慢性咳嗽診斷與治療

1、先從一份病歷說起先從一份病歷說起F/48歲，非吸煙，大學教師。因反復咳嗽歲，非吸煙，大學教師。因反復咳嗽4個月于個月于09年年11月就診月就診就診前就診前4個月以來，患者反復咳嗽，無痰或極少許白個月以來，患者反復咳嗽，無痰或極少許白色粘痰?？人园Y狀夜間加重。無喘息，無胸痛，無咯色粘痰?？人园Y狀夜間加重。無喘息，無胸痛，無咯血，無反酸和胸骨后燒灼感，無心悸。血，無反酸和胸骨后燒灼感，無心悸。既往有過敏性鼻炎病史既往有過敏性鼻炎病史20多年，未正規(guī)治療。打噴嚏多年，未正規(guī)治療。打噴嚏癥狀時輕時重，未引起重視。否認高血壓、冠心病等癥狀時輕時重，未引起重視。否認高血壓、冠心病等病史。有過敏性鼻炎家族史

2、。病史。有過敏性鼻炎家族史。本次就診前曾多次在外院胸片（本次就診前曾多次在外院胸片（-），血常規(guī)（），血常規(guī)（-），），通氣功能檢查通氣功能檢查FEV1/FVC 81%，F(xiàn)EV1% 84%，VcMax 91%。多種抗生素治療效果欠佳。曾服。多種抗生素治療效果欠佳。曾服“復方復方磷酸可待因（奧亭）磷酸可待因（奧亭）” 癥狀可稍好轉，停藥易再發(fā)癥狀可稍好轉，停藥易再發(fā)根據(jù)目前的情況，我們能夠確定？根據(jù)目前的情況，我們能夠確定？慢性咳嗽定義慢性咳嗽定義慢性咳嗽：以咳嗽惟一或主要癥狀，時間大于8周，胸部X線檢查無明顯異?？人允菣C體的防御反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但頻繁劇烈的咳嗽對患者的工

3、作、生活和社會活動造成嚴重的影響慢性咳嗽對生活質量的影響慢性咳嗽對生活質量的影響FrenchFrench CT CT, et al. Chest, et al. Chest 20022002; ;121(4)121(4): :1123-11311123-1131CQLQ總分值越高，表示生活質量受影響越大。慢性咳嗽患者總分值越高，表示生活質量受影響越大。慢性咳嗽患者經過治療，經過治療，CQLQ顯著降低顯著降低CQLQ分分值值P 0.001 30.563.33020406080治療前治療前 治療后治療后 慢性咳嗽慢性咳嗽對患者生活質量的對患者生活質量的6個不同方面都有顯著的影響個不同方面都有顯著的

4、影響 N=154 (M/38例, F/116例)慢性咳嗽對生活質量的影響慢性咳嗽對生活質量的影響FrenchFrench CT CT, et al. Chest, et al. Chest 20022002; ;121(4)121(4): :1123-11311123-1131身體不適身體不適心理問題心理問題軀體功能軀體功能3627189P0.001 情緒情緒P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001身體極度不適身體極度不適 恐懼體驗恐懼體驗2015105201510516128416128412963治療前治療前治療后治療后治療前治療前治療后治療后治療前治療前治療后治療后生

5、生活活質質量量各各方方面面得得分分Cynthia L, et al. Arch Intern Med, 1998;158: 1657-1661Cynthia L, et al. Arch Intern Med, 1998;158: 1657-1661慢性咳嗽慢性咳嗽對患者生活中行動、社交、睡眠、工作、家庭生活對患者生活中行動、社交、睡眠、工作、家庭生活以及娛樂休閑等方面都有顯著的以及娛樂休閑等方面都有顯著的影響影響(n=39)(n=39)慢性咳嗽對生活質量的影響慢性咳嗽對生活質量的影響總得分總得分 身體身體 心理心理 行動行動 靈活度靈活度 軀體運動軀體運動 社會活動社會活動 交流交流 警戒行

