MAPK信號通路研究進(jìn)展-

1、2011年4月第1卷第8期MAPK信號通路研究進(jìn)展陳建勇王聰王娟曹禮榮(湖北中醫(yī)藥高等專科學(xué)校,湖北荊州434020摘要絲裂原活化蛋白激酶(M APK信號通路是生物體內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一,參與介導(dǎo)細(xì)胞生長、發(fā)育、分裂和分化等多種生理及病理過程。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中M APK亞族主要包括ERK1/2,JNK,p38和ERK5,其中ERK5近年來被發(fā)現(xiàn)對細(xì)胞的生存、增殖、調(diào)節(jié)血管生成有重要作用,這幾條通路之間存在相互“對話”。在傳統(tǒng)的信號通路研究方法基礎(chǔ)上,蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展給信號通路研究開辟了一條新的道路。關(guān)鍵詞M APK;信號通路;ERK;蛋白質(zhì)組學(xué)中圖分類號R363文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號2095

2、-0616(201108-32-03細(xì)胞對環(huán)境變化的反應(yīng)部分是由一系列胞內(nèi)信號途徑來誘導(dǎo)的,信號通路接替、放大并整合來自胞外刺激的信號,最終導(dǎo)致基因和生理的改變。M APKs是眾多信號蛋白的一種,其激活調(diào)控一系列細(xì)胞活動(dòng)?；罨慕z裂原活化蛋白激酶(mitogen-acti-vated protein kinase,M APK通過磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞骨架蛋白及酶類等參與細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡的調(diào)節(jié),并與炎癥、腫瘤等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。1MAPK信號通路概述M APK是哺乳動(dòng)物內(nèi)廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶,可以被一系列的細(xì)胞外信號或刺激所激活,如物理應(yīng)激、炎性細(xì)胞因子、生長因子、細(xì)

3、菌復(fù)合物等。M APKs是一系列級聯(lián)反應(yīng)的成分,是多種胞外刺激的關(guān)鍵因素,能夠調(diào)節(jié)基本的細(xì)胞過程。M APK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是以三級激酶級聯(lián)的方式進(jìn)行的,首先M AP-KKK受有絲分裂原刺激磷酸化而激活,在此基礎(chǔ)上M APKKK轉(zhuǎn)而磷酸化激活M APKK,最后由M APKK磷酸化M APK,使其活化進(jìn)而轉(zhuǎn)入核內(nèi)。M APK家族的信號通路主要包括細(xì)胞外信號調(diào)控的蛋白激酶(ERK、c-Jun N端激酶(JNK/應(yīng)激激活的蛋白激酶(SAPK、P38M APK以及ERK5/BM K1四條途徑。ERK、JNK、P38、ERK5/ BM K1可以由不同的刺激因素激活,形成不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,激活各不相同的轉(zhuǎn)錄因子,介

4、導(dǎo)不同的生物學(xué)效應(yīng),但這幾條通路存在廣泛的“cross talk”,從而導(dǎo)致通路間產(chǎn)生相互協(xié)同或抑制作用。有研究證實(shí)F.ularensis LVS感染會影響細(xì)胞生長和存活,感染導(dǎo)致鼠巨噬細(xì)胞的凋亡需要ERK1/2M APK參與。其中PIASxa 是決定轉(zhuǎn)錄因子ElK-1對ERK和P38M APK通路作出不同反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)子。ERK1/2信號通路抑制劑PD98059和U0126也能阻斷ERK5的活性。有報(bào)道,V12H-Ras是一種H-Ras組成性活化形式,能夠激活BM K1,且不是通過活化Raf1。這些都表明,在腫瘤產(chǎn)生的某些細(xì)胞中,ERK1/2和BM K1通路間的對話可能是通過兩條通路的上游信

