帕金森病發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀

1、帕金森病發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀                             作者：張艷玲，蘇炳銀，文燦，梁亞杰   【關鍵詞】  帕金森病；發(fā)病機制; 病因帕金森病(parkinson disease，PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種變性疾病，中老年發(fā)病，起病緩慢，慢性進行

2、性，以靜止性震顫、肌強直、姿勢異常和運動減少為主要表現(xiàn)。主要病變在黑質(zhì)致密帶，可累及藍斑、迷走神經(jīng)背核等。盡管病理改變位置明確、局限，但帕金森病的病因及發(fā)病機制目前仍不明確，本文就PD發(fā)病機制的進展作一綜述。    1遺傳因素    1.1PD致病基因的研究    在對家族性PD相關基因的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10個染色體位點以孟德爾遺傳方式與PD連鎖，分別命名為PARK110。其中5個涉及常染色體顯性遺傳，4個以常染色體隱性遺傳方式傳遞，另外1個可能與晚發(fā)性散發(fā)PD有關。此外，以下位點的克隆也進一步確認了基因

3、異常在家族性PD發(fā)病中的作用。Polymeropolous 等首次成功地將一個意大利PD家系的致病基因定位于4q2123。進一步的研究中，僅有G88C、G209A兩個錯義突變Ala53Thr和Ala30Pro)被確認。研究發(fā)現(xiàn)：突變的synuclein 基因即為致病基因，可能有利于形成淀粉樣纖維結構，參與Lewy小體形成。其他的種族和PD家系中未發(fā)現(xiàn)synuclein的突變12。UCHL1基因于1987年被克隆，定位于4p14染色體，常染色體顯性遺傳的一種基因。目前，僅發(fā)現(xiàn)一個來自德國的PD家系的姐弟兩人的單個突變(I93M)。有研究對11個常染色體顯性遺傳PD家系進行了UCHL1的整個編碼區(qū)

4、測序，發(fā)現(xiàn)了3 號外顯子區(qū)S18Y多態(tài)性。隨后的研究也證實S18Y多態(tài)性與PD發(fā)病呈負相關3。Parkin基因異常首先在日本的常染色體隱性遺傳的青少年型家族性PD(ARJP)家系中被發(fā)現(xiàn)。parkin基因的突變頻率隨著發(fā)病年齡的增加明顯下降；而parkin相關性PD在全世界范圍的廣泛分布，也說明parkin基因突變對PD發(fā)病機制方面的重要作用45。    1.2PD易感基因的研究    目前，多數(shù)認為PD散發(fā)病例是在遺傳易感性和環(huán)境雙重作用的結果?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種易感基因，如羥化缺陷相關基因(異哇胍4羥化酶，CYP2D6)、氧化應激過度相

5、關基因（CYP2E1、單胺氧化酶B、超氧化物歧化酶）、芳香胺的解毒障礙相關基因（N乙酰轉移酶，NAT）等。這些易感基因的功能改變，將通過影響氧化應激及芳香胺類和肼類物質(zhì)的代謝等途徑，使PD的發(fā)病增加78。    1.3線粒體DNA與PD    PD患者黑質(zhì)和血小板線粒體復合物活力下降，動物實驗證實MPTP的毒性作用機制是MPP+ 選擇性地抑制了黑質(zhì)細胞線粒體呼吸鏈中復合物的活性，ATP合成障礙，最終導致細胞變性死亡。因此研究者一直重視線粒體功能與PD關系的研究。線粒體復合物由核DNA(nDNA)和線粒體DNA(mtDNA) 共同編碼。

6、有研究表明mtDNA異常參與引起PD患者線粒體復合物活力下降。但是研究沒能證實PD 患者mtDNA異常，流行病學資料表明PD患者無明顯性別差異，因此即使mtDNA參與PD發(fā)病機制，也不是主要因素。    1.4其它遺傳因素    遺傳因素致病除基因機制外，還包括表觀遺傳機制。目前對表觀遺傳學與PD發(fā)病機制的關系的認識還不夠深入，但是已有的研究提示表觀遺傳學的改變，可能通過影響多巴胺合成基因的轉錄調(diào)控、或者通過影響細胞凋亡，而影響PD疾病的進展。而表觀遺傳改變和基因改變的主要區(qū)別在于，表觀遺傳改變是可逆的，能被劑所逆轉。因此表觀遺傳學的

