乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展

1、一一一、乳腺癌與激素及受體的關(guān)系二二、乳腺癌綜合治療原則三三、乳腺癌內(nèi)分泌治療與化療比較四四、老的內(nèi)分泌治療藥物五五、抗雌激素藥六六、孕激素類藥七七、芳香化酶抑制劑八八、藥物去勢(shì)九九、宋、江新思路十十、應(yīng)注意的問題王德延教授總結(jié)的4396例乳腺癌中，浸潤(rùn)型非特殊癌（主要是單純癌、浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌、髓樣癌等）5年生存率為60.3%，10年生存率為39.5%。說明在生存5年以后（第2個(gè)5年中）復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)仍然較高。在乳腺癌的治療中，內(nèi)分泌治療是大家關(guān)注的熱點(diǎn)之一，腫瘤科醫(yī)生的任務(wù)是進(jìn)行包括內(nèi)分泌治療在內(nèi)的規(guī)范化的治療，使更多的乳腺癌患者治愈，并使某些復(fù)發(fā)的患者改善生活質(zhì)量，長(zhǎng)期帶瘤生存。1.乳腺屬于性器

2、官，受多種內(nèi)分泌激素的作用，如雌激素、孕激素、催乳素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)激素等。激素作用于相應(yīng)的受體調(diào)節(jié)乳腺的生長(zhǎng)、發(fā)育、泌乳等功能。激素在乳腺癌的發(fā)生過程中有十分重要的作用。雌酮及雌二醇對(duì)乳腺癌的發(fā)病有直接的關(guān)系，雌三醇及孕酮被認(rèn)為有保護(hù)作用，催乳素在乳癌發(fā)展過程中有促進(jìn)作用。2.雌激素受體（ER） 雌激素通過相應(yīng)的受體介導(dǎo)對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行作用，某些乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)仍受雌激素的調(diào)節(jié)，這些細(xì)胞稱激素依賴細(xì)胞。 內(nèi)分泌治療可以抑制激素依賴細(xì)胞，使腫瘤消退，這就是乳腺癌內(nèi)分泌治療的理論內(nèi)分泌治療可以抑制激素依賴細(xì)胞，使腫瘤消退，這就是乳腺癌內(nèi)分泌治療的理論根據(jù)。根據(jù)。 1974年美國(guó)Bethede國(guó)際會(huì)議

3、報(bào)告1）事先未測(cè)受體內(nèi)分泌治療有效率30%2）ER陽性內(nèi)分泌治療有效率55-60%3）ER陰性內(nèi)分泌治療有效率5-8%說明內(nèi)分泌治療療效與ER密切相關(guān)。3、雌激素受體ERER是ER的同源異構(gòu)體，兩者功能不同。迄今為止，ER的功能還是個(gè)謎。有人推測(cè)ER對(duì)ER起負(fù)調(diào)節(jié)作用。4、孕激素受體PRPR是雌激素及其受體結(jié)合生成的產(chǎn)物，PR陽性說明ER有活力。5、HER-2（舊稱CerbB-）這是一種原癌基因，是表皮生長(zhǎng)因子家族中的一個(gè)成員。HER-2陽性（過度表達(dá)，指免疫組化法測(cè)定的“+”中的半數(shù)及“+”的全部）。乳腺癌細(xì)胞易于增殖，對(duì)于TAM，MTX耐藥，而對(duì)ADM、PTX敏感。6、P53基因：正常的P

4、53基因稱野生型基因，是一種抑癌基因，半壽期6-20分，較難檢測(cè)到。能檢測(cè)到的是變異型基因，具致癌作用，半壽期1-7小時(shí)。乳腺癌標(biāo)本的P53陽性說明P53已發(fā)生質(zhì)變，是不利因素。7、PS2基因蛋白：與ER、PR存在密切正相關(guān)，PS2陽性顯示腫瘤存在雌激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)，有利于內(nèi)分泌治療。8、nm23基因?yàn)榘┺D(zhuǎn)移抑制基因，nm23陽性是有利因素。9、CD44V6為變異型細(xì)胞粘合分子，CD44V6陽性是不利因素。10、PCNA為增殖細(xì)胞核抗原，PCNA可能是不良因素。總之ER、PR、PS2、nm23陽性是有利因素。HER-2，P53、CD44V6陽性是不利因素。二、乳腺癌的綜合治療原則、期乳腺癌一般先行