5、號分子,比如Raf1和H-Ras。2MAPK信號通路主要途徑2.1Ras-Raf-ERK途徑在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)各通路中,Ras通路是迄今研究得比較清楚的一條通路,該通路參與了細(xì)胞生長、發(fā)育、增殖、分化等多種生理、病理過程。生長因子與受體結(jié)合激活酪氨酸激酶,通過銜接蛋白將信號傳遞給Ras蛋白,Ras-GTP直接與Raf相結(jié)合,形成一個(gè)短暫的膜錨定信號?；罨腞af通過磷酸化促分裂原激活的蛋白激酶的激酶(M EK環(huán)上的絲氨酸殘基而將其激活。M EK再將促分裂原激活的蛋白激酶(ERK激活,進(jìn)而磷酸化許多與胞質(zhì)和胞膜相連的底物。ERK還可被快速地轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核去磷酸化和激活A(yù)P-1、ELK-1、SAP等涉及

6、增殖反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄分子,促進(jìn)細(xì)胞增殖1。2.2JNK途徑c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK家族是1990年被發(fā)現(xiàn)的促M(fèi) APK超家族成員之一,屬于進(jìn)化上保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。以JNK為中心的信號通路可被細(xì)胞因子、生長因子、應(yīng)激(如電離輻射、滲透壓、熱休克和氧化損傷等多種因素激活,引起M AP3Ks活化,然后激活M AP2K異構(gòu)體M KK4和M KK7,然后磷酸化JNK2。大量實(shí)驗(yàn)提示JNK信號通路在細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)以及多種疾病的發(fā)生與發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用,因此JNK信號通路是正常與疾病狀態(tài)時(shí)細(xì)胞的一個(gè)重要調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。JNK最初被發(fā)現(xiàn)

7、是一種特異性磷酸化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子c-Jun 的激酶,并因此被命名為c-Jun氨基末端激酶,隨后發(fā)現(xiàn)其他一些核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子也是其下游底物,但一直對JNK的胞漿底物知之甚少。近年來一些研究顯示胞漿中的某些成分(如細(xì)胞骨架蛋白可能也是其作用的底物?；罨腏NK可以和轉(zhuǎn)錄因子ATF2及c-Jun的氨基末端區(qū)域結(jié)合,使轉(zhuǎn)錄因子的活性區(qū)域發(fā)生磷酸化。他們又以同二聚體或異二聚體的形式和許多基因啟動(dòng)子上的AP-1(activator protein-1和AP-1樣位點(diǎn)結(jié)合,提高AP-1的轉(zhuǎn)錄活性,促進(jìn)基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成。許多研究證明JNK信號通路與細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系。在某些類型的細(xì)胞中,JNK和(或p38的

8、激活促進(jìn)炎癥、細(xì)胞凋亡?；蚯贸蟮难芯勘砻鱉 APK磷酸酶(M KP在JNK信號通路中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。用反應(yīng)性氧核素來抑制M KP活性可以延長JNK 的活化3。事實(shí)上,M KP抑制可能在某些刺激之后足以讓JNK激活。對M KP5結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究磷酸化導(dǎo)致的JNK失活機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。目前很多研究已經(jīng)關(guān)注JNK在2型糖尿病中的作用,最近·綜述·32CHINA MEDICINE AND PHARMACY 2011年4月第1卷第8期有研究也確定了JNK在1型糖尿病中的作用。有數(shù)據(jù)顯示JNK 參與了bFGF介導(dǎo)的表面鈣黏素的下調(diào),表面鈣黏素的缺失可能影響內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用,

9、可能還會促進(jìn)血管生成4。研究表明A.otitidis激活NF-kB、p38M APK、ERK1/2途徑導(dǎo)致IL-8的生成。對這些信號通路進(jìn)一步的研究有助于我們理解A.otitidis 的免疫刺激作用和其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中重要的分子和細(xì)胞機(jī)制。JNK可能有利于疾病治療新方法的發(fā)展,需要進(jìn)一步的研究來確定JNK在疾病發(fā)生發(fā)展中的分子機(jī)制。2.3p38MAPK途徑p38是由360個(gè)氨基酸殘基組成的相對分子質(zhì)量為38000的蛋白,與JNK同屬SAPK。p38M APK可以由細(xì)胞外的多種應(yīng)激包括紫外線、放射線、熱休克、促炎因子、特定抗原及其他應(yīng)激反應(yīng)活化,在凋亡、細(xì)胞因子產(chǎn)生、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)及細(xì)胞骨架識別中起重

