年產(chǎn)萬瓶大輸液葡萄糖注射液車間GMP工藝設計

1、 課 程 設 計 說 明 書題目： 年產(chǎn)5300萬瓶大輸液（葡萄糖注射液）車間GMP工藝設計 院 系： 制 藥 工 程 系 專業(yè)班級： 制藥工程07-1班 學 號： 2 0 0 7 1 3 2 8 6 學生姓名： 張 世 平 指導教師： 江 章 應 2011年 1 月 6 日安徽理工大學課程設計（論文）任務書 化學工程學院 制藥工程系學 號200713286學生姓名張世平專業(yè)（班級）制藥工程07-1班設計題目年產(chǎn)5300萬瓶大輸液（葡萄糖注射液）車間GMP工藝設計設技術參數(shù)計 （1） 年工作日 255天。（2） 生產(chǎn)班制 一天兩班，按每班6h生產(chǎn)計。（3） 產(chǎn)品規(guī)格 500ml/瓶，玻璃瓶。設

2、計要求（1） 根據(jù)上述條件設計一條完整的GMP生產(chǎn)線，寫出完整的設計說明書，完成相關的附圖。（2） 合理選擇設計方案、工藝操作參數(shù)和計算公式，計算準確。（3） 設計計算說明書書寫規(guī)范，文字準確簡練，圖標清晰規(guī)范。（4） 設備主要技術參數(shù)符合國家標準。（5） 前言、后記及參考文獻。工作量設計計算說明書一份，GMP工藝流程圖一份。工作計劃設計時間二周2010年12月27日布置設計任務；12月28日至12月31日）完成設計方案的選定和初步設計計算；2011年1月4日至1月7日完成設計計算說明書抄寫及繪圖、裝訂。參考資料制藥工藝給水系統(tǒng)、制藥工程課程設計、藥廠反應工程與車間設計等指導教師簽字系主任簽字

3、2010年12月20日目錄第一章 前言1.1 簡介 大輸液為大容量注射劑，是我國醫(yī)藥行業(yè)五大類重要制劑之一，在臨床上應用廣泛。 隨著我國醫(yī)療技術的進步和人民生活水平的提高，近十多年來，輸液劑的研究取得了令人矚目的成績。目前，我國經(jīng)批準上市的新品種達100余種；輸液產(chǎn)量從1990年的6.34億瓶增加到2003年的35億瓶，輸液劑的種類也發(fā)生了很大的變化，進一步滿足了臨床治療的需要。輸液又名打點滴或者掛水。是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（一次給藥在100ml以上)注射液。通常包裝在玻璃或塑料的輸液瓶或袋中，不含防腐劑或抑菌劑。使用時通過輸液器調(diào)整滴速，持續(xù)而 穩(wěn)定地進入靜脈，以補充體液、電解質(zhì)或提供

4、營養(yǎng)物質(zhì)。由于其用量大而且是直接進入血液的，故質(zhì)量要求高，生產(chǎn)工藝等亦與小針注射劑有一定差異。 1.2 輸液的分類及臨床用途1電解質(zhì)輸液 用以補充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。2營養(yǎng)輸液 用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者。營養(yǎng)輸液有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等。糖類輸液中最常用的為葡萄糖注射液。氨基酸輸液與脂肪乳輸液將在后面專門論述。3膠體輸液 用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓。 膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物類等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。 1.3 輸液的質(zhì)量要求1、在無菌、澄明度及無熱源這三項，應更加特別注

5、意，它們也是輸液生產(chǎn)中經(jīng)常出現(xiàn)的主要問題。2、含量，色澤，pH也應符合要求。pH應在保障療效和制品穩(wěn)定的基礎上，力求接近人體的pH，過高或過低都會引起酸堿中毒。 3、輸液的滲透壓應調(diào)為等滲或偏高滲，這樣可不引起血象的任何異常變化。4、此外，輸液還要不得含有引起過敏反應的異性蛋白和降壓藥物，不得損害肝、腎。5、輸液不得添加任何抑菌劑，并在存儲過程中質(zhì)量穩(wěn)定第二章 工藝設計與說明2.1 工藝流程圖 2.2處方概述 處方【5%葡萄糖輸液處方】 注射用葡萄糖 25g 1% 鹽酸適量 注射用水 加至500 ml 輔料的選擇原則任何藥劑在制備過程中都要選用一些輔料。在片劑的處方中除主藥粉末外，還常常根據(jù)需

