚合物為例,考慮有n條AB二嵌段聚合物的熔體,每條鏈有N個(gè)片段(segment,其中每個(gè)片段可以包括幾個(gè)或幾十個(gè)單體,即粗?；Ｐ汀ＴO(shè)其中A組分所占比例為f,即B組分所占比例為(1 f 。高分子聚合物可作為高斯鏈來精確地模擬,它們可表示成光滑的空間曲線,A和B之間的相互作用能夠用單一的Flory-Huggins常數(shù)來表示?？臻g曲線的變量s沿鏈曲線伸長方向從0變化到1。如圖 1.7所示,空間曲線r用來描述第條鏈的結(jié)構(gòu)。定義A、B組分在點(diǎn)r處的密度為:01110(r (d (r (d n f A

23、 nB f N r r s s N r r s s = (1-1 式中0是平均密度,這些密度方程都除以0單位化。雖然這些密度函數(shù)都是高度不連續(xù)的,但由于聚合物可當(dāng)做無限薄的曲線,密度的系綜平均(A A B B r r r r <><> (1-2是很好的連續(xù)函數(shù)。分子間的相互作用力可以分為短程的硬球相互排斥和長程的相互吸引作用。硬球的相互作用阻礙了分子相互交疊,這使得該體系可近似看成不可壓縮流體。事實(shí)上,在高壓實(shí)驗(yàn)中也表明,聚合物熔體的可壓縮性可以忽略。因此,我們在模型中可將硬球之間的相互排斥用不可壓縮假設(shè)代替:(1A B r r += (1-3亦可得,系綜平均濃度:(1

24、A B r r += (1-4考慮了不可壓縮性以后,模型還需要考慮長程的相互吸引作用。這個(gè)作用相對(duì)于硬球相互作用而言,可看成長程作用,但比起熔體內(nèi)任何微觀結(jié)構(gòu)尺寸,它還屬于短程范圍。這種吸引力可認(rèn)為是簡單的接觸力。對(duì)于在r 附近的小體積單元d r ,相互接觸的A/B 片段數(shù)目近似正比于乘積(A B r r dr ,因此熔體的總內(nèi)能為: 0(d A B B U r r r k T= (1-5 是隨溫度變化的比例常數(shù)。引入熱力學(xué)能量B k T 和平均密度0可將無量綱化。由于將熔體看成不可壓縮,相同片段的相互作用無需再考慮,因?yàn)橄嗤蔚南嗷プ饔每杀硎緸樯鲜街蟹e分的常量加到能量中。最后還需考慮的是聚

25、合物鏈的內(nèi)部能量,當(dāng)鏈長N 遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于持續(xù)長度(鏈仍保持為直線的長度時(shí),我們稱之為柔性高斯鏈。代表其構(gòu)象的空間曲線r (s 是通過粗?；蟮腘 各片段的光滑路徑,但片段長度隨著鏈內(nèi)部“線圈狀”結(jié)構(gòu)而變化。當(dāng)粗?；脝蝹€(gè)片段被拉伸時(shí),內(nèi)部構(gòu)象數(shù)減少。熵的損失會(huì)帶來能量的補(bǔ)償,能量將以2l 增加,因此高斯鏈片段的行為類似理想彈簧。給定間隔12s s s <<內(nèi)的鏈段總拉伸能為:(1-6a 為統(tǒng)計(jì)片段長度。A 、B 段可以有不同的統(tǒng)計(jì)長度,如A a 和B a ,為簡單起見,認(rèn)為A B a a a =。2a 為彈性系數(shù)。1.3.3 自洽平均場理論17-20自洽平均場理論(SCMFT是平均場層

26、次上最為系統(tǒng)、最為準(zhǔn)確的理論。自洽平均場方法最早由Edwards ,Helfand 和Tagami 等人提出。其核心思想為:把多圖 1.7 AB 二嵌段聚合物示意圖1721'2122r (;,3|(|d 2s st s B E s s s r s s k T Na =條鏈之間的相互作用等效為單鏈在勢場中的運(yùn)動(dòng)。顯然,鏈段的分布受到勢場的影響,而勢場又同時(shí)依賴于聚合物鏈段的空間分布,因此可得到一系列的自洽方程組。下面以AB 二嵌段聚合物為例說明: 考慮一個(gè)有n 條高分子鏈組成的正則系綜,相互作用的高分子構(gòu)象由高斯統(tǒng)計(jì)量0exp(H 給出,0H 是諧振伸展自由能。12021d (1(4ng

