嗎替麥考酚酯干混懸劑精簡版科室會

1、嗎替麥考酚酯干混懸劑精簡版科室會新平臺、老朋友新平臺、老朋友專業(yè)營銷的理念專業(yè)營銷的理念l 大免疫的概念l 與學界共同發(fā)展l 專業(yè)的銷售隊伍朗潤簡介朗潤簡介 大免疫的概念大免疫的概念-產品產品-LN治療新首選 咪唑立賓片咪唑立賓片 嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯 他克莫司膠囊他克莫司膠囊-更安全的免疫抑制劑-難治性腎病的優(yōu)選用藥免疫相關疾病免疫相關疾病 昆仙膠囊昆仙膠囊-高效穩(wěn)定的第三代雷公藤制劑 復方環(huán)磷酰胺片復方環(huán)磷酰胺片-更方便應用的口服CTX 非布司他非布司他-痛風治療的新選擇嗎替麥考酚酯（嗎替麥考酚酯（MMF）在狼瘡性腎炎中的臨床應用在狼瘡性腎炎中的臨床應用概概 要要 MMF的簡介的簡介1

2、 MMF治療治療LN學術地位學術地位2 MMF治療治療LN臨床研究臨床研究3 彌他樂（嗎替麥考酚酯干混懸劑）彌他樂（嗎替麥考酚酯干混懸劑）4MMF的歷史的歷史首次從青霉菌分離18961960s作為抗腫瘤藥物使用1980s低毒的免疫抑制劑治療自身免疫性疾病1995獲得美國FDA認可用于預防腎移植急性排異反應1997驍悉在美國上市，同年在中國上市ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成霉酚酸霉酚酸IMPDHPRPP合成酶合成酶GuanineHGPRT酶酶經典合成途徑經典合成途徑補救合成途徑補救合成途徑淋巴細胞淋巴細胞ribose-5p+ATPGMPP

3、RPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成IMPDHPRPP合成酶合成酶其他體細胞其他體細胞高效、選擇性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶高效、選擇性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)，抑制鳥嘌呤核苷酸的，抑制鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑，抑制經典合成途徑，抑制T、B淋巴細胞增殖。淋巴細胞增殖。 MMF的作用途徑的作用途徑-機理獨特機理獨特n抑制IMPDH（次黃嘌呤核苷酸脫氫酶）從而特異性抑制了GMP合成只能通過經典合成途徑完成的T、B淋巴細胞的增殖。 nMMF對于IMPDH II型異構體酶有5倍于I型酶的親和力，而II型異構酶主要在活化的淋巴細

4、胞中表達和上調，其他細胞內主要表達IMPDH I型異構酶，因此對活化的淋巴細胞有較高的特異性。Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184高度特異性抑制高度特異性抑制T、B淋巴細胞的增殖淋巴細胞的增殖 MMF的作用途徑的作用途徑-機理獨特機理獨特 MMF的體內代謝的體內代謝n 吸收：口服吸收完全，代謝為活性成份MPA，生物利用度94%。個體差異小，無須監(jiān)測血藥濃度。n分布：97%的MPA與血漿蛋白結合。n代謝：MPA主要在肝臟代謝，通過葡萄糖醛酸轉移酶，代謝成MPA的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG無藥理活性。肝功能不全患者，MPA的藥代動力學特

5、性不受影響，無須調整劑量。n清除：主要從腎臟排泄，多數(87%)以無活性的MPAG的形式從尿液排出。而MPA6個月。個月。The effectiveness and The effectiveness and safety of mycophenolate safety of mycophenolate mofetil in lupus nephritis. mofetil in lupus nephritis. Clin Rheumatol (2009) Clin Rheumatol (2009) 28:83584028:835840Aza和和MMF對對于于LN的長的長期免疫抑期免疫抑制作用

6、制作用回顧性回顧性研究研究2002.7-2006.3 27個歐洲中心。個歐洲中心。105名名增殖型增殖型LN。治療：。治療：GC/CY/AZA 或或GC/ CY/MMF。平均隨。平均隨訪訪48個月。個月。MMF組白細胞減少明顯組白細胞減少明顯低于低于Aza組，且有更少的組，且有更少的復發(fā)。復發(fā)。MMF和和Aza無論無論從有效性還是不良事件來從有效性還是不良事件來說對于說對于LN的長期治療都的長期治療都是有益的。是有益的。Azathioprine versus Azathioprine versus mycophenolate mofetil for mycophenolate mofetil