5、手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)病人的月經(jīng)狀況腫瘤大小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目受體情況HER-2情況等。決定是否作輔助治療。期乳腺癌及炎性乳腺癌先作術(shù)前化療，以后做根治性手術(shù)或乳腺單純切除加腋結(jié)清掃術(shù)、術(shù)后化療、放療以及根據(jù)受體情況作內(nèi)分泌治療。 期乳腺癌以化療和內(nèi)分泌治療為主，必要時(shí)行姑息性手術(shù)或放療。術(shù)后輔助治療術(shù)后輔助治療腋淋巴結(jié)陽性（Harris.J等1997年75000例分析）：絕經(jīng)前患者（=50歲）：TAM內(nèi)分泌治療降低10年復(fù)發(fā)率和死亡率30%和19%，比化療（兩數(shù)字分別為22%和14%）為高。腋淋巴結(jié)陽性：數(shù)量1-3個(gè)，絕經(jīng)時(shí)間較長(zhǎng)患者可單用內(nèi)分泌治療。數(shù)量4個(gè)或受體陰性可考慮化療或化療+TAM。腋淋

6、巴結(jié)陰性：大部病人不必化療，因?yàn)榛熤挥?0%病人受益。 有高危復(fù)發(fā)因素者可化療，高危（T2.5cm、浸潤(rùn)性小葉癌、核分級(jí)級(jí)、脈管瘤栓、受體陰性HER-2高度表達(dá)等）受體不明或陽性可內(nèi)分泌治療。內(nèi)分泌治療的適應(yīng)征：內(nèi)分泌治療的適應(yīng)征： 美國(guó)國(guó)立癌癥研究所和Gallen乳癌國(guó)際會(huì)議（2001）均建議對(duì)ER和（或）PR陽性的乳腺癌患者，不論其年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤大小和區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，術(shù)后都應(yīng)該接受輔助性內(nèi)分泌治療。但對(duì)于年齡小于35歲，腫瘤直徑小于1cm且分化好，腋結(jié)陰性的乳腺癌患者可以不用輔助內(nèi)分泌治療。 癌內(nèi)分泌治療與化療比較癌內(nèi)分泌治療與化療比較四、老的內(nèi)分泌治療藥物老藥有雌激素、雄激素

7、和皮質(zhì)激素三種。各種藥物作用環(huán)節(jié)和機(jī)理不同。雖然老藥已較少應(yīng)用，但了解老藥會(huì)讓我們知道乳腺癌內(nèi)分泌治療的來龍去脈，更深刻地了解乳腺癌內(nèi)分泌治療的機(jī)理。1、雌激素雌激素主要由卵巢產(chǎn)生，妊娠時(shí)胎盤也可產(chǎn)生，男女兩性的腎上腺皮質(zhì)以及男性睪丸也能產(chǎn)生少量雌激素。天然的雌激素包括雌二醇、雌酮及雌三醇。前兩者可認(rèn)為是乳腺癌的罪魁禍?zhǔn)?，后者被認(rèn)為有保護(hù)作用。 生理劑量會(huì)刺激乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而治療劑量卻能抑制癌細(xì)胞增殖。雌激素對(duì)絕經(jīng)期前婦女常無效，而對(duì)絕經(jīng)后5年以上效果較好。對(duì)ER陽性者OR可達(dá)55%-60%，2、雄激素雄激素的作用機(jī)理尚未完全明了。雄激素可抑制垂體的促性腺激素可使正常的乳腺萎縮，可抑制某些乳

