細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)常與疾病

1、 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellular signal transduction) 細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換來影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過程稱為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（transmenbrane signal transduction) 不能穿過細(xì)胞膜的信息分子必須與膜受體結(jié)合才能進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)的信息分子，經(jīng)過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)將細(xì)胞外的信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能，這一過程稱為跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由三部分組成細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由三部分組成1 能接收信號的特定受體：膜受體能接收信號的特定受體：膜受體 核受體

2、核受體2 受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路3 信號的生物學(xué)效應(yīng)信號的生物學(xué)效應(yīng) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑 一一 G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 二二 酪酪氨酸蛋白氨酸蛋白激酶激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 三三 鳥鳥苷苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 四四 核受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(一一) 腺苷酸環(huán)化酶途徑腺苷酸環(huán)化酶途徑(二二) IP3、Ca 2+-鈣調(diào)蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白激酶途徑(三三) DG-蛋白激酶蛋白激酶C途徑途徑一一 G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑LEffectorS

3、ignalExtracellularCytoplasmicCOOH-NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRY-S-S-與配體結(jié)合G蛋白作用部位 4 subtypes binds GTP activation of 2nd mess. less variability also activates 2nd mess.G蛋白亞單位蛋白亞單位（G-protein subunits）Three subunits inhibition of cAMP production inhibition of Ca2+ channelsactivation of GIRK K

4、+ channelsG-protein subtypes increased synthesis of cAMPactivation of Ca2+ and K+ channelsactivation of PLC leading toactivation of PKC (DAG)intracellular Ca2+ release (IP3) mediates signalling between GPCRs and RhoA (GTPase) function under investigation (一) 腺苷酸環(huán)化酶途徑腺苷酸環(huán)化酶途徑 adenylyl cyclase pathway

5、 腎上腺素能受體腎上腺素能受體 胰高血糖素受體胰高血糖素受體激活激活Gs增加增加AC活性活性cAMPPKA促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)心肌收縮性增強(qiáng)心肌收縮性增強(qiáng)增加肝臟增加肝臟糖原分解糖原分解進(jìn)入核內(nèi)進(jìn)入核內(nèi)PKA激活靶基因轉(zhuǎn)錄激活靶基因轉(zhuǎn)錄 (一) 腺苷酸環(huán)化酶途徑腺苷酸環(huán)化酶途徑2腎上腺素能受體M2 膽堿能受體血管緊張素受體激活與Gi偶聯(lián)AC活性下降cAMP活性下降與Gi偶聯(lián) (一) 腺苷酸環(huán)化酶途徑腺苷酸環(huán)化酶途徑(二) IP3、Ca2+鈣調(diào)蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白激酶途徑與Gq結(jié)合PLC質(zhì)膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（PIP2）IP3DG肌漿網(wǎng)上的IP3操縱的鈣通道開放釋放鈣離子作為第二信使調(diào)

6、節(jié)細(xì)胞多種功能與鈣調(diào)蛋白結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)1腎上腺素能受體內(nèi)皮素受體血管緊張素受體(三三) DG-蛋白激酶蛋白激酶C途徑途徑DG+Ca2+PKC活化細(xì)胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化 磷酸化轉(zhuǎn)錄因子（AP-1、NF-B）H+外流增加、Na+內(nèi)流增加促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄 二二 受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑(receptor tyrosine kinases passway)(一一)受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑(receptor tyrosine kinases passway) (二二)非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 (non-recep

7、tor tyrosine kinases passway) 激活磷脂酰肌激活磷脂酰肌醇醇-3激酶激酶經(jīng)磷脂酶經(jīng)磷脂酶C 激活激活蛋白激酶蛋白激酶C 經(jīng)經(jīng)Ras蛋白活化絲裂蛋白活化絲裂原蛋白激酶原蛋白激酶活化受體活化受體TPK結(jié)合生長因子后，受體TPK 二聚化 導(dǎo)致自身磷酸化Grb2含有SH2區(qū)的生長因子連接蛋白SH3SOS吸引到細(xì)胞膜吸引到細(xì)胞膜RasGDP 活化活化Raf(MAPK、K、K)激活激活MEK(MAPKK)胞漿蛋白磷酸化胞漿蛋白磷酸化進(jìn)入核促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)入核促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄EGF、PDGF等生長因子等生長因子RasGTP(有活性有活性)1.經(jīng)經(jīng)Ras蛋白活化絲裂原蛋白激酶蛋白活化