6、為警戒行為 睡眠和休息睡眠和休息 情感行為情感行為 飲食飲食 工作工作 家庭生活家庭生活 娛樂休閑娛樂休閑010203040*SIP 得分得分,%該患者慢性咳嗽的原因？該患者慢性咳嗽的原因？國外慢性咳嗽的主要病因國外慢性咳嗽的主要病因UACS、哮喘、哮喘、NAEB、GERD是最常見引起慢性咳嗽的是最常見引起慢性咳嗽的原因，來自多個國家的研究顯示，上述原因，來自多個國家的研究顯示，上述4種病因占總病因種病因占總病因的半數(shù)以上的半數(shù)以上Pratter MR. Chest 2006; 129: 59S62S ACCP循證醫(yī)學指南：循證醫(yī)學指南： 慢性咳嗽的主要病因慢性咳嗽的主要病因對于非吸煙人群，慢

7、性咳嗽的主要病因： UACS（上氣道咳嗽綜合征）（也稱PNDS） CVA（咳嗽變異性哮喘） NAEB（非哮喘嗜酸粒細胞性支氣管炎） GERD（胃食管返流?。┢渌饨绱碳ひ鸬穆钥人裕?吸煙 服用ACEI（血管緊張素轉換酶抑制劑）Pratter MR. Chest 2006; 129: 59S62S國內慢性咳嗽的主要病因：國內慢性咳嗽的主要病因： 2010年流調數(shù)據(jù)年流調數(shù)據(jù)32.6%慢性咳嗽總體病因分布（n=764）全國慢性咳嗽病因頻次分布全國慢性咳嗽病因頻次分布(n=764)采用采用Fishers Exact Test 檢驗，檢驗，P。提示不同地域間病因分布有一定差異。提示不同地域間病因分

8、布有一定差異不同年齡層慢性咳嗽病因分布不同年齡層慢性咳嗽病因分布 采用卡方檢驗，采用卡方檢驗，P。提示不同年齡層病因分布未見差異。提示不同年齡層病因分布未見差異 不同性別病因分布比較不同性別病因分布比較采用卡方檢驗，采用卡方檢驗，X2，。提示不同性別間病因分布未見差異，。提示不同性別間病因分布未見差異20102010年年 中國慢性咳嗽流調結論中國慢性咳嗽流調結論l我國慢性咳嗽常見病因為CVA、UACS、EB、AClCVA是國內慢性咳嗽的首位病因是國內慢性咳嗽的首位病因lUACS和EB也是我國各個地區(qū)慢性咳嗽的常見病因lAC并不少見，GERC比例不高(與美國相比)l少數(shù)慢性咳嗽患者存在雙病因，同

9、時存在ACEI咳嗽及其他少見病因(結核、支擴等)常見慢性咳嗽病因歸納常見慢性咳嗽病因歸納 咳嗽變異性哮喘（CVA） 上氣道咳嗽綜合征（UACS，又稱PNDS） 嗜酸細胞性支氣管炎（EB） 變應性咳嗽（AC） 胃食管反流性咳嗽（GERC）CVA概況概況定義： CVA是一種特殊的哮喘，咳嗽是其唯一或主要臨床表現(xiàn)，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但有氣道高反應性臨床表現(xiàn)： 主要表現(xiàn)為刺激性干咳，通常咳嗽比較劇烈，夜間咳嗽為其重要特征，感冒、冷空氣、灰塵、油煙等誘發(fā)或加重咳嗽CVAl CVA診斷標準慢性咳嗽，常伴有夜間刺激性咳嗽支氣管激發(fā)試驗陽性或PEF變異率20支氣管擴張劑治療有效支氣管擴張劑治療有效

10、排除其它原因引起的慢性咳嗽l CVA的治療CVA治療原則與支氣管哮喘治療相同。傳統(tǒng)上，大多數(shù)患者只需要小劑量ICS，或加2激動劑即可，很少需要口服糖皮質激素治療。LTRA可以用于CVA的治療（循證醫(yī)學B級證據(jù)）治療時間不少于68周UACS概況概況UACS是引起慢性咳嗽的常見癥因之一，UACS常常與鼻部疾病有關外，還與咽、喉、扁桃體的疾病有關，如變應性或非變應性鼻炎、慢性扁桃體炎、慢性咽喉炎等UACS診斷標準以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，伴或不伴有鼻后滴流感鼻、咽、喉基礎疾病史鼻鏡下變應性鼻炎鼻黏膜表現(xiàn)為蒼白或水腫，清涕或黏涕非變應性鼻炎鼻黏膜肥厚或充血樣改變部分口咽部黏膜可見卵石樣改變或咽后壁附有黏膿