7、研究，可能為控制PD提供。    2環(huán)境因素    除遺傳因素外，環(huán)境因素也是帕金森病發(fā)病機制研究的另一焦點。美國學者發(fā)現(xiàn)吸毒者誤用1甲基4苯基1,2,3,6四氫吡啶(1methyl4phenyl1,2,3,6tetrahydropyridine,MPTP)后，其行為癥狀、生化改變、藥物治療反應和某些病理變化與原發(fā)性PD病人的改變十分相似，而且，接觸MPTP 后黑質(zhì)DA 能神經(jīng)元會呈現(xiàn)漸進性損毀，由此可能也會表現(xiàn)出與PD臨床癥狀相類似的發(fā)展，但在病理上未發(fā)現(xiàn)典型的lewy小體。MPTP本身不具有毒性作用，其神經(jīng)毒機制為：MPTP經(jīng)單胺

8、氧化酶B (MAOB)催化轉變?yōu)?甲基4苯基吡啶離子(1methyl4phenylpyridinium，MPP+)后，MPP+經(jīng)DA重攝取途徑聚積在DA能神經(jīng)元內(nèi)，再經(jīng)主動運輸進入線粒體。在線粒體內(nèi)，選擇性地抑制呼吸鏈中NADHCoQ還原酶(復合物I) 的活性，干擾ATP的合成；MPP+也可以導致復合物I失，使其產(chǎn)生過氧化物，通過產(chǎn)生的大量自由基，導致DA 能神經(jīng)元變性死亡。隨著MPTP 引起的PD病例的研究，提出環(huán)境因素與PD發(fā)病機制有關的學說。與MPP+結構相似的百草枯，以及其他吡啶類物質(zhì)，均具有與MPTP 相似的神經(jīng)毒作用。其他與PD 有關的環(huán)境因素是興奮性毒素、錳塵和一氧化碳等。

9、60;   3興奮性毒性    在PD動物模型中，發(fā)現(xiàn)丘腦底核谷氨酸能神經(jīng)元放電增加，從而提出了興奮性神經(jīng)毒作用可能參與PD的發(fā)病機制。如興奮性氨基酸(EAA)釋放過多或滅活機制受損將對神經(jīng)細胞有毒性作用。在EAA 的受體中，N甲基D天門冬氨酸(NMDA)受體介導的興奮性神經(jīng)毒作用與DA能神經(jīng)元變性有關。生理情況下，紋狀體神經(jīng)元的活動是由黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的抑制及大腦皮層Glu能神經(jīng)元的興奮相制約完成的，由于PD黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元缺失，造成Glu能神經(jīng)元的興奮性活動增強。NMDA受體活化后，引起了廣泛的鈣離子內(nèi)流并在線粒體內(nèi)快速堆積，導致線粒

10、體功能喪失。NMDA受體的興奮還可增加一氧化氮合成酶的活性，使一氧化氮合成增加，產(chǎn)生神經(jīng)細胞的毒性作用。    4鈣的細胞毒作用    維生素D依賴性鈣結合蛋白(CalbindinD28 K)廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過激活鈣/鎂ATP酶的活性，充當神經(jīng)細胞內(nèi)鈣緩沖劑的作用。神經(jīng)細胞內(nèi)游離鈣濃度增高可導致神經(jīng)細胞變性，因此鈣結合蛋白通過降低游離鈣的濃度，達到神經(jīng)保護作用。Iacopino等報道PD病人黑質(zhì)鈣結合蛋白D28 K含量及其基因表達較正常明顯降低，由于基因表達降低和鈣結合蛋白含量減少造成細胞內(nèi)的鈣緩沖失去平衡，導致鈣離子介導的

11、細胞毒作用，從而加重PD病人黑質(zhì)神經(jīng)元的死亡。1             5氧化應激過度    自由基的氧化應激作用在帕金森病發(fā)病中的作用倍受關注，從而使氧化應激學說成為PD發(fā)病機制中最為認可的學說。自由基可使不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化(LPO)，后者對蛋白質(zhì)和DNA產(chǎn)生氧化損傷，導致細胞變性死亡。在正常情況下，機體存在自由基清除系統(tǒng)，在腦內(nèi)主要有谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPX)、超氧化物歧化酶(SOD)等，從而確保機體免遭自由基的損傷