27、 r s H ds R da= (1-7考慮高分子鏈之間的相互作用,體系的哈密頓量可寫成:12102010d (1d (d (4d nA B g r s H s r r r R a =+ (1-8式中第一項(xiàng)來自高斯鏈的自由能貢獻(xiàn),0g R 是高分子鏈在無擾動(dòng)狀態(tài)下的回旋半徑,2202g Na R d=。a 是統(tǒng)計(jì)鏈的長度,d 是空間維數(shù)。第二項(xiàng)是flory 相互作用能,它由不同化學(xué)成分的A 、B 嵌段的相互作用產(chǎn)生。0/nN V =,N 是每條鏈上聚合物個(gè)數(shù),V 是體系的體積。0>表示不同組分間相互排斥,產(chǎn)生相分離。值受溫度影響。體系的配分函數(shù)可寫為:1001exp d (nAB A B

28、 Z D r r r r r r = (1-9其中:12200d (1exp d (4d g r s D r D r s R a = (1-10這里的D r 表示第條鏈所有可能構(gòu)象的路徑積分。函數(shù)保證了體系的不可壓縮性。式(1-9的配分函數(shù)已被表達(dá)成濃度算符形式。經(jīng)過Hubbard-Stratonovich(HS變換,可轉(zhuǎn)換成場論表達(dá)式:1expd (D D D riw r r r =(1-11(1-9式即轉(zhuǎn)化成場論形式。 F A B A B Z D D D D Dpe = (1-12100d (ln ,;A B A A B B A B A B F r iw iw iP n Q iw iw N

29、 = (1-13式中:1exp d (d (f A B fD r siNw r s siNw r s Q D r = (1-14這里的P 是一個(gè)壓力場(即拉格朗日乘子,以保證不可壓縮性。Q 是單鏈配分函數(shù),依賴于化學(xué)勢場A 、B 和鏈長N 。Q 可表示為:1d (,1Q V rq r = (1-15這里的(,q r s 是末端分布配分函數(shù)?？梢酝ㄟ^修正的擴(kuò)散方程求解:220220(,(,0(,(,1g A g B R q r s iNw q r s s f q s R q r s iNw q r s f s <<=<< (1-16初始條件為:(,01q r =。HS 變

30、化后,離散的濃度算符由連續(xù)的濃度分布替代。而方程(1-12的處理仍無法用解析方法處理,要靠數(shù)值求解?？紤]平均場近似,整個(gè)配分函數(shù)的積分值由鞍點(diǎn)值來替代。對(duì)于場論中的聚合物模型,平衡態(tài)鞍點(diǎn)值的各個(gè)場都位于復(fù)空間的虛軸上,因此,可定義:A A iNw =,B B iNw =,p iNp =,其中A 、B 和p 均為實(shí)數(shù)。相分離后最終平衡態(tài)將由無量綱分子體積分?jǐn)?shù)0/i i =,i 為嵌段類型。將自由能F 無量綱化后,在0i =時(shí),00F F =,可得到下面自由能表達(dá)式:1d (1ln ,A B A A B B A B A B F V r N P Q = (1-17經(jīng)過鞍點(diǎn)近似后,得到下面一組自洽方程

31、:(A B N r P r =+ (1-18 (B A N r P r =+ (1-191A B += (1-20(A A V Qr Q = (1-21(B BV Qr Q = (1-22對(duì)單鏈配分函數(shù)進(jìn)行因式分解后得:01(d (,(,f A r sq r s q r s Q += (1-23 11(d (,(,B fr sq r s q r s Q += (1-24其中,2(,(,(,q r s q r s r q r s s = (1-25 2(,(,(,q r s q r s r q r s s+= (1-26其中,(,0(,1A B r s fr f s <<=<&

32、lt;,(,01q r =,(,11q r +=1.3.4 自洽場方程的求解18-19; 21求解自洽方程組,可得到鞍點(diǎn)處的,A B A B P ,即可得到平衡狀態(tài)下各組分的密度分布,從而得到平衡狀態(tài)的結(jié)構(gòu)。在本小節(jié)中,將介紹求解1.3.3節(jié)中(1-18(1-26的自洽方程組的方法。在解答過程中,為了避免系統(tǒng)陷入亞穩(wěn)態(tài),應(yīng)該選擇不同的初始條件,通過比較自由能大小,來確定最終的平衡態(tài)。自洽場方程組的求解有很多種,下面僅介紹目前大家使用最多的實(shí)空間方法。 根據(jù)Drolet 21 和Fredickson 20 的工作,對(duì)化學(xué)勢場,A B 進(jìn)行迭代,其第n 到第n+1步的更新為:1''

