特比澳(重組人血小板生成素注射液)

1、特比澳 (重組人血小板生成素注射液 )【藥品名稱】商品名稱：特比澳通用名稱：重組人血小板生成素注射液英文名稱： Recombinant Human Thrombopoietin Injection【成份】重組人血小板生成素、人血白蛋白、氯化鈉【適應(yīng)癥】治療實(shí)體瘤化療后所致的血小板減少癥，適用對(duì)象為血小板低于50 X 109/L且醫(yī)生認(rèn)為有必要升高血小板治療的患者。【用法用量】本品應(yīng)在臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用。 具體用法、劑量和療程因病而異， 推薦劑量和方法如下：惡 性實(shí)體腫瘤化療時(shí)， 預(yù)計(jì)藥物劑量可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要升高小板時(shí)，可于給藥結(jié)束后 6 24 小時(shí)皮下注射本品，劑量為每日每公

2、斤體重 300U ，每日一次，連續(xù)應(yīng) 用 14 天;用藥過程中待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100109/L 以上，或血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值升高50109/L 時(shí)即應(yīng)停用。當(dāng)化療中伴發(fā)白細(xì)胞嚴(yán)重減少或出現(xiàn)貧血時(shí)，本品可分別與重組人 粒細(xì)胞集落刺激因子 (rhG-CSF) 或重組人紅細(xì)胞生成素 (rhEPO) 合并使用。【不良反應(yīng)】 較少發(fā)生不良反應(yīng)，偶有發(fā)熱、肌肉酸痛、頭暈等，一般不需處理，多可自行成恢復(fù)。個(gè)別 患者癥狀明顯可對(duì)癥處理。本品在 III 期臨床試驗(yàn)中未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。在 311 例受試者中 有12 例(3.86%) 共18 例次出現(xiàn)與 rhTPO 用藥有關(guān)的輕微不良反應(yīng)，其中發(fā)熱 4例，寒戰(zhàn) 2

3、例，全身不適 1 列，乏力 2 例，膝關(guān)節(jié)痛 2 例，頭痛 2 例，頭暈 3 例，血壓升高 2 例， 癥狀大多輕微，無需特殊處理。實(shí)驗(yàn)室檢查 rhTPO 對(duì)化療后血紅蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的恢復(fù) 無影響，對(duì)血小板形態(tài)、血小板聚集功能、凝血功能、肝腎等臟器功能無顯著影響。 74 例 患者在治療周期接受了抗體動(dòng)態(tài)檢測， 3 例患者 (4%) 于給藥后第 21 天和第 28 天的血清中 檢測低滴度 (1： 5)非中和性抗 rhTPO 抗體，未發(fā)現(xiàn)對(duì) rhTPO 升高血小板的作用造成影響。 【禁忌】1 、對(duì)本品成份過敏者； 2 、嚴(yán)重心、腦血管疾病者； 3 、患有其它血液高凝狀疾病者，近 期發(fā)生血栓病者；

4、4 、合并嚴(yán)重感染者，宜控制感染后再使用本品?！咀⒁馐马?xiàng)】1. 本品過量應(yīng)用或常規(guī)應(yīng)用于特異體質(zhì)者可造成血小板過度升高，必須在三甲醫(yī)院并在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用； 2. 本品適用對(duì)象為血小板低于 50&lt ；109/L 且醫(yī)生認(rèn)為有必要 升高血小板治療的患者； 3. 本品應(yīng)在化療結(jié)束后 6-24 小時(shí)開始使用； 4. 使用本品過程中應(yīng) 定期檢查血常規(guī)， 一般應(yīng)隔日一次， 密切注意外周血小板計(jì)數(shù)的變化， 血小板計(jì)數(shù)達(dá)到所需 指標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥?！咎厥馊巳河盟帯績和⒁馐马?xiàng)：尚不清楚。妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)：對(duì)孕婦及哺乳婦女的用藥安全性尚未確立，故原則上不宜應(yīng)用。老人注意事項(xiàng)：尚不清楚

5、?！舅幬锵嗷プ饔谩?尚不清楚。藥理作用】1.藥理血小板生成素（ thrombopoietin， TPO ）是刺激巨核細(xì)胞生長及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用， 包括前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā) 育及成熟， 從而升高血小板數(shù)目。重組人血小板生成素（ rhTPO ）是利用基因重組技術(shù)由中 國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)， 經(jīng)提純制成的全長糖基化血小板生成素， 與內(nèi)源性血小板生成素具有 相似的升高血小板的藥理作用。一次大劑量60CO 丫射線全身照射獼猴造成骨髓抑制模型后，分別皮下注射rhTPO 150U/Kg 、600U/Kg 和人血白蛋白20呃/Kg，每日一次，連續(xù)給藥20 天

