中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物應(yīng)用指南：初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療

1、中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物應(yīng)用指南：初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率，其原則是覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅其生命的最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。因此，有效的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療需要選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性和良好安全性的藥物。 高?；颊咝枰≡褐委煟o脈應(yīng)用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。推薦單一使用抗假單胞菌內(nèi)酰胺類藥物，包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類亞胺培南-西司他丁或美羅培南或帕尼培南-倍他米隆、頭孢吡肟或頭孢他啶。當(dāng)有并發(fā)癥例如低血壓和或肺炎、疑有或

2、確診為耐藥菌感染時(shí)，可加用其他抗菌藥物。 盡管革蘭陽性菌為發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏期間血流感染的主要原因，但初始治療加用萬古霉素并不能使發(fā)熱時(shí)間縮短或總病死率明顯降低。凝固酶陰性葡萄球菌是中性粒細(xì)胞缺乏患者中最為常見的血流感染病因，但該類病原菌致病毒力較弱、很少引起病情迅速惡化。此外，過度應(yīng)用萬古霉素還可能導(dǎo)致不必要的不良反應(yīng)，并可能導(dǎo)致腸球菌屬耐藥發(fā)生和金黃色葡萄球菌屬敏感性下降。因此，不推薦萬古霉素或其他抗需氧革蘭陽性球菌活性藥物作為發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏患者的標(biāo)準(zhǔn)初始抗菌藥物治療的一部分。此外，包括頭孢吡肟、碳青霉烯類和哌拉西林-他唑巴坦等單藥治療可以覆蓋草綠色鏈球菌，可用于治療有口腔黏膜炎的

3、發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏的患者。 然而，在一些特定情形下，在發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏患者的初始經(jīng)驗(yàn)性用藥中需要加入抗革蘭陽性菌活性的藥物，例如：血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)；X線影像學(xué)確診的肺炎；在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)出現(xiàn)發(fā)冷或寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位周圍蜂窩織炎，導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性結(jié)果出現(xiàn)時(shí)間早于同時(shí)抽取的外周血標(biāo)本；任一部位的皮膚或軟組織感染；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎?？梢赃x擇的藥物包括萬古霉素或替考拉寧或利奈唑胺

4、。 對(duì)于低?；颊?，其初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。在兩項(xiàng)大型撫慰劑對(duì)照研究中，聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸的療效與靜脈應(yīng)用抗菌藥物治療相當(dāng)。對(duì)接受氟喹諾酮類預(yù)防的患者，應(yīng)選擇內(nèi)酰胺類藥物治療。如果低?；颊呓邮荛T診治療，需要保證密切的臨床觀察和恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療處理；病情加重的患者最好能在1h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院。如患者不能耐受口服抗菌藥物治療或不能保證病情變化及時(shí)到達(dá)醫(yī)院，應(yīng)住院治療。反復(fù)發(fā)熱或出現(xiàn)新的感染征象必須再次住院，按標(biāo)準(zhǔn)的靜脈廣譜抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性用藥常規(guī)進(jìn)行治療。相關(guān)鏈接：一、流行病學(xué) 10%50%的實(shí)體腫瘤患者

5、和80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在1個(gè)療程化療后會(huì)發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者中性粒細(xì)胞缺乏伴感染相關(guān)死亡率高達(dá)11.0%。在目前國內(nèi)醫(yī)療條件下，當(dāng)外周血WBC0.5×l09/L時(shí)，感染發(fā)生率明顯增高。 中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的感染癥狀常不典型，常見的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流。消化道感染發(fā)生率增加與黏膜屏障受損有關(guān)，越來越受到重視。有10%25%患者出現(xiàn)血流感染，其中大多數(shù)為有長期或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏的患者，而血流感染的實(shí)際發(fā)生率可能更高。感染的發(fā)生、嚴(yán)重程度及臨床過程與中性粒細(xì)胞缺乏的程度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。在世界范圍內(nèi)，中性粒細(xì)胞缺乏

6、伴發(fā)熱患者致病菌譜發(fā)生了很大的變遷。預(yù)防用藥的廣泛使用等使得革蘭陽性菌感染變得更為普遍。國內(nèi)一些血液病中心的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，血液病患者感染的致病菌以革蘭陰性菌為主。但從20世紀(jì)90年代末起，革蘭陽性菌感染率逐漸上升。有血液病中心報(bào)告2000至2004年間革蘭陽性菌感染率超過50%，而近幾年來，革蘭陽性菌感染率未見明顯增加，處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。這種變化可能與20世紀(jì)90年代起，第3、4代頭孢菌素以及碳青霉烯類等廣譜抗菌藥物的應(yīng)用逐漸頻繁有關(guān)；但隨著近年來對(duì)革蘭陽性菌感染的重視程度增加，萬古霉素等抗革蘭陽性菌藥物的合并應(yīng)用增多，革蘭陽性菌感染的發(fā)生率沒有發(fā)生明顯變化。值得重視的是，我國耐藥性革蘭陰

