降血糖藥和利尿藥講課講稿

1、降血糖藥和利尿藥糖尿病糖尿病u糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝障礙性疾病糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝障礙性疾病u主要表現(xiàn)：主要表現(xiàn)：高血糖和尿糖高血糖和尿糖u早期無(wú)癥狀早期無(wú)癥狀u癥狀期：多尿，多飲，多食，消瘦癥狀期：多尿，多飲，多食，消瘦u持續(xù)高血糖會(huì)引發(fā)并發(fā)癥：失明、持續(xù)高血糖會(huì)引發(fā)并發(fā)癥：失明、心血管疾病、腎衰竭心血管疾病、腎衰竭糖尿病分類糖尿病分類胰島胰島細(xì)胞受損，胰島細(xì)胞受損，胰島素分泌水平降低素分泌水平降低降糖藥分類（作用機(jī)制）降糖藥分類（作用機(jī)制）u1、胰島素及其類似物、胰島素及其類似物u2、胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素分泌促進(jìn)劑u甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲*u3、胰島素增敏劑、胰島素增敏劑u4、-葡萄糖苷酶抑

2、制劑葡萄糖苷酶抑制劑u5、DPP-IV抑制劑抑制劑細(xì)胞細(xì)胞分泌分泌胰島素原胰島素原一、胰島素內(nèi)源或外源性物質(zhì)內(nèi)源或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激高血糖素等的刺激胰島素胰島素胰島素原由胰島素原由84個(gè)氨基酸組成個(gè)氨基酸組成胰島素原胰島素原斷裂生成斷裂生成胰島素胰島素及及C鏈鏈胰島素原u是一種由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)。藥用胰島素多從豬、牛胰腺提取，目前可通過(guò)DNA重組技術(shù)人工合成胰島素。A8A10B30人人蘇蘇異異蘇蘇豬豬蘇蘇異異丙丙牛牛丙丙纈纈丙丙人胰島素人胰島素(Insulin)u51個(gè)氨基酸，A和 B二條肽鏈，中間有兩個(gè)二硫鍵，

3、分子量5807.69 酸性氨基酸：谷氨酸；堿性：精氨酸，賴氨酸，組氨酸酸性氨基酸：谷氨酸；堿性：精氨酸，賴氨酸，組氨酸理化性質(zhì)理化性質(zhì)u酸堿性：典型的蛋白質(zhì)性質(zhì)酸堿性：典型的蛋白質(zhì)性質(zhì)u兩性：自由羧基及堿基兩性：自由羧基及堿基u等電點(diǎn)等電點(diǎn)pH 5.355.45u在礦酸或氫氧化堿溶液中易溶在礦酸或氫氧化堿溶液中易溶u溶液中的溶液中的Insulin不穩(wěn)定不穩(wěn)定u脫氨、分解、交聯(lián)脫氨、分解、交聯(lián)藥用胰島素藥用胰島素u1、豬胰島素、豬胰島素u對(duì)某些病人會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)及一系列對(duì)某些病人會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)及一系列副作用（來(lái)自胰臟的多肽物質(zhì)）副作用（來(lái)自胰臟的多肽物質(zhì)）u自發(fā)性低血糖、耐藥性、改變藥物自發(fā)性低

4、血糖、耐藥性、改變藥物動(dòng)力學(xué)方式動(dòng)力學(xué)方式u加重糖尿病人微血管病變加重糖尿病人微血管病變u加速病人胰功能衰竭加速病人胰功能衰竭u引起過(guò)敏等引起過(guò)敏等藥用胰島素藥用胰島素u2、人胰島素、人胰島素u豬胰島素通過(guò)酶化學(xué)法和半合成法制豬胰島素通過(guò)酶化學(xué)法和半合成法制備備u用蘇氨酸取代豬用蘇氨酸取代豬 Insulin第第30位的丙位的丙氨酸獲得人氨酸獲得人 Insulinu基因工程方法制備，生產(chǎn)的重要手段基因工程方法制備，生產(chǎn)的重要手段 二、胰島素分泌促進(jìn)劑二、胰島素分泌促進(jìn)劑u促進(jìn)胰島促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌更多的胰島素細(xì)胞分泌更多的胰島素磺酰脲類磺酰脲類非磺酰脲類：瑞格列奈非磺酰脲類：瑞格列奈 第一代：甲苯

