葛根素對心肌缺血－再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制及其臨床應(yīng)用

1、葛根素對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制及其臨床應(yīng)用         09-09-08 11:11:00     作者：周玉娟， 魏繼承    編輯：studa20【摘要】  葛根素系從中藥葛根中提取出來的中藥單體成分，對缺血再灌注（IR）損傷的心肌細(xì)胞凋亡具有抑制作用，作用點(diǎn)在再灌注期，可促進(jìn)再灌流時(shí)心臟功能的恢復(fù)，并能改善缺血再灌注后的心肌超微結(jié)構(gòu)（特別是線粒體）。 【關(guān)鍵詞】  葛根素； 心肌缺血再灌注損傷； 保護(hù)

2、機(jī)制； 臨床應(yīng)用Abstract:Puerarin is monomer component extracted from a traditional Chinese herb called pueraria. The results of up-to-date laboratory and clinical studies demonstrated that Puerarin may attenuate ischemia-reperfusion injury and promote recovery of myocardial function by mechanisms such as i

3、nhibiting myocardial apoptosis, increasing SOD activity, downregulating Bax expression, upregulating Bcl-2, inhibiting production of pro-inflammatory cytokines, and improving the myocardial ultramicrostucture, etc.Key words:Puerarin;  Myocardial Ischemia-reperfusion injury;  Protective mec

4、hanism;  Clinical application    葛根素（Puerarin）具有抗心律失常、降血壓、抗心肌缺血、抗過氧化、抗缺血再灌注損傷等作用，在臨床上被廣泛用于心血管方面的疾病，其療效得到了充分的肯定，應(yīng)用前景良好。對葛根素在心肌缺血再灌注損傷保護(hù)機(jī)制的了解，有利于進(jìn)一步合理利用葛根素，提高臨床療效，避免不良反應(yīng)。1  葛根素對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制1.1  葛根素對缺血心肌超微結(jié)構(gòu)改變的影響蘇曉靈等1研究表明葛根素治療組（P組）較缺血再灌注對照組（IR對照組）心肌超微結(jié)構(gòu)損害輕，心肌細(xì)胞胞膜完整，肌絲結(jié)構(gòu)完

5、整連續(xù)，可見較多糖原顆粒，線粒體嵴排列整齊，腫脹及空泡明顯減輕。1.2  葛根素對缺血心肌功能的影響沈炳權(quán)等2利用家兔缺血再灌注模型，比較了P組與IR對照組在缺血及再灌注后各時(shí)相的左室內(nèi)壓峰值（LVSP）、左室內(nèi)壓上升最大速率（±dp/dtmax）和平均動(dòng)脈壓（MAP）,其值均顯著高于IR對照組，且MAP改善最為明顯。盧金萍等3用相同實(shí)驗(yàn)原理證明，P組和IR對照組的基礎(chǔ)值無顯著差別，再灌注損傷后心率出現(xiàn)進(jìn)行性下降，至再灌6 h，幾乎為嚴(yán)重心動(dòng)過緩，而P組至再灌注6h，仍能保持一定的心率水平。1.3  葛根素對缺氧心肌線粒體功能的影響三磷酸腺苷（ATP）酶和琥珀酸脫

6、氫酶（SDH）是線粒體的標(biāo)志酶，而線粒體提供能量的多少，取決于氧代謝，缺氧可使線粒體氧化磷酸化過程受損，ATP生成減少。劉薇等4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，葛根素可提高缺氧小鼠心肌線粒體SDH及ATP含量，與缺氧對照組比較SDH升高60.7，ATP升高97.8。高翔等5研究線粒體ATP敏感性鉀通道與葛根素預(yù)處理保護(hù)心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制,結(jié)果顯示心肌梗塞面積明顯縮小，血清CK活力和心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著降低,表明葛根素預(yù)處理明顯減輕了大鼠心肌IR損傷，其心肌保護(hù)效應(yīng)可能部分通過開放mitoKATP通道的途徑產(chǎn)生。1.4  葛根素對缺血再灌注心肌細(xì)胞抗自由基作用的影響不少研究68表明，葛根素具有抗

