藥物基因檢測(cè)與個(gè)體化用藥(牡丹江)

1、藥物基因檢測(cè)與個(gè)體化用藥藥物基因檢測(cè)與個(gè)體化用藥佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科 雷力力雷力力2014.5.242014.5.24123藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療藥物基因檢測(cè)的臨床意義藥物基因檢測(cè)的臨床意義 我院藥物基因檢測(cè)開(kāi)展情況我院藥物基因檢測(cè)開(kāi)展情況 藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療影響藥物臨床反應(yīng)的因素影響藥物臨床反應(yīng)的因素 20130816有效性、安全性、毒性有效性、安全性、毒性內(nèi)部因素內(nèi)部因素外部因素外部因素年齡性別體重遺傳因素劑量飲食合并用藥藥藥物物反應(yīng)反應(yīng)個(gè)體個(gè)體差異差異年年齡齡老老年年、兒童兒童、新生兒新生兒 性性

2、別別身身高高、體、體重重環(huán)環(huán)境境因素因素食食物物/ 吸吸煙煙 / 合合并并用藥用藥 合并合并癥癥病病程程 藥物反應(yīng)個(gè)體差異機(jī)制藥物反應(yīng)個(gè)體差異機(jī)制器器官官功能功能基因型基因型遺傳結(jié)構(gòu)20130816影響藥物臨床反應(yīng)的因素影響藥物臨床反應(yīng)的因素藥物的兩重性藥物的兩重性治療作用治療作用不良反應(yīng)不良反應(yīng)We wouldnt think of buying shoes in a single size我們不會(huì)愿意買(mǎi)只有一個(gè)尺碼的皮鞋So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?那為什么我們就滿足于千人一方呢？那為什么我們就滿

3、足于千人一方呢？療效好療效好療效不好或無(wú)療效療效不好或無(wú)療效毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異藥物反應(yīng)的個(gè)體差異相同藥物治療的一組人群相同藥物治療的一組人群基因基因? 環(huán)境環(huán)境?藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異吸收分布排泄個(gè)體化的藥物治療品種品種劑量劑量用藥時(shí)間用藥時(shí)間給藥途徑給藥途徑療程療程20130816肝臟肝臟受體受體個(gè)體差異個(gè)體差異P450美托洛爾遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個(gè)體化用藥遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個(gè)體化用藥v 臨床用藥模式臨床用藥模式u經(jīng)驗(yàn)用藥經(jīng)驗(yàn)用藥u循證用藥循證用藥u以遺傳藥理學(xué)為指

4、導(dǎo)的個(gè)體化用藥以遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個(gè)體化用藥v 通過(guò)基因檢測(cè)，為患者選擇最合適的藥物，判斷最安通過(guò)基因檢測(cè)，為患者選擇最合適的藥物，判斷最安全、有效的劑量，減少可能的不良反應(yīng)。全、有效的劑量，減少可能的不良反應(yīng)。 藥物基因檢測(cè)的臨床意義藥物基因檢測(cè)的臨床意義為什么要檢測(cè)基因型為什么要檢測(cè)基因型v 藥物代謝受藥物代謝酶調(diào)控，藥物代謝藥物代謝受藥物代謝酶調(diào)控，藥物代謝酶受基因調(diào)控，明確了藥物代謝基因型后酶受基因調(diào)控，明確了藥物代謝基因型后，對(duì)于快代謝患者可以增加用藥劑量，對(duì)，對(duì)于快代謝患者可以增加用藥劑量，對(duì)于慢代謝患者可以減少用藥劑量。于慢代謝患者可以減少用藥劑量。為什么要檢測(cè)基因型為什么要檢測(cè)

5、基因型v v 藥物代謝可以根據(jù)藥物代謝基因的突藥物代謝可以根據(jù)藥物代謝基因的突v變情況分為超快代謝、快代謝、中間代謝變情況分為超快代謝、快代謝、中間代謝和慢代謝四種類型。檢測(cè)藥物代謝酶基因和慢代謝四種類型。檢測(cè)藥物代謝酶基因位點(diǎn)后，醫(yī)師可以根據(jù)代謝類型確定用藥位點(diǎn)后，醫(yī)師可以根據(jù)代謝類型確定用藥劑量，從而提高療效和減少不良反應(yīng)。劑量，從而提高療效和減少不良反應(yīng)。研研 究究 對(duì)對(duì) 象：象：醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)項(xiàng)目目醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄（錄（20132013年版）收載年版）收載研研 究究 對(duì)對(duì) 象：象：中國(guó)國(guó)家處方集附中國(guó)國(guó)家處方集附錄收載錄收載基因與質(zhì)子泵抑制劑藥物代謝分型基因與質(zhì)子泵抑制劑藥物代謝分型