8、絲裂原蛋白激酶(一一)受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑示意圖示意圖 2. 經(jīng)經(jīng)PLC 激活蛋白酶激活蛋白酶C活化受體活化受體TPK激活激活PLCPIP2 IP 3 DGCa2+PKCRaf(MAPK、K、K)ERK 靶基因轉(zhuǎn)錄靶基因轉(zhuǎn)錄(一一)受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑3.激活磷脂酰肌醇激活磷脂酰肌醇3激酶（激酶（PI3K）PI3K 因可催化因可催化PI3位的磷酸化而得名該酶為位的磷酸化而得名該酶為85KD的的調(diào)節(jié)亞單位和調(diào)節(jié)亞單位和110KD的催化亞單位組成的異二聚體的催化亞單位組成的異二聚體。PI3K能促進(jìn)細(xì)胞由細(xì)胞周期能促進(jìn)細(xì)胞由細(xì)胞周期G1期進(jìn)入期，期進(jìn)入

9、期， PI3K的的110KD的的催化亞單位能與催化亞單位能與RasRas-GTP-GTP結(jié)合，參與細(xì)胞生長調(diào)結(jié)合，參與細(xì)胞生長調(diào)節(jié)節(jié)(一一)受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑(二二) 非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑徑 (non-receptor tyrosine kinases passway)受體本身無酪氨酸蛋白激酶活性，常見的配體為一些細(xì)受體本身無酪氨酸蛋白激酶活性，常見的配體為一些細(xì)胞因子，如白介素（胞因子，如白介素（IL)、干擾素（、干擾素（INF）、紅細(xì)胞生成）、紅細(xì)胞生成素素 等等。以干擾素為例說明以干擾素為例說明以干擾素為例說明以干擾素為

10、例說明INF +受體胞漿內(nèi)的酪氨酸蛋白激酶胞漿內(nèi)的酪氨酸蛋白激酶（JAK激酶）激酶）結(jié)合并磷酸化結(jié)合并磷酸化JAK激酶激酶結(jié)合并磷酸化結(jié)合并磷酸化STAT(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子)入核入核誘導(dǎo)靶基因表達(dá)誘導(dǎo)靶基因表達(dá)促進(jìn)多種蛋白合成，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)促進(jìn)多種蛋白合成，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞抵御病毒感染能力。胞抵御病毒感染能力。三鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑三鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi)此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi)激活胞漿可溶性激活胞漿可溶性心鈉素心鈉素腦鈉素腦鈉素激活膜顆粒性激活膜顆粒性GTP cGMP激活激活PKG磷酸化靶蛋白磷酸化靶蛋白引起血管舒張等生

11、物學(xué)效應(yīng)引起血管舒張等生物學(xué)效應(yīng)四四 核受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑類固醇激素受體家族類固醇激素受體家族甲狀腺素受體家族甲狀腺素受體家族類固醇激素受體家族類固醇激素受體家族糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素性激素性激素受體受體（位于胞漿，未與配體結(jié)合前與（位于胞漿，未與配體結(jié)合前與HSP結(jié)合存在，結(jié)合存在，無活性）無活性）激活激活與核內(nèi)激素反應(yīng)元件結(jié)合（與核內(nèi)激素反應(yīng)元件結(jié)合（HRE）增強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄甲狀腺素體家族甲狀腺素體家族甲狀腺素甲狀腺素維生素維生素維甲酸維甲酸受體受體（位于核內(nèi)，不與（位于核內(nèi)，不與HSP結(jié)合）結(jié)合）激活激素反應(yīng)元件（激活激素

12、反應(yīng)元件（HRE）調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：是指由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白量或結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過強(qiáng)或過弱，并由此引起細(xì)胞增殖、分化、凋亡或機(jī)能代謝的改變。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病一一 受體異常與疾病受體異常與疾病二二 G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病三三 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病四四 多個環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病多個環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病一一 受體異常與疾病受體異常與疾病 受體病亦稱受體異常癥受體病亦稱受體異常癥 是由于受體數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致受體功能異常，