11、性分泌物影像學檢查：慢性鼻竇炎患者表現(xiàn)為鼻竇黏膜增厚、鼻竇內出現(xiàn)液平面等UACS治療上，應針對病因治療非變應性鼻炎血管舒縮性鼻炎全年性鼻炎普通感冒第一代抗組胺藥及減充血劑EB概況概況一種以氣道嗜酸細胞浸潤為特征的非哮喘性支氣管炎，氣道高反應試驗陰性，是慢性咳嗽的重要原因之一，主要表現(xiàn)為慢性咳嗽，對糖皮質激素治療反應良好診斷標準慢性咳嗽，表現(xiàn)為多為刺激性干咳，或伴少量黏痰X線胸片正常肺通氣功能正常，BHR陰性，PEF日間變異率正常痰細胞學檢查嗜酸細胞比例2.5%排除其它嗜酸細胞增多性疾病口服或吸入糖皮質激素有效治療通常采用ICS治療，治療持續(xù)4周以上初始治療可聯(lián)合口服GC（如：潑尼松1020 m

12、g Qd35 d）EB定義： 因胃酸和其它胃、食道內容物反流或少量誤吸，導致以咳嗽為突出表現(xiàn)的臨床綜合征，屬于胃食反流病的一種特殊類型，也是慢性咳嗽的常見原因之一GERC概況概況GERC診斷標準：慢性咳嗽時間8周以上部分病人可能有反酸、燒心的感覺24h 食管pH值監(jiān)測Demeester積分，和或SAP75% 通過病史和相關檢查，排除CVA、EB、AC 等疾病抗返流治療有效少部分合并或以非酸反流（如膽汁反流）為主的患者，其食道pH監(jiān)測結果未必異常，此類患者可通過食道阻抗檢測或膽汁反流監(jiān)測協(xié)助診斷GERC治療調整生活方式 制酸藥：常選用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑促胃動力藥：如多潘立酮等如有胃十二

13、指腸基礎疾?。晕秆?、胃潰瘍、十二指腸炎或潰瘍）伴有幽門螺桿菌感染患者均應進行相應的治療 藥物系統(tǒng)治療要求3個月以上，一般需24周方顯療效。少數(shù)內科治療失敗的嚴重反流患者，可考慮抗反流手術治療AC概況概況臨床上某些慢性咳嗽患者，具有一些特應癥的因素，抗組胺藥物及糖皮質激素治療有效，但不能診斷為CVA、變應性鼻炎或EB，將此類咳嗽定義為變應性咳嗽診斷標準： 慢性咳嗽，多為刺激性干咳。 常規(guī)肺通氣功能正常，氣道激發(fā)試驗陰性 具有下列指征之一 有過敏性疾病史或過敏物質接觸史 變應原皮試陽性 血清總IgE 或特異性IgE 增高 咳嗽敏感性增高AC治療 抗組胺藥 必要時加用ICS或短期（35d）口服G

14、C慢性咳嗽病因診斷程序及治療模式慢性咳嗽病因診斷程序及治療模式診斷原則：重視病史，包括耳鼻咽喉和消化系統(tǒng)疾病病史根據(jù)病史選擇有關檢查，由簡單到復雜先檢查常見病，后少見病如條件不具備時，根據(jù)臨床特征進行診斷性治療，并根據(jù)治療反應確定咳嗽病因，治療無效時再選擇有關檢查 治療模式全面檢查，最后治療選擇檢查，程序治療不作檢查，經驗治療上述患者需要進一步做哪些檢查？上述患者需要進一步做哪些檢查？誘導痰檢查支氣管激發(fā)試驗24h食道電極pH監(jiān)測鼻咽鏡或電子喉鏡檢查支氣管鏡檢查及BALF檢查其它？上述患者檢查結果上述患者檢查結果支氣管激發(fā)試驗 乙酰甲膽堿氣道激發(fā)試驗陽性 誘導痰檢查 EOS比例 3.0%其它

