帕金森病的最新國內(nèi)外研究進展

1、帕金森病的最新國內(nèi)外研究進展         10-09-14 10:53:00     作者：盧芳 劉樹民 楊婷婷    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  發(fā)病機制;臨床治療;帕金森病帕金森病(PD) 是一種以黑質(zhì)紋狀體通路的退變?yōu)橹饕卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)變性疾病。其基本病理特征是黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺(DA)神經(jīng)元變性伴胞漿內(nèi)嗜酸性包涵體即Lewy 小體形成，導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體通路破壞及尾狀核、殼核中DA含量減少。該病典型臨床癥狀為靜止震

2、顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢反射受損。PD病情呈進行性加重，嚴重限制病人的活動能力及影響病人的生活質(zhì)量，如果不進行積極有效的治療，病人生存期明顯縮短，晚期因長期臥床而死于肺炎和尿路感染等并發(fā)癥。目前PD的發(fā)病機制尚未明確，已有研究表明與遺傳、環(huán)境因素、感染、衰老、氧化應(yīng)激、過多的自由基形成及神經(jīng)生長因子缺乏等有關(guān)，是多種機制協(xié)同作用的結(jié)果1。PD至今仍無有效的治療措施。1  PD的發(fā)病機制1.1  DA、乙酰膽堿(ACh)等神經(jīng)遞質(zhì)失衡學(xué)說  DA為紋狀體內(nèi)的抑制性遞質(zhì)，ACh為興奮性遞質(zhì)，正常時兩者處于動態(tài)平衡狀態(tài)?；糚D時，黑質(zhì)的DA神經(jīng)元變性、脫落及黑質(zhì)紋狀

3、體系統(tǒng)神經(jīng)通路的神經(jīng)纖維變性，導(dǎo)致DA顯著減少，而ACh含量卻無明顯變化，DA的抑制作用降低，ACh的興奮作用相對增強，兩者動態(tài)平衡受到破壞，從而出現(xiàn)PD的癥狀2。1.2  線粒體功能障礙  PD患者普遍存在著線粒體復(fù)合物活性下降，活性氧（ROS）生成增加。線粒體上的質(zhì)子泵功能下降，膜電壓降低和滲透性通道開放，從而觸發(fā)凋亡過程。線粒體復(fù)合物缺失可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和增加神經(jīng)元對興奮性毒性死亡的易感性3。1.3  氧化應(yīng)激  與腦內(nèi)其他部位相比，黑質(zhì)致密部暴露于較高水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)，原因有：DA的代謝過程中產(chǎn)生大量的自由基；DA自身氧化形成的神經(jīng)黑色素中含大量

4、的鐵離子，這種還原型鐵離子可與DA代謝中產(chǎn)生的過氧化氫反應(yīng)生成高度毒性的羥自由基，進而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，黑質(zhì)神經(jīng)元凋亡。正常情況下，DA毒性產(chǎn)生的過氧化氫被還原型谷胱甘肽清除，故不會造成危害。但在PD病人殘存的DA神經(jīng)元中，可能因代償作用，使得DA的毒性加速，或單胺氧化酶(MAO)B（降解DA生成H2O2）活性增高，或還原型谷胱甘肽缺乏，導(dǎo)致H2O2不能有效清除，并與還原型鐵離子通過Fenton反應(yīng)，生成高度毒性的羥自由基。    氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙互為因果，惡性循環(huán)。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量自由基可損傷線粒體復(fù)合物。另一方面，線粒體復(fù)合物的抑制導(dǎo)致更多自由基的生成

5、。這構(gòu)成了目前PD發(fā)病機制中最為多數(shù)學(xué)者認同的學(xué)說。1.4  谷氨酸的毒性作用  在PD中，谷氨酸的神經(jīng)毒性作用機制如下：親離子型谷氨酸受體中的N甲基D天冬氨酸（NMDA）型受體受谷氨酸激活后，導(dǎo)致大量的細胞外Ca+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca+大量增加，激活Ca+依賴性蛋白酶，導(dǎo)致神經(jīng)元壞死和/或凋亡。谷氨酸可激發(fā)線粒體自由基的生成，引起線粒體功能障礙，這種毒性作用與NMDA受體無關(guān)。谷氨酸的神經(jīng)毒性作用與PD發(fā)生之間的關(guān)系漸被重視，目前應(yīng)用NMDA受體拮抗劑和谷氨酸釋放抑制劑治療PD也是PD研究的熱點之一4。1.5  免疫炎性機制  已有多項研究認為免疫炎性機制可

6、能參與了PD神經(jīng)變性的發(fā)病過程。臨床發(fā)現(xiàn)PD患者血液和腦脊液中淋巴細胞數(shù)目增多，其腦脊液可引起體外培養(yǎng)的DA能神經(jīng)元的死亡，同時患者體內(nèi)免疫球蛋白復(fù)合物、細胞因子和C反應(yīng)蛋白等多項指標發(fā)生改變。因此，目前免疫炎癥機制已成為PD發(fā)病機制研究的又一熱點1。1.6  細胞凋亡學(xué)說  神經(jīng)遞質(zhì)、自由基、化學(xué)毒物、營養(yǎng)缺乏、物理性損害等都能誘發(fā)細胞凋亡。導(dǎo)致PD患者黑質(zhì)細胞凋亡的可能原因：線粒體功能缺陷與氧化應(yīng)激；細胞色素C：細胞色素C在細胞凋亡的啟動中作為凋亡起始因子，起著重要作用；凋亡誘導(dǎo)因子：它是一種57 kD 的雙功能黃素蛋白，除具有電子供體/受體功能外，還可獨立作用于核染色