33、n nA A n nB Annnnn n BAA A BB F FP P f f N N +=+=+(1-271''n nBB n n B Annnnn n BAA A BB F F P P f f N N +=+=+(1-28其中,參數(shù)'<且0>。 求解自洽方程組的步驟如下:1. 隨機(jī)產(chǎn)生(n Ar ,(n B r 和n P 的值。 2. 將產(chǎn)生的(A r ,(B r 的值代入(1-25和(1-26,并聯(lián)立q ,q +的邊界條件,求解q ,q +。3. 將1,2步的結(jié)果代入方程(1-23和(1-24,積分求解出n A ,nB 。 4. 利用式(1-27和(

34、1-28,及,n n AB 得出11,n n A B +。 5. 利用式(1-18、(1-19、(1-20求解出1n P +。6. 重復(fù)以上步驟,直到達(dá)到收斂,自由能達(dá)到最小值。在上述步驟中,最費(fèi)時(shí)的計(jì)算步驟是第2步,即求解q 和q +的方程。對(duì)于每一個(gè)新得到的化學(xué)勢場(A r 和(B r ,都必須計(jì)算一次q 和q +,而達(dá)到平衡態(tài)需要341010次迭代,可見找到一種好的算法來計(jì)算q 和q +有多么重要。下面主要介紹如何求解微分方程(1-25和(1-26。采用偽譜方法(Pseudo-Spectral Method ,PS Method進(jìn)行求解。偽譜方法由Rasmussen 22 等提出,采用了

35、成熟的快速傅里葉變換(FFT方法,能在保證計(jì)算精度的情況下大大提高計(jì)算速度。 以方程(1-25為例說明: 擴(kuò)散方程可寫成:2(,exp(,q r s s s r q r s += (1-29應(yīng)用兩次Baker-Hausdorff 算子,且忽略3(s 及更高階導(dǎo)數(shù),可得到:2(/2(/2(,(,r s s r s q r s s e e e q r s + (1-302(/21(/2(,(,r s sk r s q r s s eF eF e q r s + (1-31具體求解步驟為:1. 在實(shí)空間中計(jì)算(/2(,r s e q r s 2. 對(duì)第1步中的結(jié)果做快速傅里葉變換,即:(/2(,r

36、s F e q r s 3. 在第2步的基礎(chǔ)上乘以2exp(s 在復(fù)空間中的表達(dá)式:2exp(sk ,其中, ,L 為求解空間變長,d 為空間維度,i k 為復(fù)空間離散點(diǎn)的坐標(biāo)。 4. 對(duì)第3步結(jié)果做傅里葉逆變換,即21(/2(,sk r s F e F e q r s ,相當(dāng)于從復(fù)空間變換實(shí)空間。5. 在第4步的基礎(chǔ)上乘以exp(/2r s 采用一定的s 即可求得(,q r s 。同理可求得(,q r s +。在以上求解過程中采用了周期性的計(jì)算空間,所以具有有限尺寸效應(yīng)。計(jì)算是在具有周期性邊界條件的有限尺度下進(jìn)行的,所以在較大的區(qū)域下計(jì)算或?qū)τ?jì)算區(qū)域的尺度進(jìn)行優(yōu)化才能得到真正的平衡態(tài)解。如果

37、計(jì)算空間太小,空間的大小和形狀對(duì)計(jì)算結(jié)果會(huì)有影響,得到的解將不準(zhǔn)確。1.4 本文研究的主要內(nèi)容本文借助于求解嵌段聚合物自組裝結(jié)構(gòu)的經(jīng)典自洽場方法,研究脂質(zhì)體與不同形狀納米粒自組裝所能形成的結(jié)構(gòu)。研究的尺寸關(guān)系是:膜本身尺寸與納米粒21(2/di i k k L =粒徑相當(dāng),且二者均大于膜厚度。本文所有模擬中,為節(jié)約計(jì)算量,均在二維平面內(nèi)研究。我們希望通過數(shù)值模擬能夠?qū){米藥物載體的制備有一定的指導(dǎo)作用。本文的主要工作集中在第二章到第四章。第二章將對(duì)二嵌段的脂分子與球形納米粒(二維為圓形的自組裝行為進(jìn)行研究,討論了納米粒表面特性與二嵌段脂分子濃度對(duì)最后平衡結(jié)構(gòu)的影響。第三章將探討不同形狀納米粒與