6、要加入稀釋劑、潤滑劑（或助流劑）、崩解劑等附加劑。由于劑型因素對藥物吸收及生物利用度等有很大的影響，片劑中藥物及添入的附加劑均能影響片劑的崩解及主藥的釋放、吸收。因此輔料是制備片劑的重要材料，它不僅是原料賦形的基礎，還由于本身具有的性質(zhì)，對片劑的制備工藝、穩(wěn)定性、安全性、產(chǎn)品質(zhì)量、療效等有重要影響。選擇輔料一般基于如下原則：a) 加入輔料應增加藥物的物理及化學穩(wěn)定性。b) 輔料與藥物混合后所得的混合物料應有適當?shù)牧鲃有院头稚⑿?。c) 選用輔料應能提高至少不妨礙制劑的藥效d) 輔料的加入不會增添制劑的毒副反應，最好能改善制劑質(zhì)量。2.3 制藥用水制備本工藝制備500 ml 5%葡萄糖輸液，需要大

7、量的注射用水，本工藝中以飲用水為原水，首先電滲析，運用離子交換技術，得到一定純度的去離子水。再經(jīng)過蒸餾操作，得到我們所需要的注射用水。 去離子水制備采用離子交換方法，可以把水中呈離子態(tài)的陽、陰離子去除，以氯化鈉(NaCl)代表水中無機鹽類，水質(zhì)除鹽的基本反應可以用下列方程式表達： 1、陽離子交換樹脂：R-H + Na+ = R-Na + H+ 2、陰離子交換樹脂：R-OH + Cl- = R-Cl + OH- 陽、陰離子交換樹脂總的反應式即可寫成： RH + ROH + NaCl RNa + RCL + H2O 由此可看出，水中的NaCl已分別被樹脂上的H+和OH-所取代，而反應生成物只有H2

8、O，故達到了去除水中鹽的作用。 純水的蒸餾本工藝中采取蒸餾的方法，因為其上一原料已是去離子水，采取高溫蒸餾后再回流的方式進行制備。其方法簡單，回流的速率叫快，也比較節(jié)余能源，降低設備的費用，同時得到的水的質(zhì)量也是有保證，可得到注射用水。對已制備好的水，采取高度潔凈的儲罐儲存，保證注射用水不被污染。2.4 原材料的制備 大輸液系直接靜脈滴注的滅菌注射劑，其原材料和溶劑都要符合注射劑的質(zhì)量要求，還應調(diào)整 pH值和滲透壓，配制的過程分為，先濃配，再稀配的方法。 濃配稱取注射用葡萄糖溶于適量注射用水中，加熱煮沸，使成 60%左右的濃溶液，并且再加入的同時，采用一定的攪拌裝置攪拌。配液工序應具備10萬級

9、凈化條件，防止外界空氣污染，必要時用加入0.01%-0.5%的針劑用活性炭煮沸以吸附熱原、雜質(zhì)和色素。 過濾過濾多采用加壓過濾法，黏度較高時可采用保溫過濾。在本工藝運用陶瓷濾棒或鈦濾棒進行預濾，當最初的濾液澄清度不合要求時，可進行回濾。 稀配將過濾好的葡萄糖原液進行稀配，加入已計算得到的合理水量使得達到5%的濃度，加入的是已經(jīng)制備的注射用水。稀配同樣也要攪拌。稀釋時，原輔材料質(zhì)量較好，雜質(zhì)少、純度高的注射劑的配制。 粗濾和精濾 對稀配好的溶液進行以前的過濾時粗濾方法。采用砂濾棒進行粗濾，粗濾一般進行的時間較短，再精濾中，我們采用微孔濾膜和濾器組成的過濾器，是使大輸液完全達到注射劑澄明度和微粒限

10、度要求的最重要的一步。過濾再制劑工作中，是非常重要的。 再進行完粗濾和精濾過后，再對已配好的溶液進行pH調(diào)節(jié)，加入鹽酸調(diào)至pH=3.2-5.5，不僅增加活性炭的吸附力，而且可使葡萄糖中的雜質(zhì)糊精水解，以及微量蛋白質(zhì)凝固。2.5 輸液瓶的清洗輸液罐應由無色、透明、耐酸、耐堿、耐高溫高壓的中性硬質(zhì)玻璃制成，外觀光滑、透明、均勻、端正，瓶口內(nèi)無毛邊。輸液瓶的好壞直接影響大輸液的質(zhì)量和產(chǎn)量。 瓶外清洗瓶外的清洗是保證大輸液的質(zhì)量的必須，對于產(chǎn)品的質(zhì)量要求的最基本保證。在本工藝中采用外洗機對玻璃輸液瓶的外表面進行清洗。玻璃輸液瓶通過輸送機送入外洗機內(nèi)，快速旋轉的毛刷對瓶外壁洗刷，并通過噴灑高壓水沖洗瓶外