7、質(zhì)，具有促凋亡作用。金屬離子：研究顯示中腦黑質(zhì)含色素的神經(jīng)元具有蓄積金屬元素的特性，此部位多種金屬元素的蓄積已被證實有促黑質(zhì)細胞凋亡的作用，有錳離子、Ca2+、鐵離子、鎂離子等。Caspase：它是一種天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶，已經(jīng)證實Caspase的激活都發(fā)生在細胞凋亡之前，屬于凋亡起始因子，被活化的Caspase 蛋白酶激活后通過級聯(lián)反應(yīng)激活下游的Caspase 效應(yīng)分子，最后水解一系列底物，造成DNA 降解，進入細胞凋亡的最終通路。受細胞內(nèi)多種基因調(diào)節(jié)物影響，主要是bcl2 家族(Cmyc，Cfos，Cjun，ICE,p53，F(xiàn)as等)5,6。1.7  轉(zhuǎn)運體失調(diào)學(xué)說

8、60; 轉(zhuǎn)運體失調(diào)學(xué)說能解釋DA能神經(jīng)元選擇性缺失的機制。對DA毒性作用機制的研究以及能產(chǎn)生實驗性PD的毒物如6羥基多巴胺（6OHDA）、1甲基4苯基1,2,3,6四氫吡啶（MPTP）代謝產(chǎn)物MPP+的研究已集中在DA能神經(jīng)元兩種表達的轉(zhuǎn)運體上。神經(jīng)元細胞膜上DA轉(zhuǎn)運體(DAT)可將外源性毒物MPTP等運到細胞質(zhì)內(nèi)，并在此合成MPP+,而DA無需DAT就可進入細胞質(zhì)內(nèi)，并被氧化產(chǎn)生高活性的苯醌和過氧化基團等有毒物質(zhì)，提示DA可對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，這一點與MPTP的毒性作用不同。1.8  遺傳因素及基因因素  近年來遺傳因素在PD發(fā)病機制中的作用越來越受到人們的關(guān)注，尤其是

9、相繼發(fā)現(xiàn)了觸核蛋白（synuclein）、Parkin、UCHL1等致病基因。synuclein、UCHL1基因見于常染色體顯性家族性PD；而Parkin 基因見于常染色體隱性少年型帕金森綜合征7。 在北歐猶太人及北非人種中，LRRK2 (leucinerich repeat kinase 2 gene)中除了G2019S突變外，3個氨基酸置換物(R1441C，R1441G，and R1441H)基因突變已經(jīng)被證實是PD的重要原因8。1.9  環(huán)境因素  流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果證實，PD的患病率存在地區(qū)差異，所以人們懷疑環(huán)境中可能存在一些有毒的物質(zhì)，損傷了大腦的神經(jīng)元。2

10、0; PD的治療2.1  左旋多巴及其復(fù)方制劑  左旋多巴仍然是目前最有效的PD治療藥物，被譽為PD藥物治療的“金標準”。左旋多巴作為DA合成前體，通過主動轉(zhuǎn)運并轉(zhuǎn)化成DA進入腦內(nèi)補償缺少的DA而發(fā)揮替代治療作用，使運動行為恢復(fù)正常。由于左旋多巴易被外周脫羧酶分解而致作用下降，故加用外周脫羧酶抑制藥如卡比多巴、芐絲肼等制成復(fù)方制劑，臨床常用的有美多巴、森那特。金剛烷胺為DA增強藥，能阻止突觸前膜對DA的再攝取，增加突觸間隙DA9。2.2  DA受體激動劑  DA受體激動劑可直接刺激紋狀體上的DA受體，治療對左旋多巴治療效果差的病人。此類藥大多為麥角類衍生

11、物，包括溴隱亭、培高立特(協(xié)良行)、雙氫麥角隱亭A(克瑞帕)、麥角乙脲、卡麥角林等。非麥角類合成DA受體激動藥，如吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼洛等亦屬于DA受體激動藥。腺苷酸A2A阻滯劑可產(chǎn)生與DA的D2受體相似的作用，認為可以用于治療PD。日本還研制了KW600210。2.3  單胺氧化酶抑制劑(MAOIB)及兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMTI)  司來吉林（商品名：思吉寧）可阻止兒茶酚胺的降解，以延長外源性及內(nèi)源性DA的作用時間，增加左旋多巴的療效，減少左旋多巴用量及延長給藥間隔時間，并可減弱左旋多巴引起的“開關(guān)”現(xiàn)象。此類藥還有雷沙吉蘭和拉扎貝胺。COMT能夠降解左旋多巴及DA，因此COMTI 可延長左旋多巴的作用時間，減少左旋多巴的用量，不影響療效，如托卡朋。2.4  抗膽堿藥  抑制ACh的作用，相應(yīng)提高另一種神經(jīng)遞質(zhì)DA的效應(yīng)而緩解癥狀。苯海索適用于輕癥及不能耐受左旋多巴的PD患者。還有丙環(huán)定(開馬君)、苯扎托品、吡哌立登等。2.5  興奮性氨基酸抑制劑  谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮是PD神經(jīng)病變的機制之一，抑制谷氨酸釋放或相應(yīng)受體(特別是NMDA 受體)的化合物，越來越受到關(guān)注。NMDA 拮抗藥能阻斷MPTP引起的興奮性毒性,從而起到保護神經(jīng)元的作用,如立馬醋胺，是一種非競爭性NMDA 拮抗藥；