7、for long-term long-term immunosuppression in immunosuppression in lupus nephritis: results lupus nephritis: results from the MAINTAIN from the MAINTAIN Nephritis Trial Frdric A Nephritis Trial Frdric A Houssiau, Ann Rheum Houssiau, Ann Rheum Dis 2010;69:20832089Dis 2010;69:20832089MMF聯聯合合CsA誘誘導治療兒導治

8、療兒童嚴重增童嚴重增殖型殖型LN回顧性回顧性研究研究1995.1-2007.12間間基于基于MMF誘導治療誘導治療的的16個個SLE病人。平病人。平均年齡均年齡10.8歲。歲。 治治療：療：MMF （625-1299 mg/m2/d，最大最大1g）+MP+CsA。MMF-CsA聯合誘導治療聯合誘導治療方案對重度增殖型方案對重度增殖型LN有有顯著的臨床和血清學改善，顯著的臨床和血清學改善，可以作為有效地且相對安可以作為有效地且相對安全的治療選擇。全的治療選擇。Good outcomes with Good outcomes with mycophenolate-mycophenolate-cyc

9、losporine-based cyclosporine-based induction protocol in induction protocol in children with severe children with severe proliferative lupus proliferative lupus nephritis. Lupus 2010, 19: nephritis. Lupus 2010, 19: 965-973965-973MMF全球廣泛應用治療全球廣泛應用治療LN全球最大，唯一雙盲隨機對照研究 （循證醫(yī)學A級證據）誘導期研究：開放性設計誘導期研究：開放性設計24

10、周 每4周隨訪一次至治療失敗或研究結束 每3個月隨訪一次隨機分組皮質激素皮質激素口服強的松（或進行其他等效治療）起始劑量 0.751.0 mg/kg/d（最大劑量60 mg/d），之后逐漸減量至10 mg/d，維持穩(wěn)定應答4周后可減量至10 mg/d以下MMF（開放標簽給藥）（開放標簽給藥）MMF 1.5 g BID（3.0 g/d；最小劑量；最小劑量2.0 g/d）MMF +AZA安慰劑（盲法安慰劑（盲法給藥）給藥）MMF 1.0 g BID（最小劑量（最小劑量1.0 g/d，最大，最大劑量劑量3.0 g/d）應答應答尿蛋白減少：血清肌酐保持穩(wěn)定（維持在基線水平25%范圍內）或獲得改善皮質激

11、素皮質激素最大劑量10 mg/d治療失敗治療失敗下述中任意一項：ESRD/慢性腎功能衰竭血清肌酐持續(xù)成倍增高腎病復發(fā)（實驗室檢查）接受IV 皮質激素沖擊治療或其他補救治療死亡AZA + MMF安慰劑（盲法給安慰劑（盲法給藥）藥）AZA 2 mg/kg/d（最小劑量（最小劑量50 mg/d，最大，最大劑量劑量300 mg/d）隨機分組退出IVC（開放標簽給藥）（開放標簽給藥）IVC 0.5-1.0 g/m2 Qm6次沖擊給藥，次沖擊給藥，根據根據WBC計數的最低值計數的最低值調整劑量調整劑量維持期研究：雙盲設維持期研究：雙盲設計計否是誘導期研究誘導期研究:MMF vs CTX 療效相當療效相當

12、總體上，兩組響應率相當：總體上，兩組響應率相當：MMF組組185例中有例中有104例例 (56.2%) 相應，相應， IVC組組185例中有例中有98 例例(53.0%) 響應。響應。J Am Soc Nephrol. 2009 May; 20(5): 11031112. 維持期研究：維持期研究：無治療失敗無腎病復發(fā)MMF組無治療失敗和組無治療失敗和腎病復發(fā)優(yōu)于腎病復發(fā)優(yōu)于AZA安全性安全性:AZA組嚴重不良反應和撤出組嚴重不良反應和撤出 率更常見，尤其是白細胞減少率更常見，尤其是白細胞減少白細胞減少白細胞減少 誘導治療，誘導治療，MMF與與CTX的效果相當。的效果相當。 維持治療，維持治療，

13、MMF在維持緩解和預防復發(fā)方面優(yōu)于在維持緩解和預防復發(fā)方面優(yōu)于AZA。MMF可獲得比可獲得比CTX、AZA更好的臨床收益更好的臨床收益 CTX諸多的副作用不適合長期使用。諸多的副作用不適合長期使用。 AZA組中導致退出研究的組中導致退出研究的AE和和SAE，尤其是白細胞減少更多見。，尤其是白細胞減少更多見。其其 他他 LN腎外表現腎外表現【1】V型型LN【2】兒童兒童LN【3】兩組免疫學參數兩組免疫學參數改變比較，治療前改變比較，治療前后均有統計學差異，后均有統計學差異，且且MMF組優(yōu)于組優(yōu)于CTX組。組。MMF有效治療有效治療26例例 兒童和青少年兒童和青少年SLE。 BILAG評分、實驗室

