卵巢早衰病因與診治

1、概概 述述u卵巢早衰卵巢早衰 (POF)屬于高促性腺激素性閉經(jīng)屬于高促性腺激素性閉經(jīng) (Hypergonadotropic Amenorrhoea)，血清促性，血清促性腺激素水平升高腺激素水平升高(FSH40IU/L)或伴有性激素水平下降，年齡小于或伴有性激素水平下降，年齡小于40歲；歲；u共同表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)，伴有不同程度的絕經(jīng)綜合征如烘熱、多汗、情緒改變共同表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)，伴有不同程度的絕經(jīng)綜合征如烘熱、多汗、情緒改變等及生殖道萎縮等等及生殖道萎縮等概概 述述1965年年Kinch根據(jù)卵巢的病理變化將高促性腺激素性閉經(jīng)分為無卵泡型和有卵泡型根據(jù)卵巢的病理變化將高促性腺激素

2、性閉經(jīng)分為無卵泡型和有卵泡型1967年年Murace-Ruehsan及及Seegar Jones第一次提出第一次提出POF概念，特征描述為：原發(fā)性或概念，特征描述為：原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)、低水平雌激素及高促性腺激素繼發(fā)性閉經(jīng)、低水平雌激素及高促性腺激素1969年年Seegar Jones等首次報(bào)道等首次報(bào)道3例高促性腺激素、原發(fā)性閉經(jīng)、卵巢內(nèi)存在卵泡的病例高促性腺激素、原發(fā)性閉經(jīng)、卵巢內(nèi)存在卵泡的病案，當(dāng)時(shí)命名為案，當(dāng)時(shí)命名為Savage綜合征綜合征概概 述述1969年年Jones及及Murace-Ruehsan等將無卵泡型高促性腺激素性閉經(jīng)命名為等將無卵泡型高促性腺激素性閉經(jīng)命名為POF，而將

3、，而將有卵泡型高促性腺激素性閉經(jīng)稱為有卵泡型高促性腺激素性閉經(jīng)稱為 ROS1989年年Simth提出女性不孕由無卵泡發(fā)育或雖有卵泡但卵巢對(duì)促性腺激素抵抗導(dǎo)致，提出女性不孕由無卵泡發(fā)育或雖有卵泡但卵巢對(duì)促性腺激素抵抗導(dǎo)致，一段時(shí)間后，由卵巢抵抗一段時(shí)間后，由卵巢抵抗 (ROS)發(fā)展為沒有卵泡的真正早絕經(jīng)發(fā)展為沒有卵泡的真正早絕經(jīng) (POF)定定 義義u卵巢功能減退：目前尚無統(tǒng)一的定義卵巢功能減退：目前尚無統(tǒng)一的定義 國內(nèi)：國內(nèi)：FSH10 IU/L 國外：國外：FSH12 IU/L 年齡年齡40 IU/L, 伴有伴有E2水平下降水平下降 年齡年齡40U/L， 和和/或或E273.2pmol/Lu

4、第二性征及生殖器官發(fā)育正常第二性征及生殖器官發(fā)育正常u超聲下可見卵巢較小或未探及，無卵泡；超聲下可見卵巢較小或未探及，無卵泡； 或行腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)或行腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)POF者卵巢多萎縮，質(zhì)硬，條索狀者卵巢多萎縮，質(zhì)硬，條索狀u病理檢查卵巢皮質(zhì)無卵泡或偶見少數(shù)始基卵泡，被淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞包繞，卵泡膜細(xì)胞層病理檢查卵巢皮質(zhì)無卵泡或偶見少數(shù)始基卵泡，被淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞包繞，卵泡膜細(xì)胞層有淋巴細(xì)胞浸潤有淋巴細(xì)胞浸潤治治 療療 遺傳咨詢遺傳咨詢飲食和營養(yǎng)飲食和營養(yǎng)激素治療激素治療生育等生育等遺傳咨詢和心理疏導(dǎo)遺傳咨詢和心理疏導(dǎo)u遺傳咨詢遺傳咨詢約有約有12.7% 28.5%的的POF有家族史，因此應(yīng)該獲得