7、氧化損傷作用，而氧自由基大量產(chǎn)生是目前公認(rèn)的I/R損傷的主要機(jī)制之一。葛根素能清除超氧陰離子和抑制紅細(xì)胞溶血和脂質(zhì)過氧化物生成，增強(qiáng)心室乳頭肌超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）含量，保護(hù)乳頭肌免受超氧陰離子的損傷。一氧化氮（NO）能與超氧陰離子自由基結(jié)合生成過氧化亞硝酸鹽而導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。吳青等9在大鼠缺血再灌注心肌的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IR對照組NO、一氧化氮合酶（NOS）、乳酸脫氫酶（LDH）含量明顯升高，SOD含量明顯降低。而葛根素組能降低升高的NO，NOS，LDH值，減輕氧自由基和一氧化氮自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化毒性作用對心肌細(xì)胞的損害，增強(qiáng)心肌的抗氧化能力。1.5 

8、 葛根素對Bax、Bcl-2表達(dá)的影響顏永進(jìn)等10觀察了葛根素對心肌缺血再灌注中促凋亡基因Bax、凋亡抑制基因Bcl-2表達(dá)的影響。結(jié)果表明，心肌細(xì)胞缺血再灌注后，與假手術(shù)組比較Bcl-2基因表達(dá)水平下降，Bax基因表達(dá)水平上調(diào)；經(jīng)葛根素處理后，Bcl-2基因表達(dá)水平上調(diào)，Bax基因表達(dá)水平下調(diào)。吳青等11進(jìn)一步研究了胞內(nèi)Ca2濃度的變化，心肌細(xì)胞缺血再灌注后胞內(nèi)Ca2濃度明顯高于正常對照組，葛根素處理組胞內(nèi)Ca2濃度比缺血再灌注對照組顯著降低，提示細(xì)胞凋亡明確存在于心肌I/R損傷的演變過程中，且與胞內(nèi)Ca2超載有密切關(guān)系。葛根素可有效地抑制心肌缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞凋亡。1.6 

9、 葛根素對炎性細(xì)胞因子的影響楊黎等12研究了葛根素對大鼠腦缺血再灌注后炎性細(xì)胞因子變化的影響，結(jié)果顯示TNF-及IL-1有顯著減少，提示葛根素可通過干預(yù)缺血再灌注后炎癥反應(yīng)過程而起到抗缺血再灌注損傷作用。    目前的研究大多都從葛根素清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化、抑制NOS的激活、降低細(xì)胞內(nèi)Ca2含量、干預(yù)細(xì)胞凋亡的角度探討其作用機(jī)理，而有關(guān)葛根素對心肌缺血再灌注炎性細(xì)胞因子表達(dá)影響的報(bào)道為數(shù)不多。我們可以此為基礎(chǔ)，進(jìn)一步挖掘其臨床應(yīng)用價(jià)值。2  葛根素的臨床應(yīng)用    葛根素具有毒性小、可經(jīng)多種途徑排泄、不易蓄積等特點(diǎn)。隨著

10、對其藥理、藥效、臨床應(yīng)用等方面的深入研究，葛根素的應(yīng)用價(jià)值，尤其對人類生命威脅較大的心血管疾病的防治日益引起人們的關(guān)注。葛根素的LD50高達(dá)78.1 mgkg，臨床常用量為1530 gd，大劑量者可用到50100 gd，未見毒副作用和不良反應(yīng)，所以葛根素的臨床使用比較安全。2.1  治療原發(fā)性高血壓病應(yīng)用氯沙坦50 mgd加葛根素注射液400 mg（加入5葡萄糖注射液250 ml）靜脈滴注，1次/d，10 mgd，持續(xù)用藥6個(gè)月，結(jié)果顯示患者血壓有明顯降低，心功能得到顯著改善13。提示葛根素能完全抑制腎上腺素對腺苷酸環(huán)化酶的激活作用，其降壓作用是受體阻滯劑的結(jié)果。2.2 

11、治療冠心病、心絞痛謝瑞芹14在78例擬行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)加支架術(shù)治療患者的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，葛根素組手術(shù)前1周開始加用葛根素注射液200 ml靜脈滴注(1次/d)，PTCA術(shù)中出現(xiàn)心絞痛及ST段變化的例數(shù)明顯減少，血中Von Willebrad 因子(vWF:Ag)、ET-1含量明顯降低，NO含量明顯增高。提示葛根素注射液對23 d內(nèi)發(fā)生缺血再灌注的心肌具有保護(hù)作用。    應(yīng)用葛根素注射液600 mg加入0.9生理鹽水250 ml靜脈滴注，1次/d，7 d為1個(gè)療程，LPO水平降低，而血清SOD水平明顯升高，從而使心絞痛和心電圖ST-T缺血樣改變