8、腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。雄激素對(duì)絕經(jīng)后婦女比絕經(jīng)前者好，激素受體陽性者OR46%，陰性者8%。骨轉(zhuǎn)移者用雄激素較好，80%可緩解癥狀。雄激素同時(shí)可刺激骨髓，增加食欲。3、腎上腺皮質(zhì)激素大劑量腎上腺皮質(zhì)激素可產(chǎn)生類似腎上腺切除或腦垂體切除作用，抑制ACTH生成。但應(yīng)用時(shí)有一定副作用?？捎糜诼?lián)合化療中，或肺轉(zhuǎn)移的憋氣，肝轉(zhuǎn)移的黃疸和腦轉(zhuǎn)移的腦水腫等；也用于改善晚期病人的癥狀。五、抗雌激素藥此類藥物包括三苯氧胺（Tamoxifen，TAM他莫昔芬）；托瑞米芬（Toremifen，Tor，法樂通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。目前認(rèn)為后面幾種新藥均不優(yōu)于三苯氧胺。所以僅介紹TAM。TAM與患者體內(nèi)的雌二醇競(jìng)爭(zhēng)乳腺癌細(xì)

9、胞的雌激素受體，起到“第三者插足”的作用，TAM-ER復(fù)合物可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，因此這個(gè)“第三者”起的是控制腫瘤的作用，值得鼓勵(lì)。TAM是抗雌激素藥，但是也具有一些雌激素樣作用。因而可以產(chǎn)生兩方面的副作用：主要類似更年期的癥狀。也可發(fā)生雌激素樣表現(xiàn)如白帶增多，子宮內(nèi)膜增厚，甚至子宮內(nèi)膜癌等。TAM劑量為10mg/次，2次/日，口服。劑量增加并不提高OS及DFS，相反增加毒性。TAM最佳治療期為5年。EBCTCG（早期乳腺癌協(xié)作研究組）1998年發(fā)表了55組共37000例隨機(jī)試驗(yàn)分析結(jié)果：(1)ER陽性乳腺癌術(shù)后口服TAM5年，5年復(fù)發(fā)率減少47%。死亡率減少26%。 2）輔助化療

10、后應(yīng)用5年TAM與單化療或單TAM相比可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率與死亡率。其中50歲以下組化療TAM組與單化療相比復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)分別減少40%和39%，與單TAM相比復(fù)發(fā)與死亡危險(xiǎn)分別減少25%和21%。其中50歲以上組化療后加TAM與單化療相比復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)分別減少54%和49%。與單TAM相比復(fù)發(fā)與死亡危險(xiǎn)分別減少19%和11%。（3）對(duì)腋結(jié)陰性，受體陽性患者TAM治療5年可使10年生存率提高5.6%，10年復(fù)發(fā)率降低14.9%。（4）對(duì)腋結(jié)陽性、受體陽性的患者TAM治療5年，可使10年生存率提高10.9%，10年復(fù)發(fā)率降低15.2%。另一研究發(fā)現(xiàn)TAM可使對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)降低47%。六、孕激素

11、類孕激素類主要拮抗雌激素對(duì)乳腺的作用，抑制垂體前葉分泌泌乳素，阻止ER在細(xì)胞核內(nèi)積蓄，從而發(fā)揮抗乳腺癌作用。其作用雖與是否絕經(jīng)及激素受體有關(guān)，但明顯比其他內(nèi)分泌藥物所受影響小。孕激素有以下特點(diǎn)：（1）主要用于復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性乳腺癌的解救治療，對(duì)TAM失敗時(shí)改用孕激素的仍有效。OR為30%。對(duì)軟組織和骨轉(zhuǎn)移效果較好。受體陽性時(shí)OR為50%，受體陰性時(shí)OR為20-30%（即受體陰性者也可試用）。（2）與化療合用可提高療效，減輕不良反應(yīng)。（3）可增進(jìn)食欲，改善全身情況，改善惡病質(zhì)。（4）副作用：肥胖（20-50%），血壓升高（20-50%）。陰道流血，水鈉潴留，柯興氏證，血栓性疾病、心衰等。七、芳香化酶