5、磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲第二代：格列本脲第三代：格列美脲第三代：格列美脲 磺酰脲類磺酰脲類SONHOH2NSNN磺胺異丙基噻二唑磺胺異丙基噻二唑斑疹傷寒治療，斑疹傷寒治療，低血糖低血糖氨磺丁脲氨磺丁脲因骨髓抑制和肝毒性而停用因骨髓抑制和肝毒性而停用第一代第一代磺酰脲類衍生物磺酰脲類衍生物第二代磺酰脲類衍生物u70年代合成年代合成格列齊特格列齊特 格列本脲格列本脲:強(qiáng)效降糖藥，強(qiáng)效降糖藥，作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)100250倍倍格列吡嗪格列吡嗪新一代口服降糖藥新一代口服降糖藥u格列美脲（格列美脲（Glimepiride）NHSO ONHONHNOO特別適用于對(duì)其他磺酰

6、脲類失效的特別適用于對(duì)其他磺酰脲類失效的糖尿病人，降糖效果與格列本脲相糖尿病人，降糖效果與格列本脲相似，用量較小，更安全似，用量較小，更安全脲基上的取代基（脲基上的取代基（R1）應(yīng)具有）應(yīng)具有一定的體積和親脂性。一定的體積和親脂性。1、甲基、乙基取代：無(wú)活性、甲基、乙基取代：無(wú)活性2、碳原子數(shù)在、碳原子數(shù)在36：顯著的降：顯著的降血糖活性血糖活性3、超過(guò)、超過(guò)12時(shí)：活性消失時(shí)：活性消失R通常在對(duì)位通常在對(duì)位1、R為簡(jiǎn)單的取代基，如甲基、氨基、乙?；楹?jiǎn)單的取代基，如甲基、氨基、乙?；Ⅺu素和三氯甲基等都具有活性，取代基能影響藥鹵素和三氯甲基等都具有活性，取代基能影響藥物的作用持續(xù)時(shí)間物的作

7、用持續(xù)時(shí)間2、R為大的取代基，活性更強(qiáng)為大的取代基，活性更強(qiáng)構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系理化性質(zhì)理化性質(zhì)u弱酸性，pKa5.0u能與蛋白質(zhì)牢固結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)u藥物相互作用：與其他弱酸性藥物同服，可能會(huì)使游離藥物濃度水平上升u例：與雙香豆素同服，延長(zhǎng)抗凝血時(shí)間，甚至導(dǎo)致出血作用機(jī)制作用機(jī)制u選擇性作用于胰島選擇性作用于胰島細(xì)胞，促進(jìn)胰細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌島素分泌重點(diǎn)藥物：甲苯磺丁脲重點(diǎn)藥物：甲苯磺丁脲u1-丁基丁基-3-（對(duì)甲苯基磺?；╇澹▽?duì)甲苯基磺?；╇錝NHNHOC4H9OO理化性質(zhì)理化性質(zhì)u酸性酸性u(píng)水解性水解性u(píng)鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)酸性酸性u(píng)有磺酰脲結(jié)構(gòu)有磺酰脲結(jié)構(gòu)u可溶于氫氧化鈉溶液中