13、使之不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所致的疾病。受體異?？杀憩F(xiàn)為受體異常可表現(xiàn)為：受體下調(diào)（受體數(shù)目減少）或減敏（對配體刺激的反應(yīng)性減弱或消失） 受體上調(diào)（受體數(shù)目增加）或增敏（對配體刺激的反應(yīng)過度）受體病按病因可分為：受體病按病因可分為：（一）遺傳性受體病（一）遺傳性受體病 1.家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥 2. 家族性腎性尿崩癥家族性腎性尿崩癥 3.甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素抵抗綜合征（二）自身免疫性受體?。ǘ┳陨砻庖咝允荏w病 1.重癥肌無力重癥肌無力 2.自身免疫性甲狀腺病病自身免疫性甲狀腺病病 （三）繼發(fā)性受體病（三）繼發(fā)性受體病 心衰心衰 1.家族性高膽固醇血癥家族性高

14、膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia,FH） 家族性高膽固醇血癥是由于基因突變引起的家族性高膽固醇血癥是由于基因突變引起的LDL受體受體異常異常癥，為常染色體顯性遺傳。癥，為常染色體顯性遺傳。 按受體突變的類型及分子機(jī)制可分為：按受體突變的類型及分子機(jī)制可分為： （1）受體合成障礙）受體合成障礙 最常見，約占50 （2）受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙）受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的受體前體不能正常轉(zhuǎn) 運(yùn)至高爾基體 （3）受體與配體結(jié)合障礙）受體與配體結(jié)合障礙 受體的配體結(jié)合區(qū)缺乏或變異 （4）受體內(nèi)吞障礙）受體內(nèi)吞障礙與LDL結(jié)合后不能內(nèi)吞入細(xì)胞（一）遺傳性受體病（一）遺傳性受體

15、病關(guān)于關(guān)于LDL受體受體 在肝細(xì)胞及肝外組織的細(xì)胞膜廣泛存在低密度脂蛋白（LDL）受體，它能與血漿中富含膽固醇的LDL顆粒相結(jié)合，并經(jīng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。 在細(xì)胞內(nèi)受體與LDL解離，再回到細(xì)胞膜， 而LDL則在溶酶體內(nèi)降解并釋放出膽固醇，供給細(xì)胞代謝需要并降低血漿膽固醇含量。 人LDL受體為160000的糖蛋白，由839個氨基酸殘基組成，其編碼基因位于19號染色體上。2.家族性腎性尿崩癥家族性腎性尿崩癥 是由于遺傳性ADH受體異常，使腎小管對ADH反應(yīng)性降低，引起的尿崩癥。 ADHV2 受體位于遠(yuǎn)端腎小管或集合管上皮細(xì)胞膜上，當(dāng)ADH與受體結(jié)合時(shí) 激活Gs AC活性 PKA 使微絲微管

16、磷酸化 促進(jìn)位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜 管腔內(nèi)水進(jìn)入細(xì)胞 腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮 按逆流倍增機(jī)制 尿量增加 編碼人ADH受體的基因位于X染色體長臂q27-28區(qū)段，編碼由371個氨基酸殘基組成的G蛋白偶聯(lián)受體，為X伴隱性遺傳，多在1歲以內(nèi)發(fā)病，男性顯示癥狀，具有口渴、多飲、多尿等特征，但血中ADH水平在正常水平以上，女性攜帶者一般無癥狀。 （一）遺傳性受體?。ㄒ唬┻z傳性受體病3.甲狀腺素抵抗癥甲狀腺素抵抗癥 因靶細(xì)胞對激素反應(yīng)性降低或喪失而引起的一系列病理變化稱為激素抵抗綜合征（hormone resistance syndrome),臨床表現(xiàn)以相應(yīng)激素作用減弱為特征，但血

17、中該激素水平升高。 人類有和兩型甲狀腺素受體，分別獨(dú)立基因編碼。目前已發(fā)現(xiàn)編碼型受體的基因突變使外周組織對甲狀腺素抵抗?；颊叩呐R床表現(xiàn)取決于突變受體的數(shù)量，可從輕微的甲狀腺素不足到嚴(yán)重的甲狀腺功能減退，甚至影響生長發(fā)育，血中T3和T4水平升高（一）遺傳性受體?。ㄒ唬┻z傳性受體?。ǘ┳陨砻庖咝允荏w?。ǘ┳陨砻庖咝允荏w病 定義：定義：因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病?？故荏w的抗體有兩類：抗受體的抗體有兩類：阻斷型：阻斷型：它與受體結(jié)合后，可干擾受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能下降。刺激型：刺激型：它與受體結(jié)合后，可模擬配體的作用