12、抑制劑（1）作用機(jī)理：絕經(jīng)前的雌激素主要來自卵巢，絕經(jīng)后卵巢產(chǎn)生的雌激素逐漸減少而停止，由腎上腺、脂肪、肌肉、肝臟、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而產(chǎn)生雌激素。芳香化酶抑制劑分為三代：第一代氨魯米特（AG）第二代法曲唑（非甾體類）福美坦（甾體類）又名蘭他隆，已不用第三代來曲唑Letrozole（非甾體類）弗隆芙瑞阿那曲唑Anostraxole（非甾體類）瑞寧德瑞婷依西美坦Exemestane（甾體類）尤尼坦可怡 第三代芳香化酶抑制劑在CR、PR、CBR（臨床受益率）、TTP（至疾病進(jìn)展時(shí)間）等均比TAM、AG及MA好，可用于絕經(jīng)后婦女乳腺癌的一線或二線治療，在TAM無效時(shí)仍可能有效。來

13、曲唑（弗隆FEMARA）通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用，來曲唑的活性比第一代（AG）強(qiáng)150-250倍，選擇性較高，不影響糖皮質(zhì)激素，鹽皮質(zhì)激素和甲狀腺功能。臨床使用對(duì)腎上腺皮質(zhì)類固醇物質(zhì)分泌無抑制作用。具有耐受性好，藥理作用強(qiáng)的特點(diǎn)。來曲唑的用法：每次2.5mg、口服、每日一次。（3）芳香化酶抑制劑與孕激素的比較：多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明芳香化酶抑制劑對(duì)MBC療效優(yōu)于甲地孕酮。 (4)來曲唑與來曲唑與TAM的比較：的比較： P025多中心臨床試驗(yàn)，比較來曲唑與多中心臨床試驗(yàn)，比較來曲唑與TAM作為一線藥物治療絕經(jīng)后作為一線藥物治療絕經(jīng)后MBC，結(jié)果來曲唑

14、明顯，結(jié)果來曲唑明顯優(yōu)于優(yōu)于TAM。此外，1年及2年生存率來曲唑優(yōu)于TAM（P0.02），5年的資料顯示：一直服用來曲唑患者生存且腫瘤未進(jìn)展人數(shù)幾乎是服用TAM的兩倍（P0.011）。服用來曲唑更容易保持治療前的功能狀況（KPS 20）的中位時(shí)間為4.6年，服用TAM則為3.5年?？偨Y(jié)：來曲唑不僅作為二線治療要優(yōu)于甲地孕酮與氨魯米特，而且作為一線治療和術(shù)前給藥也優(yōu)于三苯氧胺。來曲唑的最佳治療持續(xù)時(shí)間尚不明確，至少2-3年。（5）阿那曲唑與TAM的比較：ATAC試驗(yàn)比較單用阿那曲唑，單用TAM與同兩藥合用三種方案在乳腺癌術(shù)后輔助治療的結(jié)果。共9366例絕經(jīng)后受體陽性或不明患者入組，33個(gè)月隨訪結(jié)

15、果顯示阿那曲唑較TAM在預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中有明顯的優(yōu)勢(shì)（P=0.0129）。同時(shí)對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生率也明顯降低（P0.0068）。（6）來曲唑與阿那曲唑的比較：Carston比較來曲唑與阿那曲唑治療TAM失敗的絕經(jīng)婦女MBC，713例患者入組。來曲唑的CR+PR、CBR均高于阿那曲唑，但TTF、TTP和總生存率并無差異。 應(yīng)該注意：芳香化酶抑制劑不適用于絕經(jīng)前病人（如要用于絕經(jīng)前病人也有辦法，下述），因?yàn)榻^經(jīng)前病人的卵巢會(huì)分泌雌激素，芳香化酶抑制劑只能阻斷卵巢外腎上腺等分泌的雄激素合成雌激素，而對(duì)雌激素本身并無作用。對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽性的病人用TAM、MA、MPA、LHRH類似物是合適的八、藥物去勢(shì)