12、緩解和改善15。     09-09-08 11:11:00     作者：周玉娟， 魏繼承    編輯：studa202.3  治療心力衰竭張艷麗16選擇120例充血性心力衰竭住院患者，在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用葛根素300 mg ，靜脈滴注，15 d為1 個(gè)療程。結(jié)果顯示患者血漿內(nèi)皮素（ET）水平明顯下降，提示葛根素可改善充血性心力衰竭患者的心功能，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上可提高臨床療效。2.4  治療椎基底動(dòng)脈供血不足應(yīng)用葛根素注射液0.5 g（加入5葡萄

13、糖液或生理鹽水250 ml中）靜脈滴注，1次/d，共14 d。結(jié)果表明葛根素能增加椎基底動(dòng)脈供血不足患者椎基底動(dòng)脈血流速度，降低搏動(dòng)指數(shù)，降低增高的血液流變學(xué)參數(shù)，明顯改善椎基底動(dòng)脈供血不足患者的臨床癥狀17。2.5  治療小兒病毒性心肌炎孟浦等18在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上靜脈滴注葛根素注射液，10 mg/（kg·d)（加入10葡萄糖注射液200 ml），20 d為1個(gè)療程。結(jié)果表明葛根素可明顯緩解病毒性心肌炎患兒的癥狀，促進(jìn)心肌代謝及改善心功能,有效率達(dá)68.97。2.6  不良反應(yīng)近年來，隨著葛根素的臨床應(yīng)用日益廣泛，已發(fā)現(xiàn)有發(fā)熱、過敏、溶血、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，

14、并有致死的報(bào)道19。因此，仍需嚴(yán)格控制用藥指征，對過敏性體質(zhì)患者慎用，且要控制用藥時(shí)間和總藥量，肝腎功能不全的老年患者應(yīng)注意檢查血常規(guī)，減少不良反應(yīng)，以確保其臨床應(yīng)用的安全。【參考文獻(xiàn)】  1蘇曉靈，王嶸，周白麗.葛根素對心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的試驗(yàn)研究J.臨床內(nèi)科雜志，2004，11（21）：779.2沈炳權(quán)，蔡兆斌，徐群紅.葛根素對家兔心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用J.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2004，11（6）：261.3盧金萍，任江華，姚述遠(yuǎn).葛根素對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用J.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2004，21（4）：268.4劉薇，王亞利，張式暖.葛根素對慢性缺氧

15、心肌保護(hù)作用的試驗(yàn)研究J.山東醫(yī)藥，2006，46（5）：15.5高翔，高 全，李 濤.葛根素預(yù)處理保護(hù)心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制J.貴陽醫(yī)學(xué)院院報(bào)，2007，32（1）：37.6沈炳權(quán).葛根素注射液保護(hù)心肌組織研究概況J.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，15（8）：3.7謝瑞芹，都 軍，郝玉明.葛根素注射液對冠心病患者缺血再灌注心肌保護(hù)作用及機(jī)制J.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，23（12）：895.8王永霞，何立人.葛根素的心血管系統(tǒng)藥理作用及機(jī)理研究J.上海中醫(yī)藥雜志，2004，38（4）：62.9吳青，陶宏凱，陶大昌.葛根素對大鼠缺血再灌注心肌細(xì)胞保護(hù)作用的研究J.中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志，20

16、04，2（9）：772.10顏永進(jìn)，李明春，浦大玲，等.葛根素對心肌缺血再灌注損傷作用的研究J.南通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2005，25（6）：407.11吳青，周祖玉，陶大昌.葛根素預(yù)處理對大鼠缺血再灌注心肌細(xì)胞凋亡的影響J.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2005，25（2）：147.12楊黎，何世銀.葛根素對大鼠腦缺血再灌注后炎性細(xì)胞因子變化的影響J.中華老年學(xué)雜志，2003，3（23）：173.13黃成晉，張龍生. 葛根素聯(lián)用氯沙坦對原發(fā)性高血壓療效研究J.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2005，l1（16）：82.14謝瑞芹.葛根素注射液對冠心病患者缺血再灌注心肌保護(hù)作用及機(jī)制J.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，23（12）：895.15陳紅斌，許家俐，李建軍葛根素對冠心病患