10、要作用。p38M APK級聯(lián)反應(yīng)包括4種激酶:PAK(p21activated ki-nase,M APKKKK、M LK(M APKKK、M KKK或M EKK、M KK3/6/4 (M APKK、M KK或M EK、p38M APK(M APK,它們構(gòu)成了一個(gè)連續(xù)的蛋白激酶反應(yīng)鏈。細(xì)胞外信號與受體特異性結(jié)合后,通過磷酸化PAK和M LK(主要為M LK3,促進(jìn)M KK3/M KK6基因表達(dá),并使其表達(dá)蛋白磷酸化,進(jìn)而誘導(dǎo)p38M APK基因轉(zhuǎn)錄,提高其生物功能,活化的p38M APK通過上調(diào)某些轉(zhuǎn)錄因子基因的表達(dá)和生物活性,影響細(xì)胞的增殖、分化和細(xì)胞因子的合成5。p38信號通路控制多種轉(zhuǎn)錄

11、因子的基因表達(dá)活性,如激活作用轉(zhuǎn)錄因子、生長停滯及DNA損傷基因、核因子-KB、熱休克轉(zhuǎn)錄因子等6,其中,有些轉(zhuǎn)錄因子是p38直接底物,而有些是p38間接底物。p38 M APK可影響多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生,用LPS刺激大鼠巨噬細(xì)胞后,可致巨噬細(xì)胞內(nèi)p38M APK的磷酸化,抑制這一步磷酸化可減輕甚至完全阻斷巨噬細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子-(TNF-的產(chǎn)生,說明炎性反應(yīng)中TNF-的產(chǎn)生與p38M APK激活密切相關(guān)。氧化應(yīng)激通過激活p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上游daf-16來介導(dǎo)DAF-16的調(diào)節(jié),使DAF-16進(jìn)入胞核并且激活轉(zhuǎn)錄7。有研究表明氯喹抑制了p38的活化,SB203580(p38抑制劑抑制病毒復(fù)制,

12、這都提示氯喹可以通過抑制p38的活化來抑制病毒復(fù)制8。3ERK5/BMK1途徑ERK5通路是一種非典型的M APK通路,也叫做大M APK 通路(Big M APK/BM K1,可以被各種刺激因素激活,包括一些有絲分裂原、EGF、NGF、VEGF、FGF2、BDNF、溶血磷脂酸、佛波酯和一些細(xì)胞應(yīng)激,例如氧化、紫外照射和滲透壓干擾。ERK5與ERK1和ERK2存在著序列同源性,他有著與ERK1/2相似的蘇氨酸、酪氨酸TEY磷酸模序。ERK5分子量較大,約為100kda,還有一個(gè)大的羧基端和12環(huán)結(jié)構(gòu),羧基端包含有一個(gè)核定位信號(NLS和脯氨酸富集區(qū)。NLS有利于BM K1刺激后核定位,脯氨酸富

13、集區(qū)則作為與帶有SH3結(jié)合模序蛋白相互作用位點(diǎn)。這些特點(diǎn)都將其與ERK1/2等其他M APK家族成員區(qū)分開來。ERK5在M APK家族中是一個(gè)獨(dú)特的激酶,它不僅通過磷酸化作用使底物活化,并且通過C端的物理性結(jié)合作用激活底物。各種刺激因素激活M APKKK(M EKK3或M EKK2,依次激活M APKK(M KK5,然后激活ERK5,這就是ERK5通路的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)。同其他的M APK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一樣,ERK5對于細(xì)胞生存、增殖和分化起著極其重要的作用。近年來通過敲除鼠BM K1的基因或者BM K1通路中的一些信號分子的研究揭示BM K1信號通路在血管生成、心臟發(fā)展、血管完整性維持中都有重要