14、評分、實驗室參數和激素量都有明參數和激素量都有明顯改善。顯改善。MMF耐受良好，耐受良好，沒有嚴重不良反應。沒有嚴重不良反應。MMF和和CTX兩種方案兩種方案在改善腎病及非腎在改善腎病及非腎病表現的療效中沒病表現的療效中沒有明顯差異。有明顯差異。1、ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 62, No. 1, January 2010, pp 211221。2、實用兒科臨床雜志.2005年9月第20卷第9期3、Arch Dis Child 2010 95: 1059-1061n高效免疫抑制劑高效免疫抑制劑。誘導期與CTX相當，維持期優(yōu)于AZA；常用于III/IV型LN；

15、V型LN首選；顯著改善兒童狼瘡及狼瘡腎外癥狀。n安全性較好安全性較好。生殖毒性小，尤其適合育齡期女性使用；骨髓毒性??；肝腎毒性小。MMF的特點小結的特點小結概概 要要 MMF的簡介的簡介1 MMF治療治療LN學術地位學術地位2 MMF治療治療LN臨床研究臨床研究3 彌他樂（嗎替麥考酚酯干混懸劑）彌他樂（嗎替麥考酚酯干混懸劑）4朗潤朗潤- 嗎替麥考酚酯干混懸劑嗎替麥考酚酯干混懸劑規(guī)規(guī) 格：格： 500 mg*20s生生 產：國藥集團川抗藥業(yè)有限公司產：國藥集團川抗藥業(yè)有限公司藥代動力學穩(wěn)定藥代動力學穩(wěn)定圖圖. 平均血漿藥物濃度平均血漿藥物濃度-時間曲線圖時間曲線圖20名受試者（健康中國男性）口服

16、500 mg試驗藥（MMF干混懸劑）和參比藥（MMF片）后，平均藥代動力學參數無顯著差異。吸收迅速吸收迅速參數參數試驗藥（試驗藥（MMF干混懸劑）干混懸劑）參比藥（參比藥（MMF片）片）T1/2 (h)16.804.0116.774.10Tmax (h)0.400.100.700.40Cmax (mg/L)19.296.7818.227.19AUC0-72 (mgh/L)39.2210.4339.3810.46AUC0-int (mgh/L)40.5810.4941.0010.88MMF干混懸劑的血藥濃度達峰時間為0.400.10 h，吸收速率顯著大于MMF片。在胃液環(huán)境下，迅速水解為有免疫活

17、性的麥考酚酸（MPA），生物利用度高達94%?？诟羞m宜口感適宜n 口味微甜 藥物加入適量溫水混勻后飲用，口味微甜，無其它味道和氣味；n 口感自然 藥物呈粉末狀，入水后極易混勻。飲用時無顆粒感，不會引起咽部刺激感，不會引起嗆咳等情況。n誘導緩解誘導緩解：成人推薦MMF起始應用劑量為1.0-2.0 g/d，每天分兩次空腹服用。激素起始劑量一般為 0.8-1.0 mg/kg/d 。誘導治療期一般為6個月。n維持治療維持治療：MMF維持劑量一般在0.75-1.0 g/d之間，而此時激素維持劑量一般不超過10 mg/d。維持治療期一般不少于2年或更長時間。n兒童用量兒童用量：MMF常用劑量為15-30

18、mg/kg/d。n如經濟受限，誘導緩解可用CTX，維持治療用MMF。用藥方案用藥方案嗎替麥考酚酯在腎內科應用專家共識中華內科雜志2006年11月第45卷第11期兒童系統性紅斑狼瘡診療建議中華兒科雜志2011年7月第49卷第7期1 常見不良反應是感染和胃腸道反應常見不良反應是感染和胃腸道反應。 藥物監(jiān)測（全血細胞計數)： 第一個月：每周1次 第二、三個月：每兩周1次 三個月以上：每月1次。 如果發(fā)生中性粒細胞減少(中性粒細胞絕對計數小于1.3x103/uL)時，應停止或減量使用本藥，并對這些病人密切觀察。 2 不要與硫唑嘌呤同時使用。不要與硫唑嘌呤同時使用。注意事項注意事項nMMF機理獨特，高效免疫抑制劑機理獨特，高效免疫抑制劑 nMMF學術地位日益提高，已成為學術地位日益提高，已成為LN的首