葛根素對心肌缺血－再灌注損傷的保護機制及其臨床應用

1、葛根素對心肌缺血再灌注損傷的保護機制及其臨床應用         09-09-08 11:11:00     作者：周玉娟， 魏繼承    編輯：studa20【摘要】  葛根素系從中藥葛根中提取出來的中藥單體成分，對缺血再灌注（IR）損傷的心肌細胞凋亡具有抑制作用，作用點在再灌注期，可促進再灌流時心臟功能的恢復，并能改善缺血再灌注后的心肌超微結構（特別是線粒體）。 【關鍵詞】  葛根素； 心肌缺血再灌注損傷； 保護

2、機制； 臨床應用Abstract:Puerarin is monomer component extracted from a traditional Chinese herb called pueraria. The results of up-to-date laboratory and clinical studies demonstrated that Puerarin may attenuate ischemia-reperfusion injury and promote recovery of myocardial function by mechanisms such as i

3、nhibiting myocardial apoptosis, increasing SOD activity, downregulating Bax expression, upregulating Bcl-2, inhibiting production of pro-inflammatory cytokines, and improving the myocardial ultramicrostucture, etc.Key words:Puerarin;  Myocardial Ischemia-reperfusion injury;  Protective mec

4、hanism;  Clinical application    葛根素（Puerarin）具有抗心律失常、降血壓、抗心肌缺血、抗過氧化、抗缺血再灌注損傷等作用，在臨床上被廣泛用于心血管方面的疾病，其療效得到了充分的肯定，應用前景良好。對葛根素在心肌缺血再灌注損傷保護機制的了解，有利于進一步合理利用葛根素，提高臨床療效，避免不良反應。1  葛根素對心肌缺血再灌注損傷的保護機制1.1  葛根素對缺血心肌超微結構改變的影響蘇曉靈等1研究表明葛根素治療組（P組）較缺血再灌注對照組（IR對照組）心肌超微結構損害輕，心肌細胞胞膜完整，肌絲結構完

5、整連續(xù)，可見較多糖原顆粒，線粒體嵴排列整齊，腫脹及空泡明顯減輕。1.2  葛根素對缺血心肌功能的影響沈炳權等2利用家兔缺血再灌注模型，比較了P組與IR對照組在缺血及再灌注后各時相的左室內壓峰值（LVSP）、左室內壓上升最大速率（±dp/dtmax）和平均動脈壓（MAP）,其值均顯著高于IR對照組，且MAP改善最為明顯。盧金萍等3用相同實驗原理證明，P組和IR對照組的基礎值無顯著差別，再灌注損傷后心率出現(xiàn)進行性下降，至再灌6 h，幾乎為嚴重心動過緩，而P組至再灌注6h，仍能保持一定的心率水平。1.3  葛根素對缺氧心肌線粒體功能的影響三磷酸腺苷（ATP）酶和琥珀酸脫

6、氫酶（SDH）是線粒體的標志酶，而線粒體提供能量的多少，取決于氧代謝，缺氧可使線粒體氧化磷酸化過程受損，ATP生成減少。劉薇等4的實驗結果顯示，葛根素可提高缺氧小鼠心肌線粒體SDH及ATP含量，與缺氧對照組比較SDH升高60.7，ATP升高97.8。高翔等5研究線粒體ATP敏感性鉀通道與葛根素預處理保護心肌缺血再灌注損傷的機制,結果顯示心肌梗塞面積明顯縮小，血清CK活力和心肌細胞凋亡指數(shù)顯著降低,表明葛根素預處理明顯減輕了大鼠心肌IR損傷，其心肌保護效應可能部分通過開放mitoKATP通道的途徑產(chǎn)生。1.4  葛根素對缺血再灌注心肌細胞抗自由基作用的影響不少研究68表明，葛根素具有抗