14、作用9。BM K1在胚胎血管生成和在成年鼠體內(nèi)維持血管形成也是必需的,但是突變胚胎和BM K1敲除的成年鼠在死亡前的較長時(shí)間仍然有血管網(wǎng)絡(luò)存在,這又表明缺乏BM K1的內(nèi)皮細(xì)胞可能還有血管相應(yīng)潛能。免疫熒光比較BM K1敲除鼠和對照組的血管系統(tǒng),發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞中BM K1和磷酸化rpS6的出現(xiàn)有密切聯(lián)系10。同時(shí)也有研究表明,在腫瘤異種移植的鼠模型中可以看到,消除宿主BM K1基因可以抑制腫瘤血管發(fā)展,并且相應(yīng)能阻斷外源性腫瘤的生長,這些都顯示,BM K1通路在腫瘤相關(guān)的血管生成中有主要作用10,可能是通過對內(nèi)皮細(xì)胞rpS6磷酸化發(fā)揮作用。BM K1信號通路通過調(diào)節(jié)癌基因信號,對于一

15、些腫瘤失控性生長有重要作用,并且能夠提高腫瘤細(xì)胞化療效果。前列腺癌的預(yù)后差和骨轉(zhuǎn)移歸因于BM K1活性上調(diào)11。對化療耐受的乳腺癌細(xì)胞中可以發(fā)現(xiàn)M EK5的過度表達(dá)。Weldon等證實(shí)能夠耐受凋亡的M CF-7細(xì)胞株中M EK5的mRNA水平比凋亡敏感的細(xì)胞株要多出20倍。用BM K1的顯性負(fù)相形式阻斷凋亡耐受細(xì)胞中的BM K1通路,可以逆轉(zhuǎn)化療耐受并且能夠增加治療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,這種現(xiàn)象表明BM K1信號通路能夠傳遞抗凋亡信息是乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生化療耐受。相關(guān)實(shí)驗(yàn)也提出BM K1可以通過增加HIF1遍在蛋白化和抑制內(nèi)皮細(xì)胞中HIF1活性,來對HIF1和血管生成起負(fù)性調(diào)節(jié)作用12。近來也有研究表明

16、BM K1在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的重要作用,實(shí)驗(yàn)證實(shí)BM K1還在一些血管疾病比如動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮作用13。BM K1缺失鼠在胚胎10d左右就會死去,主要是因?yàn)樾难苋毕?4。這些鼠有血管生成,但是無法發(fā)育成熟。BM K1通路參與了心臟肥厚,這是為了增加心臟功能而出現(xiàn)的一種適應(yīng)性反應(yīng)15。Jane E.Cavanaugh研究發(fā)現(xiàn)ERK5有神經(jīng)營養(yǎng)因子介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用,使PC12和原代神經(jīng)元免于PNS和CNS。這種神經(jīng)保護(hù)機(jī)制部分是由于轉(zhuǎn)錄因子CREB、M EF2C還有M EF2A的活化來介導(dǎo)的,然而還需要更多的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。也有數(shù)據(jù)表明,ERK5通路的活化可能參與細(xì)胞死亡。通過ERK1

17、/2持續(xù)的活化促進(jìn)了氧化性神經(jīng)細(xì)胞死亡,并且通過Bcl2磷酸化和后續(xù)Bax易位的增加參與介導(dǎo)中腦神經(jīng)細(xì)胞死亡,這些研究中利用M EK1抑制劑抑制M EK5以阻斷ERK5通路。因此,要進(jìn)一步深入研究ERK5活化的動(dòng)力學(xué)、活化后的亞細(xì)胞定位等來確定ERK5在神經(jīng)細(xì)胞死亡中的可能機(jī)制。通過體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)高葡萄糖濃度可以激活ERK5活性,從而表明了ERK5通路可以被高滲透壓刺激因素激活,并且提出ERK5誘導(dǎo)的腎小球膜細(xì)胞增殖可能是糖尿病腎病綜合征的致病因素之一16。ERK5是M APK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中相對較新的一條通路,此通路與疾病之間的關(guān)系還有待研究。已有實(shí)驗(yàn)表明M EK5-ERK5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的