8、可溶于氫氧化鈉溶液中u用于酸堿滴定測(cè)定含量用于酸堿滴定測(cè)定含量SNHNHOC4H9OOSNNHOC4H9OONa水解及鑒別反應(yīng)水解及鑒別反應(yīng)Mp 138 合成分析合成分析合成合成u由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對(duì)甲苯磺酰脲縮合來(lái)制備對(duì)甲苯磺酰脲縮合來(lái)制備代謝代謝u甲苯磺丁脲對(duì)位甲基易氧化失活SNHNHOC4H9OOSNHNHOC4H9OOOHOHO半衰期約半衰期約6h，短效降糖藥，短效降糖藥第一代藥物的代謝特點(diǎn)第一代藥物的代謝特點(diǎn)NHSO ONHOONHSO OClNHO氯磺丙脲：不易代謝氯磺丙脲：不易代謝t1/2為為36h，一旦出現(xiàn)低血糖，一旦出現(xiàn)低血糖難以調(diào)節(jié)

9、難以調(diào)節(jié)醋酸己脲：羰基還原為仲醇，醋酸己脲：羰基還原為仲醇，活性增強(qiáng)，時(shí)間延長(zhǎng)活性增強(qiáng)，時(shí)間延長(zhǎng)妥拉磺脲：中間體有活性，妥拉磺脲：中間體有活性，時(shí)間較甲苯磺丁脲長(zhǎng)時(shí)間較甲苯磺丁脲長(zhǎng)第二代代表藥物：格列本脲第二代代表藥物：格列本脲SNHNHOOONHOClO結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯磺?；鶎?duì)位引入較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯磺酰基對(duì)位引入較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈 脲基末端含有脂環(huán)或含氮脂環(huán)脲基末端含有脂環(huán)或含氮脂環(huán)穩(wěn)定性穩(wěn)定性u(píng)常溫干燥環(huán)境中穩(wěn)定常溫干燥環(huán)境中穩(wěn)定u潮濕環(huán)境中可發(fā)生水解潮濕環(huán)境中可發(fā)生水解SNH2OONHOClOH2NCO2+水解水解格列本脲代謝格列本脲代謝u脂環(huán)氧化失活RHNOHRHNOH順式順式-3-

10、羥基格列本脲羥基格列本脲反式反式-4-羥基格列本脲羥基格列本脲代謝產(chǎn)物仍有生物活性，代謝產(chǎn)物仍有生物活性， 腎功能不良者因排除腎功能不良者因排除減慢可能導(dǎo)致低血糖，尤其老年患者要慎用減慢可能導(dǎo)致低血糖，尤其老年患者要慎用SNHNHOOONHOClO非磺酰脲類非磺酰脲類u瑞格列奈和那格列奈瑞格列奈和那格列奈NHOOOH作用機(jī)制作用機(jī)制u與磺酰脲類相似，結(jié)合位點(diǎn)不同與磺酰脲類相似，結(jié)合位點(diǎn)不同u阻滯阻滯ATP敏感鉀通道，促進(jìn)胰敏感鉀通道，促進(jìn)胰細(xì)胞細(xì)胞釋放胰島素釋放胰島素作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)u空腹或進(jìn)食時(shí)服用，吸收好，空腹或進(jìn)食時(shí)服用，吸收好，3060min達(dá)血漿峰值，肝內(nèi)快速代達(dá)血漿峰值，肝內(nèi)快速代

11、謝為無(wú)活性物謝為無(wú)活性物u胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑 u膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑三、胰島素增敏劑三、胰島素增敏劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑u治療治療u提高患者對(duì)胰島素的敏感性，改善胰提高患者對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)島素抵抗?fàn)顟B(tài)u噻唑烷二酮噻唑烷二酮u雙胍類雙胍類噻唑烷二酮噻唑烷二酮u作用機(jī)制：作用機(jī)制：u不刺激不刺激insulin分泌分泌u減少胰島素抵抗起作用：增強(qiáng)人體組減少胰島素抵抗起作用：增強(qiáng)人體組織對(duì)織對(duì)insulin的敏感性，增強(qiáng)的敏感性，增強(qiáng)insulin的的作用作用噻唑烷二酮噻唑烷二酮u主要藥物主要藥物u曲格列