7、氧化損傷作用，而氧自由基大量產(chǎn)生是目前公認的I/R損傷的主要機制之一。葛根素能清除超氧陰離子和抑制紅細胞溶血和脂質過氧化物生成，增強心室乳頭肌超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）含量，保護乳頭肌免受超氧陰離子的損傷。一氧化氮（NO）能與超氧陰離子自由基結合生成過氧化亞硝酸鹽而導致心肌細胞損傷。吳青等9在大鼠缺血再灌注心肌的實驗中發(fā)現(xiàn)，IR對照組NO、一氧化氮合酶（NOS）、乳酸脫氫酶（LDH）含量明顯升高，SOD含量明顯降低。而葛根素組能降低升高的NO，NOS，LDH值，減輕氧自由基和一氧化氮自由基介導的脂質過氧化毒性作用對心肌細胞的損害，增強心肌的抗氧化能力。1.5 

8、 葛根素對Bax、Bcl-2表達的影響顏永進等10觀察了葛根素對心肌缺血再灌注中促凋亡基因Bax、凋亡抑制基因Bcl-2表達的影響。結果表明，心肌細胞缺血再灌注后，與假手術組比較Bcl-2基因表達水平下降，Bax基因表達水平上調；經(jīng)葛根素處理后，Bcl-2基因表達水平上調，Bax基因表達水平下調。吳青等11進一步研究了胞內Ca2濃度的變化，心肌細胞缺血再灌注后胞內Ca2濃度明顯高于正常對照組，葛根素處理組胞內Ca2濃度比缺血再灌注對照組顯著降低，提示細胞凋亡明確存在于心肌I/R損傷的演變過程中，且與胞內Ca2超載有密切關系。葛根素可有效地抑制心肌缺血再灌注引起的心肌細胞凋亡。1.6 

9、 葛根素對炎性細胞因子的影響楊黎等12研究了葛根素對大鼠腦缺血再灌注后炎性細胞因子變化的影響，結果顯示TNF-及IL-1有顯著減少，提示葛根素可通過干預缺血再灌注后炎癥反應過程而起到抗缺血再灌注損傷作用。    目前的研究大多都從葛根素清除自由基、抗脂質過氧化、抑制NOS的激活、降低細胞內Ca2含量、干預細胞凋亡的角度探討其作用機理，而有關葛根素對心肌缺血再灌注炎性細胞因子表達影響的報道為數(shù)不多。我們可以此為基礎，進一步挖掘其臨床應用價值。2  葛根素的臨床應用    葛根素具有毒性小、可經(jīng)多種途徑排泄、不易蓄積等特點。隨著

10、對其藥理、藥效、臨床應用等方面的深入研究，葛根素的應用價值，尤其對人類生命威脅較大的心血管疾病的防治日益引起人們的關注。葛根素的LD50高達78.1 mgkg，臨床常用量為1530 gd，大劑量者可用到50100 gd，未見毒副作用和不良反應，所以葛根素的臨床使用比較安全。2.1  治療原發(fā)性高血壓病應用氯沙坦50 mgd加葛根素注射液400 mg（加入5葡萄糖注射液250 ml）靜脈滴注，1次/d，10 mgd，持續(xù)用藥6個月，結果顯示患者血壓有明顯降低，心功能得到顯著改善13。提示葛根素能完全抑制腎上腺素對腺苷酸環(huán)化酶的激活作用，其降壓作用是受體阻滯劑的結果。2.2 

11、治療冠心病、心絞痛謝瑞芹14在78例擬行經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)加支架術治療患者的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，葛根素組手術前1周開始加用葛根素注射液200 ml靜脈滴注(1次/d)，PTCA術中出現(xiàn)心絞痛及ST段變化的例數(shù)明顯減少，血中Von Willebrad 因子(vWF:Ag)、ET-1含量明顯降低，NO含量明顯增高。提示葛根素注射液對23 d內發(fā)生缺血再灌注的心肌具有保護作用。    應用葛根素注射液600 mg加入0.9生理鹽水250 ml靜脈滴注，1次/d，7 d為1個療程，LPO水平降低，而血清SOD水平明顯升高，從而使心絞痛和心電圖ST-T缺血樣改變