5、詳細(xì)的家族史，為進(jìn)行遺傳咨詢提有家族史，因此應(yīng)該獲得詳細(xì)的家族史，為進(jìn)行遺傳咨詢提供重要的信息供重要的信息u心理疏導(dǎo)心理疏導(dǎo)患者多數(shù)較年輕，如出現(xiàn)閉經(jīng)且伴有第二性征發(fā)育不良，在心理上產(chǎn)生很大壓力患者多數(shù)較年輕，如出現(xiàn)閉經(jīng)且伴有第二性征發(fā)育不良，在心理上產(chǎn)生很大壓力飲食和營養(yǎng)飲食和營養(yǎng)u鈣劑和維生素鈣劑和維生素D的補(bǔ)充的補(bǔ)充 口服鈣爾奇口服鈣爾奇D600mg/d或維生素或維生素D400500U/d，預(yù)防由于雌激素水平低下導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥，預(yù)防由于雌激素水平低下導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥激素補(bǔ)充治療激素補(bǔ)充治療u年輕年輕POF患者雌激素水平明顯降低，因此需要激素治療來改善血管舒縮癥狀和降低心血管患者雌激素水

6、平明顯降低，因此需要激素治療來改善血管舒縮癥狀和降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防骨質(zhì)疏松以及改善性功能；并需要考慮其生育的問題疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防骨質(zhì)疏松以及改善性功能；并需要考慮其生育的問題激素補(bǔ)充治療激素補(bǔ)充治療uPOF 與正常年齡絕經(jīng)的婦女相比，與正常年齡絕經(jīng)的婦女相比，HRT風(fēng)險(xiǎn)更小，收益更大。乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)在這些提前絕風(fēng)險(xiǎn)更小，收益更大。乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)在這些提前絕經(jīng)的女性中明顯降低。對(duì)于這些婦女，用藥應(yīng)較正常年齡絕經(jīng)后雌激素劑量稍大；推薦經(jīng)的女性中明顯降低。對(duì)于這些婦女，用藥應(yīng)較正常年齡絕經(jīng)后雌激素劑量稍大；推薦HRT應(yīng)至少用至正常自然絕經(jīng)年齡，之后應(yīng)按照正常年齡絕經(jīng)婦女進(jìn)行管理。應(yīng)至少用至正

7、常自然絕經(jīng)年齡，之后應(yīng)按照正常年齡絕經(jīng)婦女進(jìn)行管理。u人工絕經(jīng)的婦女發(fā)生各種更年期相關(guān)問題的風(fēng)險(xiǎn)更大，癥狀會(huì)更嚴(yán)重，也是需要特別關(guān)人工絕經(jīng)的婦女發(fā)生各種更年期相關(guān)問題的風(fēng)險(xiǎn)更大，癥狀會(huì)更嚴(yán)重，也是需要特別關(guān)注的人群。對(duì)于注的人群。對(duì)于40歲以前切除雙側(cè)卵巢的婦女，可考慮應(yīng)用雌激素和必要時(shí)雄激素治療歲以前切除雙側(cè)卵巢的婦女，可考慮應(yīng)用雌激素和必要時(shí)雄激素治療。 中華婦產(chǎn)科雜志，中華婦產(chǎn)科雜志，2013激素補(bǔ)充治療激素補(bǔ)充治療u治療原則治療原則青春期女性青春期女性主要目的是促進(jìn)性征發(fā)育，使月經(jīng)來潮，保護(hù)生殖功能，改善性心理狀主要目的是促進(jìn)性征發(fā)育，使月經(jīng)來潮，保護(hù)生殖功能，改善性心理狀況況生育期女

8、性生育期女性維持女性正常的性生活，改善低雌激素引發(fā)的癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松；有維持女性正常的性生活，改善低雌激素引發(fā)的癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松；有生育要求者可行促排卵治療及贈(zèng)卵體外受精生育要求者可行促排卵治療及贈(zèng)卵體外受精-胚胎移植胚胎移植激素補(bǔ)充治療激素補(bǔ)充治療u治療方法治療方法雌孕激素序貫療法雌孕激素序貫療法模擬生理周期，在使用雌激素的基礎(chǔ)上，于周期后半期加用孕激模擬生理周期，在使用雌激素的基礎(chǔ)上，于周期后半期加用孕激素素10-14d雌孕激素連續(xù)聯(lián)合療法雌孕激素連續(xù)聯(lián)合療法雌、孕激素合并應(yīng)用雌、孕激素合并應(yīng)用 u激素治療并不能代替避孕藥，激素治療并不能代替避孕藥，POF患者有自發(fā)性恢復(fù)卵巢功能的可能

9、，所以有必要采取措患者有自發(fā)性恢復(fù)卵巢功能的可能，所以有必要采取措施來防止無意愿的妊娠施來防止無意愿的妊娠激素補(bǔ)充治療激素補(bǔ)充治療uWHI 的分析結(jié)果顯示，年輕患者使用的分析結(jié)果顯示，年輕患者使用HT 對(duì)降低心血管疾病的發(fā)病率及其導(dǎo)致的全因病死對(duì)降低心血管疾病的發(fā)病率及其導(dǎo)致的全因病死率有絕對(duì)益處率有絕對(duì)益處;uPOF激素治療的劑量盡可能與生理劑量接近，且至少應(yīng)持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡激素治療的劑量盡可能與生理劑量接近，且至少應(yīng)持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡;u周期序貫療法每月有撤退性出血，年輕患者更易接受這種方案。周期序貫療法每月有撤退性出血，年輕患者更易接受這種方案。Rossouw JE, et al. J