15、胸部HRCT 陰性該患者的診斷？該患者的診斷？診斷診斷 CVA進一步認識進一步認識CVACVA與典型的支氣管哮喘有什么區(qū)別？與典型的支氣管哮喘有什么區(qū)別？ 特征典型哮喘CVA癥狀喘息、呼吸困難、咳嗽僅有咳嗽過敏性常見常見氣道高反應性存在存在咳嗽反射敏感性正常或增加正?；蛟黾訉χ夤軘U張劑的反應反應良好反應良好對皮質激素的反應反應良好反應良好痰嗜酸粒細胞常見常見支氣管組織嗜酸粒細胞一般一般氣道平滑肌肥大細胞有有CVA和典型哮喘誘導痰嗜酸細胞和和典型哮喘誘導痰嗜酸細胞和ECP水平比較水平比較Allergy 2004: 59: 10551062CVA的氣道炎癥的氣道炎癥 Niimiet A, et

16、al. Eur Respir J 1998; 11: 10641069CVA和典型哮喘嗜酸細胞和和典型哮喘嗜酸細胞和ECP水平比較水平比較CVA的氣的氣道炎癥道炎癥 Niimi A，Eur Respir J 1998; 11: 1064CVA嚴重程度評分與嚴重程度評分與 血清血清ECP以及組織以及組織EOS明顯相關明顯相關白三烯濃度( ng/ml) pCVA患者痰液中白三烯濃度顯著高于正常人群患者痰液中白三烯濃度顯著高于正常人群Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882CVA患者痰白三烯（患者痰白三烯（L

17、Ts）水平顯著升高）水平顯著升高5.8611.1024681012正常正常人群人群CVA哮喘患者發(fā)生咳嗽的機制哮喘患者發(fā)生咳嗽的機制l 支氣管痙攣支氣管痙攣： 刺激信號通過平滑肌中牽張傳入纖維引起平滑肌痙攣使氣管腔狹窄 當PEF預計值下降超過 20% 20% 即可發(fā)生咳嗽 2 2 激動劑、白三烯受體拮抗劑激動劑、白三烯受體拮抗劑可緩解咳嗽可緩解咳嗽哮喘患者發(fā)生咳嗽的機制哮喘患者發(fā)生咳嗽的機制l 炎癥介質炎癥介質: 氣道慢性炎癥，炎癥細胞活化、產生、分泌、釋放多種炎癥介質(LTs、PG、BK等)可直接引起咳嗽l 氣道高反應氣道高反應: 氣道上皮損傷、脫落，使無髓鞘傳入神經c纖維裸露釋放神經肽，使

18、軸索反射對刺激異常敏感 以上兩者用以上兩者用ICSICS及及LTRALTRA均有良好控制作用均有良好控制作用哮喘與慢性咳嗽相伴隨哮喘與慢性咳嗽相伴隨Wei WL,et al. Chinese Medical Journal 2004;117(11):1726-8. 3961有慢性咳嗽癥狀有慢性咳嗽癥狀沒有慢性咳嗽癥狀沒有慢性咳嗽癥狀第一次喘息發(fā)作前第一次喘息發(fā)作前在隨后的哮喘惡化期間在隨后的哮喘惡化期間265816偶爾有咳嗽癥狀偶爾有咳嗽癥狀資料來源： Thorax, 2003; 58: 901907調查顯示哮調查顯示哮喘平均約引喘平均約引起起24.8%的慢性咳嗽的慢性咳嗽哮喘患者的慢性咳嗽哮

19、喘患者的慢性咳嗽患者人數(shù)患者人數(shù)比例（比例（% %）Irwin et aIrwin et al l49492525Poe et alPoe et al1091093636Poe et alPoe et al1391393535Irwin et aIrwin et al l1021022424Hoffstein et alHoffstein et al2282282525OConnell et alOConnell et al87876 6Smyrnios et alSmyrnios et al71712424Mello et alMello et al88881414Marchesani et

20、 alMarchesani et al92921414McGarvey et alMcGarvey et al43432323Palombini et alPalombini et al78785959Brightling et alBrightling et al91913131Simpson GSimpson G86866 6哮哮喘喘在在慢慢性性咳咳嗽嗽發(fā)發(fā)病病中中所所占占的的比比例例比比數(shù)數(shù)比（比（OR）來自來自16個國家的個國家的36個中心參與的分析研究顯示，哮喘病史與個中心參與的分析研究顯示，哮喘病史與咳嗽（夜間咳嗽、無痰咳嗽、痰咳）有很強的相關性咳嗽（夜間咳嗽、無痰咳嗽、痰咳）有很