18、，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。 1.重癥肌無力重癥肌無力 是一種神經(jīng)肌肉間傳遞功能障礙的自身免疫病，主要特征為受累橫紋肌稍行活動后即迅速疲乏無力，經(jīng)休息后肌力有程度不同的恢復(fù)。輕者僅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。 正常情況下，神經(jīng)沖動抵達(dá)運(yùn)動神經(jīng)末梢時(shí)，釋放Ach, Ach與骨骼肌的運(yùn)動終板膜表面的煙堿型乙酰膽堿（n- Ach ）受體結(jié)合，使受體構(gòu)型改變，離子通道開放，Na+ 內(nèi)流形成動作電位，肌纖維收縮。 在患者的胸腺上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞內(nèi)含有一種與n- Ach受體結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)，可能作為自身抗體而引起胸腺產(chǎn)生抗n- Ach受體的抗體，體內(nèi)的抗N型Ach受體的抗體通過阻斷運(yùn)動

19、終板上n- Ach受體與Ach的結(jié)合，導(dǎo)致重癥肌無力。（二）自身免疫性受體?。ǘ┳陨砻庖咝允荏w病2.自身免疫性甲狀腺病病自身免疫性甲狀腺病病 促甲狀腺素（TSH）是腺垂體合成和釋放的糖蛋白激素，它與甲狀腺細(xì)胞膜上的TSH受體相結(jié)合，經(jīng)Gs激活A(yù)C，增加cAMP生成；亦可經(jīng)Gq介導(dǎo)的PLC增加DG和。IP3生成，其生物學(xué)效應(yīng)是調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生長和甲狀腺細(xì)胞分泌。TSH受體抗體分為（1）刺激性抗體： 與受體結(jié)合后，模擬TSH的作用，稱為Graves病。（2）阻斷性抗體：其與受體的結(jié)合減少TSH與受體結(jié)合，造成甲狀腺功能下降，稱為橋本病。（二）自身免疫性受體?。ǘ┳陨砻庖咝允荏w?。ㄈ├^發(fā)性受體

20、?。ㄈ├^發(fā)性受體病 已知許多因素可以調(diào)節(jié)受體的含量和結(jié)合力，包括配體的含量、pH、磷酯膜環(huán)境及細(xì)胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等。在病理情況下，通過這些因素的變化可以繼發(fā)地引起受體數(shù)目及結(jié)合活性的改變。 例如心衰與震顫麻痹（巴金森氏?。?.心衰心衰 心肌上存在著受體1 、 2 、1 、 2 ，當(dāng)各種原因引起心功能不全時(shí)，由于交感神經(jīng)活動代償性加強(qiáng)，血漿去甲腎上腺素濃度增加，可使心肌細(xì)胞上的1受體減少，可降至50以下， 2受體數(shù)量變化不大，但對配體的敏感性下降，抑制心肌受縮力，在心功能不全早期可減輕心肌損傷，但也是促進(jìn)心衰發(fā)展的因素。 （三）繼發(fā)性受體?。ㄈ├^發(fā)性受體病2.震顫麻痹（巴金森氏?。┱?/p>

21、顫麻痹（巴金森氏?。?多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，在黑質(zhì)紋狀體中含量甚高。當(dāng)黑質(zhì)致密部的多巴胺（DA）神經(jīng)元變性達(dá)80時(shí)，可出現(xiàn)震顫麻痹。此時(shí)，紋狀體DA含量減少。作為反向調(diào)節(jié)，可使突觸后膜D2 受體（DA受體的亞型）密度的明顯增高?？杀日Ｈ烁?0100。受體密度增加，使突觸后膜對DA的敏感性增加，病人出現(xiàn)運(yùn)動不能、肌肉僵硬及震顫麻痹等癥狀，可能與這種類似于去神經(jīng)的超敏現(xiàn)象有關(guān)。 （三）繼發(fā)性受體?。ㄈ├^發(fā)性受體病二二 G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病(一一)霍亂：霍亂： 霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gs亞基上的精氨酸201核糖化，使GPT酶活性喪失，不能將GTP水解成GD

22、P，從而使Gs處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔 ，引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。 分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有3040%是由于編碼Gs的基因突變所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細(xì)胞生長和分泌功能活躍。 在這些垂體腺瘤中，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是過度激活導(dǎo)致的生長激素（GH）釋放激素和生長抑素對GH分泌的調(diào)節(jié)失衡。 GH的過度分泌，可刺

