第2章藥物代謝動力學(xué).

1、第二章 藥物代謝動力學(xué)(Pharmacokinetics )第一節(jié)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式：> 、被動轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transpoit) 特點(diǎn)：1、由高濃度一側(cè)向、低濃度一側(cè)擴(kuò)散2、不耗能、 1濾過：藥物借助流體靜壓或滲透壓通過 細(xì)胞膜的水性通道，由膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)。腸道：小分子，水 溶性；BBB 2簡單擴(kuò)散：非極性藥物分子具有脂溶性 溶于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃 度差通過細(xì)胞膜。絕大部分藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方>n trapping簡單擴(kuò)散脂溶性物質(zhì)直接溶于離的類脂柏而通過:-.1-(Simple diffu$ionx Passive diffusion)丄 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度(l

2、ipidsolubility)成正比 /f 丄順濃度差,不耗能。I轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比丄 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKn)有關(guān)和嵌性藥物制緘性藥物HA<*14 :十人BHGH 十 B（非解離（非解禹型）根搦質(zhì)址作用毎，當(dāng)達(dá)到平衡時.v amcA i (V ft J L *2* '* J* 一kZh）CHajrBH*i-JgKa-lgOV J-lg 焉卡 lgKd = IgLHng f諾務(wù) |pKa = p“-也拾召pKpH Tg 拮詮ni傢pKa- pH lg ''p/"HU十BHpH -pKa肘非解離型=浄離用丿主動轉(zhuǎn)運(yùn)(active transpor

3、t) 特點(diǎn)：1、2、3、4、由低濃度一側(cè)向高濃度m則 轉(zhuǎn)運(yùn) |耗能載體：鈉泵、鈣泵、p糖蛋 白1飽和性、選擇性、競爭抑制思考題：、為什么抗癌藥物治療效果不好?總結(jié)一、吸收(absorption)(一) 胃腸道給藥方式 口服(per os)舌卜(sublingual) 直腸(per rectum) 吸收部位口服小腸粘膜舌下頰粘膜直腸直腸粘膜胃腸道各韶位吸收面稅(m2) 口腔03-1 <0直腸0.02胃0冋2小腸100大腸0.040.07(first pass elimination)：進(jìn)入酬稔麗!普聽砒就總弋謝小腸觀牧藥鉤藥軻址肝靜脈 A±» 環(huán)代說作用部住 檜測部住藥

4、務(wù)經(jīng)肝門赫 誌入府呢廠代謝*?門3»(二) 注射給藥、靜脈注射(intravenous injectionjv) 靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop) 丿幾 內(nèi) 注身寸(intramuscular injection,im) 皮卜注射(subcutaneous injection,sc)（三）呼吸道給藥肺泡吸收 5 Rm左看微粒 小支氣管沉積10屮TI左若理粒 鼻咽部噴霧劑（四）經(jīng)皮給藥脂溶性（硝酸甘油）促皮吸收劑與血漿蛋白結(jié)合D + PDP競爭置換如華法林 結(jié)合型99% '游離型1% 當(dāng)與保泰松合用結(jié)合型華法林被 置換，游離型華法林明顯

5、增加，抗 凝增強(qiáng)，出血。再刁布如硫噴妥鈉先到血流量大的腦組織再分布到 脂肪、選擇性：藥物與某些組織細(xì)胞成分有特殊的養(yǎng) 和力，使藥物的分布具有選擇性，如碘主耍集 中在甲狀腺。.胞內(nèi)外分布pH7.4巴比妥中你攵原理pH7.0胞內(nèi)冇tff孔的脈絡(luò)叢血管內(nèi)皮從絡(luò)從上皮河的閉鎖小帶殊網(wǎng)強(qiáng)FW血液細(xì)胞外隙內(nèi)皮膠質(zhì)®I血腦屏障:血液與腦細(xì)胞、血液與腦脊液、腦脊液與 腦細(xì)胞之間三種隔膜組成。組織學(xué)基礎(chǔ)生理學(xué)意義藥理學(xué)意義血閘瞳桓式朋味血腦屏陞；b血腦育翻;5； c圧青港.宿屏庫AS.星狀較懸田舸；N.彳a經(jīng)元；CSFW 胎盤屏障：胎盤與子宮血竇間的屏障。 與一般毛細(xì)血管無顯著差別 .不能保獲胎兒免遭

6、外源性化答物的影 響、血眼屏障I思考題：藥物在體內(nèi)的分部受到哪些因素的影響?實驗課分三批進(jìn)行：學(xué)生名單？時間安 排？三、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation;藥物代謝 drug metabolism ）定義后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加步驟：I相反應(yīng)（第一步）氧化還原水解極性增加II相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng) 極性進(jìn)一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸W 口結(jié)合1=1無活性活性或J代謝步驟和方式藥物 藥物! 科親脂一部位：肝臟微粒體主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)(cytochrome P450 enzymatic system ) 臨床意義：肝藥酶誘導(dǎo)劑二二藥物相互作用肝藥

7、酶抑制劑細(xì)胞色對歸還原過AE樂:BB肝藥酶抑制劑：氯霉素、別嚓醇、異煙腓 肝藥酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、保泰松、苯妥英鈉/zg/ml24681012 Ura 2 G 氯毎倉抑制肝藥満使翠妥英或屮橢寧血漿濃度匕片mj?%屮糟了血漿濃度2.(»g/H苯妥英血塢濃皮凝血侮肛圖25*巴比妥誘導(dǎo)肝殲使雙香遼素血濃度及艇血原時間降低眼西時間（日） 雙仟©索血藥掖度CX；凝血原時間舉巴比妥;60mg/d雙fty <:75mg/d四、排泄(excretion):藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄或分 泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。1腎臟腎小球過濾腎小管水分重吸收藥物經(jīng)腎臟排泄的方式主動分泌通道Gl

8、omerular Fitratin Rate (GFR)：Urine Iml/min尿液pHPlasma flow650ml/minA<id Base 0f H2O +Lipid soluble druysFiltration Ay±iue secretion Reabsorption第三節(jié)房室模型概念：將機(jī)體當(dāng)作一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按藥代動力學(xué)分 為若干房室；房室是一個假設(shè)空間，其劃分與解剖學(xué) 部位或生理學(xué)功能無關(guān)。一房室模型：給藥后，體內(nèi)藥物瞬時在各部位達(dá)到平衡, 即血液濃度和全身各組織器官濃度迅速達(dá)到平衡。二房室模型：P15第四節(jié)體內(nèi)藥量隨時間變化峰值（Cmax）P17吋量關(guān)系與吋量曲線達(dá)峰時間(Tpeak)pl7血漿半衰期(t“2)pl9曲線下面積(AUC)plEC*RMKfkaQ。) $3 ?0<&JJj uo%lueuucD u工 Q冷 eiuiqd單次靜It注射lag period(Cmax單位：ng h/mL3反映藥物體內(nèi)總量hs出豊廠次給藥后的最高濃度 血此時吸收和消除達(dá)平衡曲線下曲積（AUC）給藥后達(dá)峰濃度的時間“多為=（3金*亠X 100%X 100%零級消除動力學(xué)：藥物在體內(nèi)以恒定速 率消除。生物利用度bi