6、 v奧美拉唑、泮托拉做、蘭索拉唑、雷貝拉唑奧美拉唑、泮托拉做、蘭索拉唑、雷貝拉唑v檢測(cè)基因檢測(cè)基因CYP2C19CYP2C19* *2(G2(GA)/CYP2C19A)/CYP2C19* *3(G3(GA)A)v1.11.1基因型：基因型：GG/GG GG/GG ，快代謝，快代謝 v藥師建議：增加藥物用量。藥師建議：增加藥物用量。v1.21.2基因型：基因型：GG/GA GG/GA ，中間代謝，中間代謝 v藥師建議：正常用量。藥師建議：正常用量。v1.31.3基因型：基因型：GG/AA GG/AA ，慢代謝，慢代謝v藥師建議：適當(dāng)減少用量。藥師建議：適當(dāng)減少用量。v1.4 1.4 基因型：基因

7、型：GA/GG GA/GG ，中間代謝，中間代謝v藥師建議：正常用量。藥師建議：正常用量。基因與質(zhì)子泵抑制劑藥物代謝分型基因與質(zhì)子泵抑制劑藥物代謝分型v1.5 1.5 基因型：基因型：GA/GAGA/GA，中間代謝，中間代謝v藥師建議：正常用量。藥師建議：正常用量。v1.6 1.6 基因型：基因型：GA/AAGA/AA， 慢代謝慢代謝v藥師建議：減少藥物用量。藥師建議：減少藥物用量。v1.7 1.7 基因型：基因型：AA/GGAA/GG，慢代謝，慢代謝v藥師建議：減少用量。藥師建議：減少用量。v1.8 1.8 基因型：基因型：AA/GA AA/GA ，慢代謝，慢代謝v藥師建議：減少用量。藥師建

8、議：減少用量。v1.9 1.9 基因型：基因型：AA/AAAA/AA，慢代謝，慢代謝v藥師建議：更換使用藥物。藥師建議：更換使用藥物。前前 體體 藥藥 物物v v 氯吡格雷氯吡格雷 硝酸甘油硝酸甘油v 可待因可待因 他莫昔芬他莫昔芬基因與基因與- -受體阻滯劑分型受體阻滯劑分型v-受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘洛爾和受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘洛爾和噻馬洛爾。噻馬洛爾。v檢測(cè)為檢測(cè)為2個(gè)位點(diǎn)個(gè)位點(diǎn)v（1）、藥物代謝酶：）、藥物代謝酶：CYP2D6*10，分為，分為CC型，快代謝型，型，快代謝型，CT型：中代謝型：型：中代謝型：TT型：慢代謝型。型：慢代謝型。v（2）、藥物作用受體：）、藥物作用受

9、體：-受體，分為受體，分為GG型：不敏感型；型：不敏感型；GC：中間敏感性；：中間敏感性；CC：敏感性。敏感性?；蚺c華法林分型基因與華法林分型v檢測(cè)基因位點(diǎn)：檢測(cè)基因位點(diǎn)：CYP2C9*3(AC)、v VKORC1 (GA )；我院藥物基因檢測(cè)開(kāi)展情況我院藥物基因檢測(cè)開(kāi)展情況123我院藥物基因檢測(cè)開(kāi)展情況我院藥物基因檢測(cè)開(kāi)展情況高血壓基因?qū)蛑委煾哐獕夯驅(qū)蛑委?華法林、華法林、氯吡格雷氯吡格雷 亞甲基四氫葉酸還原酶亞甲基四氫葉酸還原酶高血壓基因?qū)蛑委煾哐獕夯驅(qū)蛑委?受體基因 ADRB1美托美托洛爾洛爾 ACEACEI、 ARB 抗高血壓藥物抗高血壓藥物代謝酶基因代謝酶基因CYPCD

10、6-美托洛爾美托洛爾CYP2C9-氯沙坦氯沙坦氯吡格雷氯吡格雷v1 1、氯吡格雷是前體藥物，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體、氯吡格雷是前體藥物，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCB1ABCB1吸收吸收入血，通過(guò)入血，通過(guò)PON1PON1和和CYP2C19CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為有活性的代代謝轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物。謝物。v2 2、主要代謝酶、主要代謝酶PON1PON1的不同基因型，與使用氯吡格的不同基因型，與使用氯吡格雷的雷的PCIPCI患者，遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓密切相關(guān)。野生患者，遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓密切相關(guān)。野生型（型（GGGG），具有此基因型的患者，轉(zhuǎn)化生成活性），具有此基因型的患者，轉(zhuǎn)化生成活性代謝物的效率高，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)