23、激骨骼過度生長，在成人引起肢端肥大癥，在兒童引起巨人癥。（二）肢端肥大癥和巨人癥（二）肢端肥大癥和巨人癥三三. 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾?。ǎǎ㎞O與缺血再灌注損傷與缺血再灌注損傷 心肌缺血時(shí)NO合酶活性增加， NO生成進(jìn)行性升高。實(shí)驗(yàn)表明大鼠心臟缺血30min， NO含量可達(dá)正常的10倍， NO刺激第二信使cGMP生成，進(jìn)而激活PKG，使血管舒張。應(yīng)用NO合酶抑制劑可明顯減輕缺血期NO和cGMP增加。（二）核因子（二）核因子B與炎癥與炎癥 核因子B（nuclear factor-kappa B, NF- B ）最先是從B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種能與

24、免疫球蛋白輕鏈基因的B序列特異性結(jié)合的核蛋白因子，現(xiàn)已知B序列存在與多種基因的啟動子和增強(qiáng)子中， NF- B 通過調(diào)控其基因轉(zhuǎn)錄，在機(jī)體免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞生長等方面發(fā)揮重要作用。 NF- B與抑制蛋白單體IB結(jié)合，以無活性的形式存在與胞漿中。 TNF 、 IL-1 、病毒、氧化劑、佛波酯、細(xì)菌毒素等激活胞漿中的蛋白激酶 IB磷酸化并與NF- B 解離 NF- B入核與特定基因DNA B 序列結(jié)合 基因轉(zhuǎn)錄 細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)合成釋放增加 在與許多炎癥中，均可見NF- B 激活。 NF- B 的激活是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，早期應(yīng)用抑制NF- B 活化的藥物，對控制一些全身炎癥反應(yīng)過程中炎癥介

25、質(zhì)的失控性釋放，改善病情和預(yù)后可能是有益的。四四. 多個環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)的障礙與疾病多個環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)的障礙與疾?。ㄒ唬┓且葝u素依賴型糖尿病（一）非胰島素依賴型糖尿?。ㄐ吞悄虿⌒吞悄虿。ǘ┘?xì)胞信號轉(zhuǎn)的障礙與腫瘤（二）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)的障礙與腫瘤（一）非胰島素依賴型糖尿?。ㄒ唬┓且葝u素依賴型糖尿?。ㄐ吞悄虿⌒吞悄虿。?患者除血糖升高外，血中胰島素含量可增高、正常或降低，80患者伴有肥胖。 胰島素受體前、受體和受體后異常是造成細(xì)胞對胰島素反應(yīng)性降低的主要原因。其中與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)的是： 1.胰島素受體異常胰島素受體異常 2.受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常1.胰島素受體異常胰島素受體異常 胰島素

26、受體是四聚體（22）分子，屬于RTKs之一，其它RTKs均為單體。 胰島素受體分子也可以看作是由兩個亞基組成的二聚體，肽鏈間由二硫鍵相連接，它的兩條鏈（實(shí)含Cys是識別和結(jié)合胰島素部位）位于細(xì)胞外部分，而兩條鏈各跨膜一次（具有PTK活性）。根據(jù)胰島素受體異常的原因可分為：根據(jù)胰島素受體異常的原因可分為：（1）遺傳性胰島素受體異常遺傳性胰島素受體異常，包括 受體合成減少 受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸 受體TPK活性降低，如甘氨酸1008 突變?yōu)槔i氨酸，胞內(nèi)區(qū) TPK結(jié)構(gòu)異常（2）自身免疫性胰島素受體異常自身免疫性胰島素受體異常 血液中存在抗胰島素受體的抗體（3）繼發(fā)性胰

27、島素受體異常繼發(fā)性胰島素受體異常 任何原因引起的高胰島素血癥均可使胰島素受體繼發(fā)性下調(diào) 2.受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 目前認(rèn)為PI3K作為一個轉(zhuǎn)遞受體TPK活性到調(diào)節(jié)絲蘇氨酸蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)的分子開關(guān)，在胰島素上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用。 型糖尿病患者的肌肉和脂肪組織中可見胰島素對PI3K的激活作用減弱。 PI3K基因突變可產(chǎn)生胰島素抵抗，目前已發(fā)現(xiàn)在p85基因有突變，但尚未發(fā)現(xiàn)p110的改變。 此外還有IRS-1和IRS-2的下調(diào)使胰島素引起的經(jīng)PI3K介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程受阻。（二）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與腫瘤（二）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與腫瘤 細(xì)胞癌變最基本的特征是生長失控及分化異常。近年來人們認(rèn)識到絕大多數(shù)的癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，它們可以從多個環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖與分