11、壁，從而達到洗凈目的。由于科技的發(fā)展，這部分的內(nèi)容一般已采用機械快速，連續(xù)清洗已滿足工業(yè)化的需求。 清潔劑處理運用1%-2%洗滌劑刷洗瓶中內(nèi)外壁，采用滾筒自動洗瓶機刷洗。洗滌劑一般多采用通用的玻璃洗滌劑。 飲用水處理對于已用清潔劑清洗后的輸液瓶，需要通過飲用水處理來出去輸液瓶上殘留的清潔劑或洗滌劑。在通過噴灑高壓水沖洗瓶外壁，從而達到洗凈目的。飲用水處理后已基本達到要求. 純水清洗由于飲用水處理已達到基本要求，但因為GMP的要求，水的質(zhì)量還未達到應用的標準，所以在本步驟中運用的純水來處理。純水的要求已達到了要求。本部也是有必要。2.6 隔離膜的處理將滌綸薄膜逐張浸入于0.9%的氯化鈉溶液中，煮

12、沸15-30 min后，消除靜電效應對異物的吸附。傾去鹽酸，加入75%乙醇液，浸入6-12 h.傾去醇液，用濾去的蒸餾水洗滌，或用純水洗滌也可，以滿足GMP要求。直至洗液中無氯離子反應為止。將洗凈的滌綸薄膜放入過濾的注射用水中浸泡漂洗，臨時用潔凈鑷子夾起，迅速蓋在輸液瓶口上。2.7 橡皮塞的處理輸液瓶蓋上的膠是PE熱收縮膜。在商品包裝上通常有PVC（聚氯乙烯）PE（聚酯）POF（多元復合物）熱收縮膜。這些熱收縮膜在使用前是經(jīng)過規(guī)定的拉伸力將其拉展。在包封時通過熱空氣吹拂，自然收縮達到緊密封口的作用。它的原料組成都會影響大輸液的質(zhì)量，因此，必須經(jīng)過處理后，確保安全后，方可應用于實際生產(chǎn)使用。用常

13、水浸泡揉搓，除去灰塵雜質(zhì)等，并挑除破毀者。用1%氫氧化鈉液或2%碳酸鈉液浸泡并煮沸30min.除去堿液，用粗液常水沖洗。將膠塞再浸沒于鹽酸中約15-30min傾去酸液，用粗濾常水沖洗。用蒸餾水洗滌，直至洗液中無氯離子反應時止。再用過濾的注射用水洗滌1-2次，并浸泡再過濾的注射用水中，待用。用時再以過濾的注射用水漂洗，取出甩出的水分，立即用已墊好滌綸薄膜的瓶口中，并翻帽向下，壓嚴。舊膠塞的處理，同上述步驟。2.8 灌裝工序 在灌裝前，先進行對以上各部的材料清洗。運用注射用水清洗后，才進行本工藝的關鍵步驟，灌裝。灌裝需要在潔凈度為100級環(huán)境下進行。藥液由砂濾棒粗濾，再經(jīng)微孔濾膜過濾后，便進入到自

14、動灌裝機中，最先到的濾液，棄去1000-2000ml，以后便可以灌裝了，要調(diào)整灌裝速度與進瓶的速度，使其同步匹配。一個班次必須將藥液灌封完畢，不得留待次日處理。灌裝在現(xiàn)代的設備上與封裝機合為一體，做到了精密合理，再生產(chǎn)線上，更要做到連貫。與各部原材料的產(chǎn)出統(tǒng)一同步生產(chǎn)。用灌封的工序由灌注藥液、加膜、壓膠塞、軋鋁蓋四步連續(xù)組成。除加膜工序還是手工操作外，其余各工序已采用旋轉式自動灌裝機、自動翻塞機、自動落蓋軋口機的聯(lián)動化完成整個灌封過程，灌封完畢后，應進行檢查，剔除軋口不緊的輸液，再進行滅菌處理。灌裝壓塞區(qū)域通常采用局部百級層流凈化裝置，并應定期檢查。2.9 滅菌與質(zhì)檢工序 在生產(chǎn)中染菌，由不能