11、險(xiǎn)僅代謝物的效率高，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)僅為為7%7%左右；雜合型（左右；雜合型（GAGA）的氯吡格雷有效性比野）的氯吡格雷有效性比野生型低，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)為生型低，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)為28%28%左右；左右；純合型（純合型（AAAA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)為其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)為52%52%左右。左右。華華 法法 林林vCYP2C9*3： A/C變異，變異，vAA型，野生純合子，正常代謝，型，野生純合子，正常代謝，vAC型，雜合子，相應(yīng)藥物代謝有一定減慢型，雜合子，相應(yīng)藥物代謝有一定減慢，注意觀察用藥反應(yīng)

12、；，注意觀察用藥反應(yīng)；vCC型，突變純合子，人體代謝酶合成受阻型，突變純合子，人體代謝酶合成受阻，相應(yīng)藥物代謝減慢，注意減少用藥量。，相應(yīng)藥物代謝減慢，注意減少用藥量。v對(duì)于對(duì)于CC基因型患者避免使用基因型患者避免使用CYP2C9*3酶酶抑制藥抑制藥.華華 法法 林林vVKORC1：A/G變異，變異，vAA型，野生純合子，對(duì)藥物敏感，用藥量型，野生純合子，對(duì)藥物敏感，用藥量需減少，需減少，vAG型，雜合子，對(duì)藥物中度敏感，正常用型，雜合子，對(duì)藥物中度敏感，正常用藥；藥；vGG型，突變純合子，對(duì)藥物不敏感，需加型，突變純合子，對(duì)藥物不敏感，需加大劑量。大劑量。VKORC1 c.-1639GACY

13、P2C9AAACCCGG2倍a2倍a1.5倍bGA2倍a1.5倍b正常bAA正常b正常b正常b亞甲基四氫葉酸還原酶亞甲基四氫葉酸還原酶-MTHFR C677TMTHFR C677T基因基因vMTHFR C677TMTHFR C677T基因基因v野生型純合子（野生型純合子（CCCC型），型），v雜合子（雜合子（CTCT型）型）v突變純合子（突變純合子（TTTT型）型）v變異后，體內(nèi)血漿葉酸及紅細(xì)胞葉酸明顯變異后，體內(nèi)血漿葉酸及紅細(xì)胞葉酸明顯降低，而同型半胱氨酸明顯升高，降低，而同型半胱氨酸明顯升高，v監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)MTHFR C677TMTHFR C677T基因多態(tài)性可以確定哪些基因多態(tài)性可以確定哪些

14、人應(yīng)該補(bǔ)服葉酸及補(bǔ)服劑量。人應(yīng)該補(bǔ)服葉酸及補(bǔ)服劑量。亞甲基四氫葉酸還原酶亞甲基四氫葉酸還原酶-MTHFR C677TMTHFR C677T基因基因v野生型純合子（野生型純合子（CCCC型）型）-體內(nèi)葉酸及同型體內(nèi)葉酸及同型 v 半胱氨酸（半胱氨酸（Homocysteine,HcyHomocysteine,Hcy）保）保 v 持在正常水平（血漿持在正常水平（血漿hcyhcy 10 10mol/Lmol/L以以v 下），人體處于健康狀態(tài)。下），人體處于健康狀態(tài)。v突變純合子（突變純合子（TTTT型）型）-體內(nèi)葉酸濃度較低，同型體內(nèi)葉酸濃度較低，同型v 半胱氨酸濃度較高（血漿半胱氨酸濃度較高（血漿hcyhcy 10 10mol/Lmol/Lv 以上），可能使新生兒患先天性心臟病、以上），可能使新生兒患先天性心臟病、v 突發(fā)性耳聾，法洛四聯(lián)癥、兒童孤獨(dú)癥、突發(fā)性耳聾，法洛四聯(lián)癥、兒童孤獨(dú)癥、v 腦癱；可能使復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及妊娠高血壓綜腦癱；可能使復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及妊娠高血壓綜v 合癥風(fēng)險(xiǎn)增高。合癥風(fēng)險(xiǎn)增高。亞甲基四氫葉酸還原酶亞甲基四氫葉酸還原酶-MTHFR C677TMTHFR C677T基因基因 雜合子（雜合子（CTCT）-處于野生純合子與突變純處于野生純合子與突變純 合子之間，也可能產(chǎn)生突變純合子引合子之間，也可能產(chǎn)生突變純合