38、脂分子自組裝形成的結(jié)構(gòu),分別討論正三角形、正方形、正六邊形、正八邊形納米粒與脂分子的自組裝,并討論了納米粒尺寸對(duì)平衡結(jié)構(gòu)的影響。第四章研究線型三嵌段的脂分子與球形納米粒的自組裝,討論了脂質(zhì)體濃度及納米粒表面電荷對(duì)線型三嵌段脂分子自組裝行為的影響。第五章對(duì)全文進(jìn)行了總結(jié),并指出本文的工作的不足,對(duì)下一步工作進(jìn)行展望。第2章 脂質(zhì)體圓形納米粒自組裝結(jié)構(gòu)研究2.1 研究的問題與方程我們研究的系統(tǒng)是在水溶液中混合脂分子與納米粒的相互作用。其中脂分子采用二嵌段聚合物;實(shí)際上納米粒用來包裹藥物,而藥物在水中一般為微溶,因此納米粒表面假設(shè)為疏水。假設(shè)脂分子不能侵入納米粒內(nèi)部,即納米粒表面限制脂分子和水分子。

39、本章中,考慮粒徑0R 的圓形納米粒,處于二嵌段聚合物的水溶液環(huán)境中。模擬過程中忽略納米粒的變形,將納米粒作為一個(gè)具有剛性表面的外場引入。15聚合物可看成柔性高斯鏈,每條鏈上有N 個(gè)鏈節(jié)(segment,鏈節(jié)體積為10,A 嵌段為疏水段,B 嵌段為親水段,每條鏈上A 嵌段的體積分?jǐn)?shù)為f 。同時(shí),為簡便起見,假設(shè)A 嵌段與B 嵌段具有相同的統(tǒng)計(jì)長度a 。二嵌段聚合物的濃度設(shè)為D ,則水的濃度W =1-D 。用(,I r I A B W =分別表示A 嵌段,B 嵌段和水分子在r 點(diǎn)的濃度。將納米粒作為不可侵入的外場,則系統(tǒng)的不可壓縮條件為23-24: 0(A B W r r r r += (2-1其

40、中,0000000,1cos(/(,21,r R r R r R r R r R =+ (2-2在SCFT 方法中,各組分間的相互作用用化學(xué)勢場來表示,設(shè)(,I r I A B W =分別表示組分I 在點(diǎn)r 處受到的平均場,則系統(tǒng)的無量綱Helmholtz 自由能函數(shù)為: 00D W E b NF F F F F k TV=+ (2-3二嵌段聚合物的熵能為: 1ln(D D D A A B B D Q F dr r r r r V V=+ (2-4式(2-4中D Q 是單根脂分子鏈在場A 和B 作用下的配分函數(shù)。水分子的熵能為: 1ln(W W W W W W Q F N dr V V= (2

41、-5式(2-5中W Q 是水分子在場W 作用下配分函數(shù)。二嵌段聚合物、水分子與納米粒之間焓的相互作用能為:11E AB A B AW A W BW B W A A B B W W F dr N N N V dr NH NH NH V=+ (2-6式(2-6中IJ 為Flory-Huggins 相互作用常數(shù)。I H 表示納米粒與其他分子I 的相互作用,其表達(dá)式如下:00000,1cos(/,0,I I r R H r R R r R r R =+ (2-7I 表示納米粒表面與其他分子I 之間的相互作用常數(shù),0I >表示相互吸引,0I <表示相互排斥。23-24 根據(jù)1.3節(jié)可以得到自

42、洽場方程組為:(A AB B AW W A N r N r NH P r =+ (2-8(B AB A BW W B N r N r NH P r =+ (2-9(W AW A BW B W N r N r NH P r =+ (2-10 0A B W += (2-11再聯(lián)立1.3節(jié)中的式(1-23(1-26,以及W 的方程: exp(/W W W WVr N Q = (2-12d exp(/W W Q r r N = (2-13即得到了完整的自洽場方程組。自洽場方程的求解參見1.3.4節(jié),與1.3.4節(jié)不同之處在于本節(jié)中考慮的是二嵌段聚合物在水溶液中的情況,初始場的分布不是隨機(jī)給定,而應(yīng)該考