12、酮（曲格列酮（1997年上市，肝毒性撤出年上市，肝毒性撤出市場(chǎng)）市場(chǎng)）u羅格列酮羅格列酮u藥效最強(qiáng)的藥效最強(qiáng)的噻唑烷二酮藥物噻唑烷二酮藥物u吡格列酮吡格列酮羅格列酮羅格列酮NNONHSOOHHCO2HCO2H2、雙胍類、雙胍類u結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)u雙胍母核雙胍母核u連接不同側(cè)鏈連接不同側(cè)鏈發(fā)生乳酸性酸中毒代表藥物：二甲雙胍代表藥物：二甲雙胍u1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽二甲基雙胍鹽酸鹽H2NHNNNHNH.HCl理化性質(zhì)理化性質(zhì)u強(qiáng)堿性u(píng)堿性較一般脂肪胺堿性強(qiáng)，pKa：12.4u鹽酸鹽近中性H2NHNNNHNH.HCl雙胍類的作用機(jī)制u不促進(jìn)胰島素的分泌不促進(jìn)胰島素的分泌u抑制糖異生，促進(jìn)外周阻止對(duì)

13、葡萄抑制糖異生，促進(jìn)外周阻止對(duì)葡萄糖的攝取和利用，糖的攝取和利用，改善機(jī)體胰島素改善機(jī)體胰島素敏感性敏感性u(píng)肥胖伴胰島素抵抗的肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病患型糖尿病患者的首選藥者的首選藥吸收和代謝吸收和代謝u吸收快，半衰期短吸收快，半衰期短u不與蛋白結(jié)合，不被代謝，幾乎以不與蛋白結(jié)合，不被代謝，幾乎以原形由尿中排出。原形由尿中排出。u腎功能損壞者禁用，老年人慎用腎功能損壞者禁用，老年人慎用四、四、 -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑碳水化合物碳水化合物（淀粉和蔗糖）（淀粉和蔗糖）葡萄糖葡萄糖-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑u對(duì)對(duì)型和型和

14、 II型糖尿病均有效型糖尿病均有效u糖或多糖衍生物糖或多糖衍生物u阿卡波糖阿卡波糖u伏格列波糖伏格列波糖u米格列醇米格列醇OOOHNHOHOH3COHHOHOOOHOOHOHOHHOHOOHHONOHOHOHOHCH2CH2OH特點(diǎn)特點(diǎn)u口服吸收很少口服吸收很少u(mài)不刺激胰島素分泌不刺激胰島素分泌，故不導(dǎo)致低血，故不導(dǎo)致低血糖。糖。五、二肽基肽酶五、二肽基肽酶-IV抑制劑抑制劑uDPP-IV是高特異性絲氨酸蛋白酶，是高特異性絲氨酸蛋白酶，在血漿和蛋白組織中廣泛存在在血漿和蛋白組織中廣泛存在u天然底物：天然底物：u胰高糖素樣肽胰高糖素樣肽-1（GLP-1）u葡萄糖依賴的促胰島素多肽（葡萄糖依賴的促

15、胰島素多肽（GIP）uGLP-1比比GIP的促胰島素分泌能力更的促胰島素分泌能力更強(qiáng)強(qiáng)GLP-1l由由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈個(gè)氨基酸組成的肽鏈l由胃腸道由胃腸道L細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌l通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌GLP-1 對(duì)胰島細(xì)胞作用對(duì)胰島細(xì)胞作用增加葡萄糖依賴性胰島素分泌抑制胰高糖素分泌胰島細(xì)胞:-細(xì)胞-細(xì)胞-細(xì)胞GLP-1釋放 食物攝入活性的GLP-1(7-37)DPP-4抑制劑DPP-4無(wú)活性的GLP-1 (9-37)DPP-4 抑制劑可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用DPP-IV抑制劑抑制劑u西他列汀西他列汀u2006年上市年上市u維達(dá)列汀維達(dá)列汀u2007年上市