16、卵巢切除（稱去勢(shì)）對(duì)絕經(jīng)期前，激素受體陽性的高危及復(fù)發(fā)病例能提高生存率，但手術(shù)對(duì)患者心理和生理有較明顯的影響，而選擇藥物去勢(shì)影響較小，且是可逆的。常用的藥物有戈舍瑞林（Goserelin諾雷德：Zoladex）3.6mgimq4w及亮丙瑞林（抑那通Enatone）3.75mgimq4w。1、作用機(jī)理： 下丘腦分泌促黃體生成素釋放素（LHRH）調(diào)控垂體分泌促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），兩者合稱促性腺激素。LH能促使男性睪丸合成和分泌雄性素；LH和FSH的雙重作用可促進(jìn)女性卵巢合成和分泌雌激素戈舍瑞林及亮丙瑞林是人工合成的促黃體生成素釋放素，故稱LHRH類似物（LHRHa）。它們對(duì)垂

17、體具有雙相作用，開始時(shí)促進(jìn)分泌，從而血漿中LH、FSH和性激素升高。久之，可導(dǎo)致垂體中LHRH受體減少，相當(dāng)于阻止垂體的LH分泌，從而在男性阻斷雄激素的合成和分泌，達(dá)到與睪丸切除相當(dāng)?shù)男Ч?；在女性則阻斷雌激素的合成與分泌，從而達(dá)到相當(dāng)卵巢切除的效果，因此，稱為藥物去勢(shì)。2、藥物去勢(shì)與化療的比較： 歐州ZEBRA（早期乳癌諾雷德研究組）報(bào)告來自15個(gè)國(guó)家1640例患者的前瞻性研究，病例均為手術(shù)后絕經(jīng)前腋結(jié)轉(zhuǎn)移患者。諾雷德組817人，化療（CMF）組823人。隨訪6年后，兩組DFS與OS在受體陽性病例（約占74%）無差別，受體陰性病例化療組優(yōu)于諾雷德組九、宋、江新思路宋三泰、江澤飛（2001）提出

18、LHRHa+芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)期前婦女乳腺癌的新思路，其理由是：1、我國(guó)絕經(jīng)前婦女乳腺癌較多。2、LHRHa等于卵巢切除術(shù)。3、LHRHa+TAM優(yōu)于單用TAM。4、芳香化酶抑制劑優(yōu)于TAM。5、宋、江的研究證明對(duì)絕經(jīng)前ER陽性患者卵巢切除+TAM的效果優(yōu)于CMF化療。推論LHRHa+芳香化酶抑制劑可能會(huì)有更好的療效，但需要循證醫(yī)學(xué)的證明十、應(yīng)該注意的問題1、對(duì)乳腺癌來講，內(nèi)分泌治療與化療效果大體相當(dāng)。對(duì)某個(gè)具體的患者來講，接受任何一種治療都有成功或失敗的可能。治療1個(gè)月后，可能出現(xiàn)下述3種情況，應(yīng)采取相應(yīng)的對(duì)策。（1）好轉(zhuǎn)繼續(xù)原治療方案直到CR，再鞏固治療或治療到病變?cè)俅芜M(jìn)展時(shí)。（2）進(jìn)展立即停止這種治療，改用其他治療。（3）穩(wěn)定可以停藥或重復(fù)治療一個(gè)月，無效應(yīng)停藥。內(nèi)分泌治療只要保證生活質(zhì)量，SD可一直治療下去，持續(xù)6個(gè)月以上的SD患者生存期與CR、PR相近。22、對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）有下述傾向者，多選擇內(nèi)分泌治療：（1）ER+或PR+或兩者均+。（2）術(shù)后無病間歇期較長(zhǎng)。（3）僅軟組織或骨轉(zhuǎn)移。（4）既往內(nèi)分泌治療有效。（5）絕經(jīng)后患者，體質(zhì)較差的患者。33、內(nèi)分泌治療與化療不要同時(shí)進(jìn)行：（1）聯(lián)合應(yīng)用不能明顯提高療效