43、慮濃度漲落效應(yīng)的影響,在水溶液中,濃度分布滿足25: (0I I r f = (2-14('('I I J J I J IJ r f r f f f r r = (2-15其中,I f 表示組分I 的平均濃度,為初始密度漲落。對(duì)于給定的初始密度,聯(lián)立(2-8(2-11可得到初始場分布。再根據(jù)1.3.4節(jié)中的求解步驟可得到最終平衡態(tài)的濃度分布。在本章的模擬中,初始密度漲落取10-6,模擬過程中,當(dāng)前后兩個(gè)迭代步的能量差達(dá)到0.01%時(shí),我們認(rèn)為能量收斂,達(dá)到最小值。另外,為了保證得到的結(jié)構(gòu)不是隨機(jī)的,對(duì)于每個(gè)結(jié)果,我們都采用不同的隨機(jī)數(shù)值進(jìn)行多次模擬。本章中,我們主要研究納米粒的

44、表面性質(zhì)(帶電或不帶電、聚合物濃度對(duì)平衡狀態(tài)的影響。2.2 納米粒表面特性2.2.1 不帶電納米粒考慮二維區(qū)域的大小80L =,所有長度都關(guān)于R g (g R 是高分子鏈在無擾動(dòng)狀態(tài)下的回旋半徑,222gNa R d=無量綱化。采用網(wǎng)格點(diǎn)數(shù)為256256×進(jìn)行離散。納米粒的粒徑015R =,疏水段為A 嵌段,親水段為B 嵌段,每條鏈上A 的含量為0.88f =,二嵌段聚合物在水溶液中的濃度0.03D =。各組分間相互作用參數(shù)為:1.0AB =, 1.2AW =,0.8BW =,25N =,0.65=。納米粒與其他組分相互作用參數(shù):0.5A =,0.75B =,0.75W =。此處0A

45、 >,0B <,0W <分別表明納米粒吸引A 嵌段,排斥B 嵌段和水分子。 (a 二維區(qū)域內(nèi)的平衡結(jié)構(gòu)圖 (b 沿納米粒直徑方向各組分濃度分布 圖 2.1低濃度脂質(zhì)體與不帶電納米粒的平衡狀態(tài)圖經(jīng)過多次計(jì)算可以求得平衡狀態(tài)如圖 2.1所示,圖中A 嵌段用紅色表示,B 嵌段用綠色表示,水分子用淺藍(lán)色表示,中間的納米粒用深藍(lán)色表示。(a圖為整 個(gè)二維區(qū)域結(jié)構(gòu)圖,(b圖表示沿納米粒直徑方向各組分密度分布圖。從圖 2.1(a中可以看出,脂質(zhì)體可形成膜包裹在納米粒表面,疏水段A 在內(nèi)部,親水段B 在外部,直接與水溶液接觸。從(b圖中可以看出,此時(shí)的脂質(zhì)體形成的膜是單層膜結(jié)構(gòu)。這種單層的膜

46、結(jié)構(gòu)已經(jīng)由Zhang 7 等和Soman 26 等在實(shí)驗(yàn)中觀察到了。脂分子會(huì)自組裝成單層膜結(jié)構(gòu)包裹在納米粒表面是因?yàn)榧{米粒吸引疏水段,排斥親水段和水分子。吸引作用使不同組分接觸面積減小,同一組分聚集在一起,從而使焓減小,相反地,混合熵總是往無序,即均勻混合方向發(fā)展,吸引作用卻使熵減小,熵能增大,因此,在脂質(zhì)體納米粒系統(tǒng)中實(shí)際上是熵和焓的競爭,若熵對(duì)能量的影響更大,則系統(tǒng)最終形成均勻溶液,這在我們的模擬中經(jīng)常出現(xiàn);若焓對(duì)能量的影響更大,則系統(tǒng)最終會(huì)自組裝成一定的有序結(jié)構(gòu)。圖 2.1中熵對(duì)能量的影響小于焓的影響,脂質(zhì)體在納米粒表面形成單層膜結(jié)構(gòu),降低焓對(duì)自由能的貢獻(xiàn),從而使自由能達(dá)到更小的值。2.