21、強的相關性C. Janson, et al. Eur Respir J 2001; 18: 647654哮喘出現(xiàn)慢性咳嗽的危險性增加哮喘出現(xiàn)慢性咳嗽的危險性增加1.751.472.570123夜間咳嗽夜間咳嗽無痰咳嗽無痰咳嗽痰咳痰咳ACCP及國內慢性咳嗽的診療指南均提出：對于慢性咳嗽的患者，應該考慮哮喘是最常見的潛在病因之一對懷疑CVA的患者，若應用體格檢查、常規(guī)通氣功能檢查等方法無法確定，可應用乙酰甲膽堿吸入激發(fā)試驗明確診斷。而對于CVA而言，只有經特異的抗哮喘治療咳嗽才能有效的緩解。若無法確診可進行經驗性治療哮喘與慢性咳嗽哮喘與慢性咳嗽本病例已確診后的治療本病例已確診后的治療 與與 隨訪隨

22、訪口服口服GC ？ICS ？LABA+ICS ？LTRA ？茶堿茶堿 ？抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物 ？抗生素治療？抗生素治療？LTRA 對對CVA患者咳嗽癥狀的改善作用患者咳嗽癥狀的改善作用Figure 1. Mean percentage improvement from baseline in cough frequencySheldon L. Spector, and Ricardo A. Tan Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:232236炎癥細胞炎癥細胞肥大細胞肥大細胞嗜酸粒細胞嗜酸粒細胞淋巴細胞淋巴細胞樹突狀細胞樹突狀細胞巨噬細胞巨噬細胞中性粒

23、細胞中性粒細胞組織細胞組織細胞氣道上皮細胞氣道上皮細胞氣道平滑肌細胞氣道平滑肌細胞氣道內皮細胞氣道內皮細胞纖維母細胞和肌成纖纖維母細胞和肌成纖維細胞維細胞氣道神經細胞氣道神經細胞炎癥介質炎癥介質趨化因子趨化因子半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯細胞因子細胞因子組胺組胺一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素效應效應支氣管痙攣支氣管痙攣血漿滲出血漿滲出粘液分泌粘液分泌氣道高反應性氣道高反應性氣道重塑（平氣道重塑（平滑肌增生和膠滑肌增生和膠原沉積）原沉積）CVA及典型哮喘患者的氣道炎癥及典型哮喘患者的氣道炎癥Global Initiative for Asthma: Global Strategy for As

24、thma Management and Prevention 2006哮喘、哮喘、CVA與與ASMLTD4 與與ASM 細胞的生長細胞的生長3H-脫氧胸腺嘧啶苷的結合脫氧胸腺嘧啶苷的結合（為基線的倍數(shù)）（為基線的倍數(shù)）3H-脫氧胸腺嘧啶苷的結合脫氧胸腺嘧啶苷的結合（為基線的倍數(shù)）（為基線的倍數(shù)）0 0.1 1 10單獨的EGFLTD4(M)*+EGF8060402000 0.1 1 10單獨的LTD4EGF(ng/mL)*+EGF806040200*Panettieri RA, Tan EM, Ciocca V, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998;1

25、9(3):453-61.LTRA 抑制抑制ASM的生長的生長單獨的單獨的EGF1 ng/mlEGF+普侖司特普侖司特1M+ 普侖司特 1M3H-脫氧胸腺嘧啶苷的結合脫氧胸腺嘧啶苷的結合（為基線的倍數(shù)）（為基線的倍數(shù)）Panettieri RA, Tan EM, Ciocca V, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998;19(3):453-61.0 0.1 1 10806040200+EGFLTD4(M)*LTRA 抑制人氣道平滑肌的收縮抑制人氣道平滑肌的收縮收縮收縮（10 M卡巴膽堿）卡巴膽堿）對照對照普侖司特普侖司特扎魯司特扎魯司特泊比司特泊比司特1MPanettieri RA, Tan EM, Ciocca V, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998;19(3):453-61.LTD4(-log M)10 9 8 7 6 5100806040200LTRA和和GC對慢性抗原刺激引起膠原沉積的影響對慢性抗原刺激引起膠原沉積的影響Henderson WR Jr, Chiang GK