12、。在帕金森病病人中腦黑質(zhì)內(nèi)存在鐵離子濃度升高（約增高50%）、鐵蛋白含量降低、LPO濃度增高、GSH含量降低（約降低50%），由于鐵離子的濃度增高，具有結合游離鐵能力的鐵蛋白含量減少，使游離鐵更具增高。當GSH含量明顯降低，不能有效地清除過氧化氫，在高濃度鐵離子存在的條件下，啟動LPO，產(chǎn)生自由基損傷作用。PD患者的黑質(zhì)線粒體呼吸鏈中復合物I活性減低約32%38%，使黑質(zhì)細胞對自由基損傷的敏感性增強，導致黑質(zhì)細胞變性死亡。    6細胞凋亡    研究發(fā)現(xiàn)了不少PD的細胞凋亡證據(jù)，認為PD與多巴胺神經(jīng)元凋亡過度發(fā)生有關。通過對帕金森病

13、患者與對照組的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元作凋亡形態(tài)學、生化特征檢測，發(fā)現(xiàn)PD患者腦內(nèi)有5%多巴胺神經(jīng)元存在細胞凋亡特征性組織病理變化，認為細胞凋亡是PD患者中多巴胺神經(jīng)元變性的基本步驟，細胞凋亡可能是PD黑質(zhì)神經(jīng)元變性的原因。有研究表明，許多基因及其產(chǎn)物均能影響多巴胺神經(jīng)元的凋亡，通過多種機制均參與細胞凋亡過程8。    7線粒體的損傷    尸檢研究發(fā)現(xiàn)，散發(fā)性PD患者的黑質(zhì)致密部存在線粒體呼吸鏈中的復合體活性下降。與MPTP相似的環(huán)境因素，之所以能夠導致PD病，已經(jīng)證實和線粒體的呼吸鏈中NADHCoQ還原酶(復合物I)的活性下降有關。而DJ

14、1基因( PARK7)和激酶1基因( P INK1)這兩個家族性致病基因，再一次證實了線粒體功能障礙在PD發(fā)病中的重要性。最近的研究發(fā)現(xiàn)，正常情況下DJ1部分位于線粒體，而線粒體復合體I活性抑制所誘導的氧化應激則增加了DJ1在線粒體上的分布，從而抵抗線粒體依賴性的細胞死亡。    8多巴胺轉運體和囊泡轉運體    近幾年，研究者逐漸認識到多巴胺轉運體(dopamine transporter，DAT)和囊泡轉運體(vesicular monoamine transporter，VMAT2)在PD發(fā)病中的作用。正常狀態(tài)下，DAT位于神經(jīng)

15、元的細胞膜上，它可以將毒性物質(zhì)轉運到胞漿中從而對神經(jīng)元構成損害；而VMAT2可以將位于胞漿中的這些毒性物質(zhì)轉運入囊泡中進而減少這些物質(zhì)的毒性作用。兩者相互配合來調(diào)節(jié)位于胞漿和囊泡中毒性物質(zhì)的濃度。實驗發(fā)現(xiàn)在DAT過表達的轉基因小鼠，對MPTP毒性的易感性增高。而在通過基因敲除技術建立的只能表達半數(shù)的DAT的小鼠中，相同劑量的MPTP對其體內(nèi)DA能神經(jīng)元的毒性作用卻下降了一半。將VMAT2的兩個拷貝基因完全敲除，小鼠在出生后數(shù)天便死亡。只敲除單拷貝的基因并表達正常水平半數(shù)的VMAT2蛋白的小鼠能夠存活，但用MPTP誘導的DA能神經(jīng)元死亡的數(shù)量卻增加了一倍。說明DAT和VMAT2的表達水平與DA神

16、經(jīng)元的死亡有直接的關系9。    9免疫學異常    此外，PD發(fā)生后，細胞免疫、體液免疫的變化；小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞活性的改變，以及各種細胞因子水平的變化，均可導致PD嚴重程度的變化。研究也證實，使用抗炎類藥物，可能對黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元有保護作用。因此,以抑制炎癥/免疫反應為作用靶點藥物的研究有望為PD的提供一種新的有效手段10。    雖然已在從多方面認識PD，但其病因目前仍不清楚，有多種關于發(fā)病機制的學說。目前比較認可的觀點是：個體的易感性(遺傳因素)是發(fā)病的基礎；環(huán)境毒物是其誘因；興奮性毒性損害

17、、鈣的細胞毒作用、氧化應激過度、免疫學異常是其過程；線粒體復合物I 功能異常是其最終途徑；而黑質(zhì)DA 能神經(jīng)元變性、死亡是其結果。隨著研究的不斷深入，PD發(fā)病機制將逐漸明確，為防治PD奠定基礎?！尽?#160; 1 Gosal D, Ross OA, Toft M. Parkinsons disease: the genetics of a heterogeneous disorder J. Eur J Neurol, 2006, 13(6): 616-627.2 Berg D, Niwar M, Maass S, et al. Alphasynuclein and Parkinsons di

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