47、2.2 帶電納米粒如果納米粒與脂質(zhì)體帶同種電荷,則靜電作用和疏水作用都使納米粒排斥親水段B ,此時(shí)只能形成單層膜包裹在納米粒表面。 考慮納米粒與脂質(zhì)體帶不同種電荷。此時(shí),0A >,0B >,納米粒同時(shí)吸引A 嵌段和B 嵌段。設(shè)置參數(shù)如下:0.05D =, 1.75B =,其他參數(shù)與2.2.1節(jié)相同。 經(jīng)過多次計(jì)算,得到如圖 2.2平衡結(jié)構(gòu)。(a圖為整個(gè)二維區(qū)域狀態(tài)圖,圖中A 嵌段用黃色表示,B 嵌段用紅色表示,水分子用淺藍(lán)色表示,中間的納米粒用深藍(lán)色表示。(b圖表示沿納米粒直徑方向各組分密度分布圖,其中A 嵌段的分布為綠色曲線,B 嵌段的分布為紅色曲線,水分子的分布為淺藍(lán)色曲線。

48、(a二維區(qū)域內(nèi)的平衡狀態(tài)圖 (b沿納米粒直徑方向各組分濃度分布圖 2.2 低濃度脂質(zhì)體與帶電納米粒平衡狀態(tài)圖可以看出,納米粒與脂分子分別帶上異種電荷后,在脂分子濃度比較低時(shí)=,脂分子可在納米粒表面包裹一層類似細(xì)胞膜的雙層膜結(jié)構(gòu),此時(shí), (0.05D如(b圖所示,B嵌段有兩個(gè)峰值,即B嵌段形成了兩層結(jié)構(gòu),分別包裹在A嵌段的兩個(gè)表面。這是由于B嵌段與納米粒的靜電作用,使納米粒強(qiáng)烈吸引B嵌段,焓的相互作用使B嵌段緊密地包裹在納米粒表面,從而形成了雙層膜結(jié)構(gòu)。而且納米粒帶電使焓的相互作用影響增大,緊包裹在納米粒表面的雙層膜厚度比納米粒不帶電時(shí)要厚。這種包裹在納米粒表面的雙層膜結(jié)構(gòu)已經(jīng)于2000年由De

49、 Miguel 等27 在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)。2.3 脂分子濃度影響2.3.1 參數(shù)設(shè)置在本節(jié)中,將改變脂分子濃度,研究脂分子濃度對(duì)自組裝結(jié)構(gòu)的影響,除了脂分子濃度D 外,其他參數(shù)設(shè)置不變。每條鏈上A 嵌段所占比例0.88f =,考慮A 嵌段為疏水段,B 嵌段為親水段。二維區(qū)域長度80L =所有長度都關(guān)于R g (g R 是高分子鏈在無擾動(dòng)狀態(tài)下的回旋半徑,222gNa R d =無量綱化,網(wǎng)格點(diǎn)數(shù)為256256×。 納米粒與其他分子相互作用參數(shù):0.5A =, 2.75B =,0.75W =,此處0A >,0B >,0W <說明納米粒吸引A 嵌段和B 嵌段,排斥水分子,即

50、納米粒帶電荷。0.65=。不同組分間的相互作用值: 1.0AB =, 1.2AW =,0.8BW =,25N =。2.3.2 脂分子濃度對(duì)自組裝結(jié)構(gòu)的影響改變脂分子濃度D ,分別取D =0.05,0.15,0.2,0.25進(jìn)行計(jì)算,得到以下結(jié)果。圖中黃色為A 嵌段,紅色為B 嵌段,淺藍(lán)色為水分子。表面電荷不變,當(dāng)脂分子濃度較低時(shí),納米?？晌恐肿?在其表面形成一層雙層膜結(jié)構(gòu),如(a圖所示。增大脂分子濃度,當(dāng)D =0.15時(shí),如(b圖,此時(shí)脂分子除了形成包裹在納米粒表面的雙層膜結(jié)構(gòu)外,在膜外部還會(huì)形成球狀、桿狀或膜泡狀結(jié)構(gòu),這些結(jié)構(gòu)與這些結(jié)構(gòu)與單純脂分子在水溶液中形成的結(jié)構(gòu)是一樣的25;