16、年上市原尿 180LNa 600g終尿 12LNa 35g尿的生成過(guò)程腎小球?yàn)V過(guò)腎小管和集合管的重吸收利尿藥作用位點(diǎn)和作用機(jī)制利尿藥作用位點(diǎn)和作用機(jī)制 分類分類作用位點(diǎn)作用位點(diǎn)作用機(jī)制作用機(jī)制碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶抑制劑 近曲小管近曲小管 抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫鈉的重吸收酸氫鈉的重吸收NaNa+ +-Cl-Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑抑制劑遠(yuǎn)曲小管前段和髓袢遠(yuǎn)曲小管前段和髓袢升支粗段皮質(zhì)部升支粗段皮質(zhì)部抑制抑制NaNa+ +-Cl-Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，使原協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，使原尿尿ClCl- -、NaNa+ +重吸收減少重吸收減少NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl-

17、 -協(xié)轉(zhuǎn)協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑運(yùn)抑制劑髓袢升支粗段髓袢升支粗段抑制抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)阻斷腎小管上皮阻斷腎小管上皮NaNa+ +通道藥物通道藥物遠(yuǎn)曲小管和集合管遠(yuǎn)曲小管和集合管阻斷阻斷NaNa+ +的重吸收和的重吸收和K K+ +的排的排出出鹽皮質(zhì)激素受體鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑阻斷劑遠(yuǎn)曲小管和集合管遠(yuǎn)曲小管和集合管競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素的結(jié)合激素的結(jié)合分類分類(利尿作用強(qiáng)弱利尿作用強(qiáng)弱)u高效利尿藥：呋塞米，依他尼酸高效利尿藥：呋塞米，依他尼酸u中效利尿藥：氫氯噻嗪中效利尿藥：氫氯噻嗪u低效利尿藥：乙酰唑胺、螺內(nèi)酯、低效利尿藥：乙

18、酰唑胺、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶氨苯蝶啶一、碳酸酐酶抑制劑一、碳酸酐酶抑制劑u 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)磺胺的副作用磺胺的副作用u1937年觀察到服用磺胺類藥物的病人年觀察到服用磺胺類藥物的病人會(huì)產(chǎn)生會(huì)產(chǎn)生堿性尿和代謝性酸血癥堿性尿和代謝性酸血癥u抑制了腎臟抑制了腎臟碳酸酐酶碳酸酐酶活性活性碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶抑制劑u結(jié)構(gòu)修飾改造獲得乙酰唑胺低效利尿藥u利尿作用是磺胺的23倍NSNSNHOONH2O低效利尿藥低效利尿藥H2NSNH2OO乙酰唑胺乙酰唑胺uN-(5-氨磺?；被酋；?1,3,4-噻二唑噻二唑-2-基基)乙乙酰胺酰胺NSNSNHOONH2O25理化性質(zhì)理化性質(zhì)u顯弱酸性顯弱酸性u(píng)磺酰氨基的氫離子能解離磺

19、酰氨基的氫離子能解離u可形成鈉鹽可形成鈉鹽NSNSNHOONH2O抗微生物感染抗微生物感染？u沒(méi)有抗感染作用沒(méi)有抗感染作用u與對(duì)氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)無(wú)相似性與對(duì)氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)無(wú)相似性u(píng)從磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系分析從磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系分析NSNSNHOONH2O 乙酰唑胺與碳酸酐酶作用乙酰唑胺與碳酸酐酶作用u磺胺基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似磺胺基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似u抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍倍作用作用u長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致堿性尿和酸中毒長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致堿性尿和酸中毒u失去利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸失去利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡堿平衡u利尿作用有限利尿作用有