18、抑制可能有助于提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏·綜述·CHINA MEDICINE AND PHARMACY33 2011年4月第1卷第8期感性17,但如何調(diào)控ERK5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,使其發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤凋亡和克服腫瘤耐藥的作用并應(yīng)用于臨床還需要更多的努力。4信號通路研究方法20世紀(jì)90年代以來,對細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究逐漸成為國內(nèi)外生物學(xué)界廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來有關(guān)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的方法層出不窮,如RNA干擾技術(shù)、抗體免疫沉淀、32P標(biāo)記結(jié)合蛋白質(zhì)印跡法(western blotting、SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE等,來檢測和鑒定信號傳遞過程中差異表達(dá)的信號分子及

19、關(guān)鍵蛋白的磷酸化。隨著雙向電泳(two dimensional electrophoresis,2-DE和質(zhì)譜技術(shù)的不斷發(fā)展與完善,蛋白質(zhì)組學(xué)方法越來越多地被用于研究胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。它彌補(bǔ)了傳統(tǒng)方法的不足之處,實(shí)現(xiàn)了高通量大規(guī)模的研究模式,在蛋白質(zhì)水平上了解細(xì)胞的各項(xiàng)功能、各種生理生化過程以及疾病的病理過程等18,為我們完整地繪制細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)圖提供了更為可靠的依據(jù)。蛋白質(zhì)組學(xué)是對基因組編碼的所有蛋白質(zhì),即蛋白質(zhì)組進(jìn)行大規(guī)模研究的一門科學(xué)。運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法研究蛋白質(zhì)復(fù)合物及信號傳導(dǎo)通路可以為理解蛋白質(zhì)是如何相互作用形成細(xì)胞工廠提供更好的路線。近年來,蛋白質(zhì)組學(xué)方法應(yīng)用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究

20、,主要在對蛋白表達(dá)譜的檢測和定量、翻譯后修飾的識別,以及蛋白質(zhì)之間相互作用圖譜的繪制等方面。蛋白質(zhì)組學(xué)在蛋白質(zhì)水平上分析導(dǎo)致疾病的蛋白質(zhì)變化,確定分子標(biāo)記以供診斷,了解疾病發(fā)生的不同過程、同一病征的患者不同的病因,以及疾病與年齡、疾病的組織特異性等問題19。在應(yīng)用研究方面,蛋白質(zhì)組學(xué)將成為尋找疾病分子標(biāo)記和藥物靶標(biāo)最有效的方法之一。5展望雖然不同的M APK級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)有很大區(qū)別,功能獨(dú)立,但在這些通路之間也有所交匯。由于信號的傳遞在細(xì)胞的增殖、分化和生存等過程中都起著十分關(guān)鍵的作用,因而逐漸成為解決許多重要理論及實(shí)踐問題的基本思路和有力武器。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也與一些病理過程密切相關(guān),以信號通路作為靶

21、點(diǎn)進(jìn)行疾病治療是目前生物界熱點(diǎn)。深入探討M APKs信號通路相互協(xié)調(diào)、相互調(diào)控的機(jī)制,將為生理和病理狀態(tài)下細(xì)胞性狀、功能改變的調(diào)控機(jī)制提供新認(rèn)識。對于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的反應(yīng)分子、作用底物、作用機(jī)制及調(diào)控機(jī)制仍然有待進(jìn)一步深入的研究。信號通路的研究為醫(yī)藥研究、疾病治療提供了廣闊的發(fā)展前景,具有重要理論和實(shí)踐意義。參考文獻(xiàn)1Biolly B,Vercouter-Edouart AS,Hondermark H,et al.FGF singnalsfor cell proliferation and migration through different pathwaysJ.Cy-tokine Growt

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