51、28,在我們的模擬中,納米粒帶電,吸引脂分子的親水段,因此在(b 圖中,膜外部的脂分子均被吸引到了納米粒表面附近。 (a 改變脂分子濃度:D =0.05 (b 改變脂分子濃度:D =0.15 (c 改變脂分子濃度:D =0.2圖 2.3 脂分子濃度不同時(shí)的平衡結(jié)構(gòu)繼續(xù)增大脂分子濃度,D =0.2時(shí),如(c 圖,脂分子形成了雙層膜緊包裹著納米粒表面,并在納米粒外部形成了直徑較大的雙層膜結(jié)構(gòu)。在兩層膜外部富余的自由脂分子同樣形成了球狀和桿狀結(jié)構(gòu),但并沒有被納米粒吸引到其表面附近,而是在溶液中均勻分布,這是由于形成了外部直徑較大的脂質(zhì)體膜后,膜屏蔽了納米粒對(duì)脂質(zhì)體的吸引作用,納米粒與脂分子之間的吸引

52、作用迅速衰減,因此外部的脂分子便不再受納米粒影響。2.4 納米粒表面電荷不同的研究取0.15D =,其他參數(shù)與2.2 節(jié)相同,并改變B 的大小,研究納米粒表面電荷密度對(duì)于平衡結(jié)構(gòu)的影響。分別取0.75,1.25,2.75,3.50B =。 (a 納米粒表面電荷:B =0.75 (b 納米粒表面電荷:B =1.25 (c 納米粒表面電荷:B =2.75 (d納米粒表面電荷:B =3.50圖 2.4 納米粒表面電荷不同時(shí)的平衡結(jié)構(gòu)在脂分子濃度較高0.15D =時(shí),納米粒無法像低濃度時(shí)全部吸引脂分子形成膜,如(a 圖所示,脂分子除了形成包裹在納米粒表面附近的單層膜與外部的雙層膜結(jié)構(gòu)之外,還在水溶液中

53、形成了膜泡狀或球狀結(jié)構(gòu),這些與純二嵌段聚合物在水溶液中自組裝形成的結(jié)構(gòu)一樣25。改變納米粒表面電荷密度,從-0.75逐漸增大到3.50,溶液中的脂分子會(huì)B自組裝成一系列不同結(jié)構(gòu)。當(dāng)納米粒表面電荷密度較小,如=1.25(b圖時(shí),納米粒吸引脂分子,B在其表面形成了雙層膜之后,還繼續(xù)吸引脂分子在外部形成一層半徑較大的雙層膜,但此時(shí),脂分子仍有富余,自由的脂分子在膜外部形成了桿狀和球狀結(jié)構(gòu),即在這些區(qū)域中,納米粒對(duì)脂分子的作用已經(jīng)被形成的膜“屏蔽”。增大納米粒表面電荷密度,當(dāng)=2.75時(shí)(c圖,納米粒會(huì)將溶液中所有二B嵌段聚合物都吸引其在周圍,此外,將(c圖與(a圖或(b圖對(duì)比,可明顯看出脂質(zhì)膜厚度的

54、差異,帶電量高的納米粒表面的脂質(zhì)膜厚度明顯高于不帶電或帶電量小的情況,這是由于納米粒表面電荷密度增加,對(duì)脂分子的吸引作用更強(qiáng)烈,焓的相互作用影響更大,因此脂分子更傾向于形成有序的膜結(jié)構(gòu)包裹于納米粒表面。此時(shí),納米粒外部并沒有形成雙層膜結(jié)構(gòu),厚厚的一層緊包裹在納米粒表面的脂質(zhì)膜屏蔽了部分納米粒對(duì)脂分子的吸引作用,焓對(duì)外部脂分子的影響相對(duì)較小,無法形成完整的雙層膜。當(dāng)=3.50時(shí)(d圖,納米粒強(qiáng)烈吸引脂分子的親水段,脂分子在納米粒表B面形成雙層膜結(jié)構(gòu),在外部也形成了一層半徑較大的雙層膜結(jié)構(gòu)。與=2.75(cB圖的不同之處在于(d圖中納米粒外部形成了一層脂質(zhì)膜,=2.75時(shí),納米粒B對(duì)膜外部的脂分子作用部分被“屏蔽”,而=3.50時(shí),納米粒對(duì)脂分子的吸引B作用增大,焓的相互作用大于混合熵影響,因此形成了雙層膜結(jié)構(gòu)。形成雙層膜后,納米粒對(duì)脂分子的作用仍然存在,脂分子雖然在水溶液中形成膜泡及桿狀結(jié)構(gòu),但仍被吸引到納米粒附近。2.5 本章小結(jié)本章以圓形納米粒為例,研究了在稀溶液中納米粒與脂分子自組裝時(shí)脂分子