10、AMA, 2007EP+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 +-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 EP序貫治療序貫治療聯(lián)合治療聯(lián)合治療雌孕激素治療雌孕激素治

11、療 免疫治療免疫治療u對(duì)于有卵巢自身抗體陽性，或者伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者，可以在應(yīng)用激素治療的同時(shí)應(yīng)對(duì)于有卵巢自身抗體陽性，或者伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者，可以在應(yīng)用激素治療的同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療；應(yīng)用性激素加糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果表明其療效優(yōu)于單用雌、孕激素用糖皮質(zhì)激素治療；應(yīng)用性激素加糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果表明其療效優(yōu)于單用雌、孕激素治療組。治療組。 提示糖皮質(zhì)激素治療提示糖皮質(zhì)激素治療POF有一定效果，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)大，療效不確切。有一定效果，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)大，療效不確切。中醫(yī)治療中醫(yī)治療u中醫(yī)認(rèn)為該病是以腎虛為主，肝郁、脾虛、氣血失調(diào)也是閉經(jīng)的重要病因；臨床病癥時(shí)，中醫(yī)認(rèn)為該病是以腎

12、虛為主，肝郁、脾虛、氣血失調(diào)也是閉經(jīng)的重要病因；臨床病癥時(shí)，常為多種病因錯(cuò)雜，相互轉(zhuǎn)化。常為多種病因錯(cuò)雜，相互轉(zhuǎn)化。u中藥有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用，中藥本身雖不是激素，但具有明顯的內(nèi)分泌凋節(jié)中藥有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用，中藥本身雖不是激素，但具有明顯的內(nèi)分泌凋節(jié)能力。如坤泰膠囊，可內(nèi)源性調(diào)節(jié)能力。如坤泰膠囊，可內(nèi)源性調(diào)節(jié)FSH、LH 、E2等激素水平，對(duì)子宮有一定的營養(yǎng)作用等激素水平，對(duì)子宮有一定的營養(yǎng)作用，進(jìn)而恢復(fù)和改善卵巢功能。，進(jìn)而恢復(fù)和改善卵巢功能。生育治療方法生育治療方法 uPOF患者并非一定不育，有患者并非一定不育，有5% 10%會(huì)自發(fā)性妊娠，但大多數(shù)需要懷孕的患者需尋

13、求生育會(huì)自發(fā)性妊娠，但大多數(shù)需要懷孕的患者需尋求生育治療；治療；u隨著生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的發(fā)展，促排卵技術(shù)應(yīng)用廣泛，許多臨床醫(yī)生嘗試采用各種促排卵方隨著生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的發(fā)展，促排卵技術(shù)應(yīng)用廣泛，許多臨床醫(yī)生嘗試采用各種促排卵方案誘發(fā)案誘發(fā)POF 排卵，如排卵，如HMG/HCG、GnRH-a/HMG/HCG 等，但文獻(xiàn)證實(shí)這些方法都是無效等，但文獻(xiàn)證實(shí)這些方法都是無效的。的。生育治療方法生育治療方法u在激素補(bǔ)充療法的基礎(chǔ)上進(jìn)行促排卵治療在激素補(bǔ)充療法的基礎(chǔ)上進(jìn)行促排卵治療通過雌激素對(duì)內(nèi)源性促性腺激素的負(fù)反饋抑制作用，解除高促性腺激素對(duì)促性腺激素受通過雌激素對(duì)內(nèi)源性促性腺激素的負(fù)反饋抑制作用，解除高促性腺激素對(duì)促性腺激素受體的降調(diào)節(jié)作用，從而恢復(fù)卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性，促使卵泡發(fā)育成熟體的降調(diào)節(jié)作用，從而恢復(fù)卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性，促使卵泡發(fā)育成熟少數(shù)少數(shù)ROS患者通過這種治療，可恢復(fù)排卵而受孕患者通過這種治療，可恢復(fù)排卵而受孕u贈(zèng)卵體外受精贈(zèng)卵體外受精-胚胎移植（胚胎移植（IVF-ET）是）是POF與與ROS患者的適應(yīng)證，妊娠成功率約為患者的適應(yīng)證，妊娠成功率約為35%40%生育治療方法生育治療方法u對(duì)于年輕的惡性腫瘤患者，可考慮進(jìn)行放、化療前將卵母細(xì)胞