12、緩解和改善15。     09-09-08 11:11:00     作者：周玉娟， 魏繼承    編輯：studa202.3  治療心力衰竭張艷麗16選擇120例充血性心力衰竭住院患者，在給予常規(guī)治療的基礎上加用葛根素300 mg ，靜脈滴注，15 d為1 個療程。結果顯示患者血漿內皮素（ET）水平明顯下降，提示葛根素可改善充血性心力衰竭患者的心功能，在常規(guī)治療的基礎上可提高臨床療效。2.4  治療椎基底動脈供血不足應用葛根素注射液0.5 g（加入5葡萄

13、糖液或生理鹽水250 ml中）靜脈滴注，1次/d，共14 d。結果表明葛根素能增加椎基底動脈供血不足患者椎基底動脈血流速度，降低搏動指數(shù)，降低增高的血液流變學參數(shù)，明顯改善椎基底動脈供血不足患者的臨床癥狀17。2.5  治療小兒病毒性心肌炎孟浦等18在常規(guī)治療的基礎上靜脈滴注葛根素注射液，10 mg/（kg·d)（加入10葡萄糖注射液200 ml），20 d為1個療程。結果表明葛根素可明顯緩解病毒性心肌炎患兒的癥狀，促進心肌代謝及改善心功能,有效率達68.97。2.6  不良反應近年來，隨著葛根素的臨床應用日益廣泛，已發(fā)現(xiàn)有發(fā)熱、過敏、溶血、轉氨酶升高等不良反應，

14、并有致死的報道19。因此，仍需嚴格控制用藥指征，對過敏性體質患者慎用，且要控制用藥時間和總藥量，肝腎功能不全的老年患者應注意檢查血常規(guī)，減少不良反應，以確保其臨床應用的安全?！緟⒖嘉墨I】  1蘇曉靈，王嶸，周白麗.葛根素對心肌缺血再灌注損傷保護作用的試驗研究J.臨床內科雜志，2004，11（21）：779.2沈炳權，蔡兆斌，徐群紅.葛根素對家兔心肌缺血再灌注損傷的保護作用J.中國中西醫(yī)結合急救雜志，2004，11（6）：261.3盧金萍，任江華，姚述遠.葛根素對心肌缺血再灌注損傷的保護作用J.中國現(xiàn)代應用藥學雜志，2004，21（4）：268.4劉薇，王亞利，張式暖.葛根素對慢性缺氧

15、心肌保護作用的試驗研究J.山東醫(yī)藥，2006，46（5）：15.5高翔，高 全，李 濤.葛根素預處理保護心肌缺血再灌注損傷的機制J.貴陽醫(yī)學院院報，2007，32（1）：37.6沈炳權.葛根素注射液保護心肌組織研究概況J.浙江中西醫(yī)結合雜志，2005，15（8）：3.7謝瑞芹，都 軍，郝玉明.葛根素注射液對冠心病患者缺血再灌注心肌保護作用及機制J.中國中西醫(yī)結合雜志，2003，23（12）：895.8王永霞，何立人.葛根素的心血管系統(tǒng)藥理作用及機理研究J.上海中醫(yī)藥雜志，2004，38（4）：62.9吳青，陶宏凱，陶大昌.葛根素對大鼠缺血再灌注心肌細胞保護作用的研究J.中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志，20

16、04，2（9）：772.10顏永進，李明春，浦大玲，等.葛根素對心肌缺血再灌注損傷作用的研究J.南通大學學報（醫(yī)學版），2005，25（6）：407.11吳青，周祖玉，陶大昌.葛根素預處理對大鼠缺血再灌注心肌細胞凋亡的影響J.基礎醫(yī)學與臨床，2005，25（2）：147.12楊黎，何世銀.葛根素對大鼠腦缺血再灌注后炎性細胞因子變化的影響J.中華老年學雜志，2003，3（23）：173.13黃成晉，張龍生. 葛根素聯(lián)用氯沙坦對原發(fā)性高血壓療效研究J.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2005，l1（16）：82.14謝瑞芹.葛根素注射液對冠心病患者缺血再灌注心肌保護作用及機制J.中國中西醫(yī)結合雜志，2003，23（12）：895.15陳紅斌，許家俐，李建軍葛根素對冠心病患