15、及時，有效地滅菌，是導致熱原的因素之一，因而輸液從配制到滅菌，以不超過4小時為宜，根據(jù)輸液的質(zhì)量要求以及輸液容器大且厚的特點，玻璃瓶包裝的輸液劑的滅菌條件一般為115.5度、30分鐘，滅菌設備常用熱壓滅菌器，但保溫等操作還得需要人的操作，產(chǎn)品的受熱程度也要特別關注。凡是滅菌注射劑都要經(jīng)過檢驗合格后，方可使用，用于臨床。主要包括檢查和檢驗。 檢查：微粒檢查；澄明度檢查；漏氣檢查 檢驗：鑒別與含量測定；無菌試驗；熱原試驗；毒性試驗；溶血試驗；刺激試驗等在本工藝中，我們主要采用燈檢和漏氣檢查（即倒轉瓶子看是否發(fā)生漏泄的問題。2.10 產(chǎn)品的包裝工序將檢查、檢驗合格的大容量注射劑，貼以標簽，以示標志。

16、標簽的內(nèi)容應寫明品名、濃度、規(guī)格、批號、有效期、用法用量、注冊商標、批準文號、生產(chǎn)單位。將輸液瓶裝入大紙箱中，放入裝箱單和合格證，用打包機固定封牢，以利統(tǒng)計、運輸、儲藏。2.11 入庫與貯存入庫的大容量注射劑，其品種、數(shù)量應交接清楚，交接雙方再入庫單上簽字，以備存查。應按藥品的溫、濕度要求將其存放于相應的庫中，藥品經(jīng)營企業(yè)各類藥品儲存庫均應保持恒溫。對每種藥品，應根據(jù)藥品標示的貯藏條件要求，分別儲存于冷庫（2-10）、陰涼庫（20以下）或常溫庫（0-30）內(nèi)，各庫房的相對濕度均應保持在45%75%之間。企業(yè)所設的冷庫、陰涼庫及常溫庫所要求的溫度范圍，應以保證藥品質(zhì)量、符合藥品規(guī)定的儲存條件為原

17、則，進行科學合理的設定，即所經(jīng)營藥品標明應存放于何種溫濕度下，企業(yè)就應當設置相應溫濕度范圍的庫房。如經(jīng)營標識為15-25儲存的藥品，企業(yè)就應當設置15-25恒溫庫。對于標識有兩種以上不同溫濕度儲存條件的藥品，一般應存放于相對低溫的庫中，如某一藥品標識的儲存條件為： 20以下有效期3年， 20-30有效期1年，應將該藥品存放于陰涼庫中。第三章 物料衡算物料衡算是所有工藝計算的基礎，通過物料衡算可以確定選用設備的容積、臺數(shù)、主要尺寸，同時可以進行熱量衡算、管路尺寸計算等。3.1 物料衡算的基礎物質(zhì)的質(zhì)量守恒定律是物料衡算的基礎，即進入一個系統(tǒng)的全部物料必等于離開系統(tǒng)的全部物料，再加上過程中的損失量

18、和在系統(tǒng)中的積累量。G1=G2+G3+G4式中：G1輸入物料量總和；G2輸出物料量總和；G3物料損失量總和；G4物料積累量總和。當系統(tǒng)內(nèi)部積累量為零時，上式可以寫為：G1=G2+G33.2 物料衡算的基準（1）對于間歇式操作過程,常采用一批原料進行計算；（2）對于連續(xù)式操作過程,可以采用單位時間產(chǎn)品數(shù)量或原料量為基準進行計算。物料消耗的結果應列成原材料消耗定額和消耗量表，在計算時應把原料、輔料及主要包裝材料一起算入。3.3物料衡算條件年產(chǎn)量：5200萬瓶 5%葡萄糖輸液劑一年按255個工作日計算，每天兩個個班次，每班實際工作6小時。 處 方： 注射用葡萄糖 25 g 1% 鹽酸適量 注射用水 加至 250 ml3.4 物料衡算的范圍在進行物料衡算時，經(jīng)常會遇到比較復雜的計算。為了計算方便，一般要劃定物料衡算范圍。根據(jù)衡算目的相和對象的不同，衡算范圍可以是一臺設備、一套裝置、一個工段、一個車間、一個工廠等。衡算范圍一旦劃定。即可視為一個獨立的體系。凡進入體系的物料均為輸入項。離開體系的物料均為輸出項。本設計以一個工段為單位進行計算。3.5 物料衡算：基本數(shù)據(jù)：1.輸液劑年產(chǎn)量：5200 萬瓶 5%葡萄糖輸液劑2.日產(chǎn)量：3.葡萄糖年需求量1.0 * 107 * 5% * 2