6、。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示， rhTPO 使低谷期的血小板計(jì)數(shù)平均值升高，處于低值的時(shí)間縮短， 并使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其最低有效劑量為每日150 U/Kg 。 Balb/c系小鼠腹腔注射卡鉑150毫克/kg造成血小板減少模型，經(jīng)腹腔分別給予rhTPO 1.1 X 102U、1.1 X 103U、1.1 X U04g 及生理鹽水，每日一次，連續(xù)給藥10天后，rhTPO1.1 X 103U/kg以上各劑量組能明顯減緩卡鉑所致血小板數(shù)下降。具有巨核細(xì)胞抗原表達(dá)的HEL 和 DAMI 細(xì)胞系及正常人骨髓細(xì)胞的體外培養(yǎng)體系中， 加入 rhTPO 能特異地提高巨核 細(xì)胞系和正常人骨髓單個(gè)核細(xì)胞 C

7、D41 抗原的表達(dá)，并且促進(jìn)巨核細(xì)胞集落（ CFU-Meg ） 形成。2.毒理（1）急性毒性： rhTPO1.35 X 105和kg.25 X 105U/kg（相當(dāng)于臨床推薦給藥劑量的 900 和 1500 倍）分別給予大鼠和小鼠尾靜脈緩慢注射，給藥后即刻及 14 天內(nèi) 動(dòng)物未出現(xiàn)毒性反應(yīng)和死亡。 內(nèi)臟病理組織學(xué)檢查未見異常。 此外， 給大鼠和小鼠背部皮下 注射rhTPO1.8 X 105U/kg和4.5 X 105 U/kg（相當(dāng)臨床推薦劑量200和3000倍），給藥后動(dòng)物無明顯毒性反應(yīng)。觀察 14 天動(dòng)物未出現(xiàn)毒性反應(yīng)和死亡。病理組織學(xué)檢查各主要臟 器未見異常。 （2 ）慢性毒性： Wis

8、tar 系大鼠經(jīng)皮下注射 rhTPO 連續(xù) 35 天，劑量為 1.5 X 104 U/kg 、 7.5 X 103U/kg 和 1.5 X 103U/kg （分別相當(dāng)臨床推薦用藥劑量的 100 倍、 50 倍和10 倍），兩組對(duì)照組分別注射 0.5% 人血白蛋白和生理鹽水。大鼠的一般狀況、飼料的利用rhTPO 各組與對(duì)照組在率、白細(xì)胞分類、凝血時(shí)間、尿常規(guī)及病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明， 不同時(shí)間點(diǎn)均無顯著性差別。給藥三周后，末梢血小板總數(shù)隨給藥周數(shù)增加持續(xù)顯著下降， 且劑量高組下降更顯著。 停藥后高、中劑量組骨髓巨核系恢復(fù)緩慢。說明高、中劑量組給藥 兩周后產(chǎn)生明顯蓄積毒性。 低劑量組給藥四周時(shí)產(chǎn)生

9、蓄積毒性， 但停藥兩周能明顯恢復(fù)至給藥前水平，且骨髓巨核系也明顯恢復(fù)正常。1.5 rhTRO3U/kg應(yīng)視為大鼠皮下給藥無明顯毒副作用的劑量。24只獼猴皮下分別注射rhTPO 9 X 102 U/kg、1.8 X 100 /kg、5.4 X 103U/kg(分別相當(dāng)臨床推薦用藥劑量的6倍、12倍、36倍)、0.5%人血白蛋白、生理鹽水，給藥 30 天至停藥 28 天觀察結(jié)果表明，雌雄獼猴一般狀況、食欲、體重、體溫、 血清十項(xiàng)生化和尿十項(xiàng)檢測、 心電圖和病理組織學(xué)檢查在各組中無明顯差別。 其中中、高劑 量給藥 30 天引起獼猴由給藥早期末梢血小板總數(shù)急劇增加至給藥后血小板總數(shù)急劇減少， 且血小板總數(shù)恢復(fù)緩慢。 表明大劑量、長時(shí)間連續(xù)給藥在促進(jìn)血小板急劇生成后， 引起獼猴 巨核系生成血小板障礙。低劑量組連續(xù)給藥 30 天對(duì)獼猴沒有產(chǎn)生明顯蓄積毒性。 rhTPO 9X 102 U/kg 應(yīng)視為對(duì)獼猴無明顯毒副作用的劑量。 ( 3 )致突變毒性： rhTPO 對(duì) NIH 系小 鼠骨髓多染紅細(xì)胞無誘發(fā)微核率升高的作用。rh3TUPO、31.5XX10103U 、 7.5 X 102 U3.8 X 102 U1、X 102 U個(gè)劑量組均不誘發(fā)鼠傷寒沙門氏菌基因突變。rhTPO在2.4 X 104U/ 毫升劑量下對(duì)人二倍體細(xì)胞沒有致染色體畸變作用。本品在常規(guī)微核試驗(yàn)、Ames 試驗(yàn)和染色