7、性和陽性菌屬在中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者中引起的感染數(shù)量呈增加趨勢(shì)，包括超廣譜內(nèi)酰胺酶(ESBL)陽性大腸埃希菌和克雷伯菌屬，陽性率分別到達(dá)50%60%和40%50%；耐藥革蘭陽性菌，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古霉素腸球菌(VRE)等。在一些血液病中心，MRSA的比例超過90%，甚至到達(dá)100%。然而，我國需要中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步了解中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者作為特殊疾病人群的臨床特點(diǎn)。我國目前中性粒細(xì)胞缺乏患者的常見細(xì)菌病原體分布：常見革蘭陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌；常見革蘭陽性菌：凝固酶

8、陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌包括MRSA、腸球菌包括VRE、鏈球菌屬。除大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中占據(jù)很大比例，有研究說明，既往90 d內(nèi)使用過碳青霉烯類藥物的患者，在革蘭陰性菌中非發(fā)酵菌感染比例增加。凝固酶陰性葡萄球菌在革蘭陽性菌中排首位。絕大多數(shù)在中性粒細(xì)胞缺乏期間出現(xiàn)發(fā)熱的患者，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，常常也無病原學(xué)陽性的培養(yǎng)結(jié)果。盡管如此，專家組還是推薦對(duì)發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏的患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后盡早應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的治療，因?yàn)檫@些患者的感染有可能迅速進(jìn)展。在發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏患者中應(yīng)快速啟動(dòng)本文中所述的高?；颊咧委熉窂剑@樣可以顯著改善臨床治療效果。 二

9、、 定義 1中性粒細(xì)胞缺乏：指外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)0.5×l09/L，或預(yù)計(jì)48 d后ANC0.5×l09/L；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏指ANC0.1×l09/L。 2發(fā)熱：指單次口腔溫度測(cè)定38.3，或38.0持續(xù)超過1 h。中性粒細(xì)胞缺乏期間應(yīng)防止測(cè)定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸道的微生物進(jìn)入周圍黏膜和軟組織。需要指出的是：由于患者的臨床表現(xiàn)差異較大，臨床判斷在決定患者是否需要抗菌藥物治療時(shí)起著關(guān)鍵性作用。即使患者不能滿足上述定義，需要醫(yī)生仔細(xì)甄別是否需要應(yīng)用抗菌藥物治療，例如，對(duì)于全身狀況不良的患者，尤其是老年患者應(yīng)警惕感染時(shí)可能無發(fā)熱或低體溫

10、表現(xiàn)。三、 患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 盡管經(jīng)過經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗菌藥物治療，大多數(shù)患者均可平穩(wěn)度過中性粒細(xì)胞缺乏期，但也有少數(shù)患者會(huì)可發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至危及生命。而對(duì)于全身狀況良好，粒細(xì)胞缺乏時(shí)間短暫的患者，臨床工作中可能存在過度治療的情況。因此，應(yīng)將危險(xiǎn)分層作為中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者治療開始前必要的工作。參照IDSA發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏患者治療指南(2010版)，我們將高危和低危患者定義為： 1高?；颊撸悍弦韵氯我豁?xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均被認(rèn)為是高危患者，該類患者應(yīng)首選住院接受經(jīng)驗(yàn)性靜脈抗菌藥物治療。 (1)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏(ANC0.1×l09/L)或預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)7 d。 (2)有以下任一種臨床

11、合并癥包括但并不限于： 血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定； 口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難； 胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉； 新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀； 血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染； 新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病。(3)肝功能不全定義為轉(zhuǎn)氨酶水平5倍正常上限或腎功能不全定義為肌酐清除率 30 ml/min。 2低?；颊撸旱臀；颊呤侵钢行粤＜?xì)胞缺乏預(yù)計(jì)在7d內(nèi)消失，無活動(dòng)性合并癥，同時(shí)肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定。 需要注意的是：不符合上述低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均應(yīng)按照高?；颊咧改线M(jìn)行治療。 四、門診、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查 由于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的炎癥癥狀和體征往

12、往不明顯或缺如，發(fā)熱常為嚴(yán)重潛在感染的唯一征象。因此，詳細(xì)的病史詢問和體格檢查是對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估時(shí)的基本工作。 實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括完整血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)、血肌酐和尿素氮水平、電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測(cè)定等。并應(yīng)至少每3d進(jìn)行復(fù)查。 微生物學(xué)檢查應(yīng)當(dāng)重視血培養(yǎng)結(jié)果。做血培養(yǎng)時(shí)推薦至少同時(shí)行兩套培養(yǎng)檢查，如果存在中心靜脈置管(CVC)，一套血標(biāo)本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集；如果無CVC，應(yīng)采集不同部位靜脈的兩套血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。如果患者經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后仍持續(xù)發(fā)熱，可以每間隔2d進(jìn)行1次重復(fù)培養(yǎng)。對(duì)于腹瀉患者應(yīng)進(jìn)行糞便培養(yǎng)，有條件的單位應(yīng)當(dāng)做艱難梭菌培養(yǎng)或毒素檢測(cè)。有尿路感染的癥狀或體征、留置導(dǎo)尿管或尿液分析結(jié)果異常時(shí)行