20、限u治療治療u 青光眼、腦水腫青光眼、腦水腫二、二、NaNa+ +-Cl-Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑u噻嗪類利尿藥噻嗪類利尿藥ClSSNHHNO OOOH2N124氫氯噻嗪SOH2NOSNH2NH2ClOO4-氨基氨基-6-氯氯-1,3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺SOH2NOSNH2OO1,3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺利尿作用明顯增強(qiáng)利尿作用明顯增強(qiáng)發(fā)現(xiàn)過(guò)程發(fā)現(xiàn)過(guò)程還原環(huán)合環(huán)合氯噻嗪氯噻嗪氫氯噻嗪氫氯噻嗪噻嗪類似物噻嗪類似物ClSSNHHNO OClOOH2N甲氯噻嗪甲氯噻嗪F3CSSNHHNO OOOH2N氫氟噻嗪氫氟噻嗪F3CSSNHHNO OOOH2N芐氟噻嗪芐氟噻嗪氫氯噻嗪氫氯噻嗪u6-

21、氯氯-3,4-二氫二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪-7-磺酰胺磺酰胺-1,1-二氧化物二氧化物ClSSNHHNO OOOH2N124SNHN124SNHN1242H-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪4H-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪理化性質(zhì)理化性質(zhì)u酸性酸性u(píng)水解性水解性u(píng)鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)ClSSNHHNO OOOH2N124酸性酸性u(píng)易溶于堿水溶液易溶于堿水溶液u如如NaOH和氨水中，有機(jī)堿和正丁胺和氨水中，有機(jī)堿和正丁胺ClSSNHHNO OOOH2N124水解性及鑒別反應(yīng)水解性及鑒別反應(yīng)u水解生成水解生成4-氨基氨基-6-氯氯-1,3-苯二磺酰苯二磺酰胺胺u堿性條件下易水

22、解，不與堿性藥物配堿性條件下易水解，不與堿性藥物配伍伍ClSSNHHNO OOOH2N+ HCHOClSSNH2NH2O OOOH2N不良反應(yīng)不良反應(yīng)u長(zhǎng)期使用長(zhǎng)期使用 可發(fā)生缺鉀可發(fā)生缺鉀u使用氯化鉀補(bǔ)充鉀使用氯化鉀補(bǔ)充鉀u聯(lián)合使用保鉀利尿藥（氨苯蝶啶）聯(lián)合使用保鉀利尿藥（氨苯蝶啶）三、三、NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑劑u化學(xué)結(jié)構(gòu)分類化學(xué)結(jié)構(gòu)分類u磺酰胺類磺酰胺類u苯氧乙酸類苯氧乙酸類依他尼酸SOH2NOOHNHClOO布美他尼布美他尼呋噻米呋噻米SOH2NOSNH2NH2ClOO4-氨基氨基-6-氯氯-1,3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺SOH2NOSN

23、H2OO1,3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺利尿作用明顯增強(qiáng)利尿作用明顯增強(qiáng)磺酰胺類發(fā)現(xiàn)過(guò)程磺酰胺類發(fā)現(xiàn)過(guò)程呋噻米呋噻米u(yù)2-(2-呋喃甲基呋喃甲基)氨基氨基-5-(氨磺?；被酋；?-4-氯氯苯甲酸苯甲酸u多取代的苯甲酸多取代的苯甲酸弱酸性弱酸性u(píng)pKa3.9u可溶于堿性溶液可溶于堿性溶液SOH2NOOHNHClOO合成合成SOH2NOOHNHClOO臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用u強(qiáng)效利尿藥強(qiáng)效利尿藥u急性左心衰，肺水腫、腦水腫、高急性左心衰，肺水腫、腦水腫、高血壓及慢性腎功能不全等血壓及慢性腎功能不全等四、四、阻斷腎小管上皮阻斷腎小管上皮NaNa+ +通道藥物通道藥物u在遠(yuǎn)曲小管影響在遠(yuǎn)曲小管影響Na重吸收和重吸收和K排排除除u 保鉀排鈉作用保鉀排鈉作用u嚴(yán)重的副作用：高血鉀嚴(yán)重的副作用：高血鉀NNNNNH2H2NNH2氨苯蝶啶氨苯蝶啶五、鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑五、鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑u螺內(nèi)酯OOOSO代謝代謝O