非甾體抗炎藥安全選擇實習復習進程

1、非甾體抗炎藥安全選擇實習NSAID 分類分類水楊酸類水楊酸類阿斯匹林苯胺類苯胺類對乙酰氨基酚 (泰諾林/百服寧)非那西林有機酸類有機酸類奈基烷酸奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）昔布類昔布類羅非西布(萬絡)塞來西布(西樂葆)昔康類昔康類美洛昔康（莫比可）吲哚類（酪酸）吲哚類（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）丙酸、苯乙酸丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)雙氯芬酸(扶他林)NSAIDs突破性的COX假說1971年，Sir John Vane 提出：NSAIDs是通過抑制促使PG生成的COX的途徑，發(fā)揮抗炎作用，同時引出不良反應。1982年， Sir John Vane因其對前列腺素生物活性的研究而

2、獲得諾貝爾醫(yī)學獎。磷脂酶磷脂酶 A2細胞質膜磷脂細胞質膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素G2前列腺素前列腺素H2PGF2 PGE2PGD2PGI2TxA2COXCOX = cyclooxygenase; coxibs = COX-2 inhibitors; PG = prostaglandin; TxA2 = thromboxane A2; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; ASA = aspirin. NSAIDs組織特異性異構酶組織特異性異構酶花生四烯酸代謝COX假說的意義雙氯芬酸雙氯芬酸 氟吡洛芬氟吡洛芬 吲哚美辛吲哚美辛

3、萘普生萘普生 氟滅酸氟滅酸 舒多昔康舒多昔康 布洛芬布洛芬 保泰松保泰松 羥保泰松羥保泰松 乙酰水楊酸乙酰水楊酸 3300 1700 490 39 15 11 5.7 5.6 21.6Maier,R.,Menasse,R.,Riesterer.,L.,Pericin,C.,Ruegg,M.,Ziel,R.in Rheumatol.Rehabl.17,Suppl,2,1979圖中數(shù)字是抑制環(huán)氧化酶（圖中數(shù)字是抑制環(huán)氧化酶（COX）活性所需的等效濃度）活性所需的等效濃度IC50IC50COX-2 假說PGsPGsPGsPGsCOX-1COX-1要素酶要素酶COX-2COX-2誘導酶誘導酶炎癥炎癥發(fā)

4、熱發(fā)熱疼痛疼痛花生四烯酸花生四烯酸胃腸黏膜細胞保護胃腸黏膜細胞保護血小板聚集血小板聚集腎血流腎血流COX-2 假說解釋抗炎藥的療效與不良反應PGsPGsPGsPGsCOX-1COX-1要素酶要素酶COX-2COX-2誘導酶誘導酶炎癥炎癥l發(fā)熱發(fā)熱l疼痛疼痛l胃腸黏膜細胞保護胃腸黏膜細胞保護l血小板聚集血小板聚集l腎血流腎血流花生四烯酸花生四烯酸NSAIDsNSAIDs不良反應發(fā)生不良反應發(fā)生抗炎鎮(zhèn)痛抗炎鎮(zhèn)痛新型NSAID的研究基礎 兩個假說： 1，造成非選擇性NSAIDs藥物使用受限的最主要不良反應來自胃腸道； 2，COX-2 選擇性NSAIDs的胃腸道不良反應要少于非選擇性NSAIDs， 選

5、擇性COX-2抑制劑，只保留對COX-2的抑制，減少和消除對COX-1的抑制CMJA. Nov. 12, 2002: 167(10), 1131-37COX-2抑制劑的理想模式 在有效治療濃度下，COX-2抑制劑應不影響COX-1活性 在等效劑量的臨床試驗中，COX-2抑制劑應比傳統(tǒng)NSAIDs表現(xiàn)出較少的胃腸道副反應CLASS&VIGOR 研究 1998 1998年，年，19991999年塞來昔布和羅非昔布相繼上市年塞來昔布和羅非昔布相繼上市 CLASSCLASS塞來昔布治療關節(jié)炎長期安全性研究塞來昔布治療關節(jié)炎長期安全性研究 VIGORVIGOR羅非昔布胃腸道結果研究羅非昔布胃腸道

6、結果研究CLASS (N=7982)VIGOR* (N=8076)塞來昔布400 mg bid羅非昔布 50 mg qd試驗用藥Yes (21%)NoAspirin (325 mg/d)布洛芬 800 mg tid雙氯酚酸75 mg bid萘普生500 mg bid對照用藥OA (72%), RA (28%)類風濕關節(jié)炎病人療程 平均9月平均 9 個月癥狀性潰瘍/潰瘍并發(fā)癥潰瘍并發(fā)癥次要終點潰瘍并發(fā)癥臨床上消化道事件主要終點Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research. Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study.

7、Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Advisory Committee Meeting, 2001, Gaithersburg, Md; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001, Gaithersburg, Md.試驗設計Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; FDA Advisory Committee Meeting, 2001. Gaithersbur

8、g, Md.主要終點主要終點 54不良事件不良事件 (%)次要終點次要終點57不良事件不良事件 (%)月月0羅非昔布羅非昔布萘普生萘普生0.01.02.03.04.05.024681012(RR=0.46; P0.001)羅非昔布羅非昔布萘普生萘普生00.51.01.5024681012月月(RR=0.43; P=0.005) VIGOR 研究的結果 -羅非昔布Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001. Gaithersburg, Md.CLASS研究結果 -塞來昔布次要終點次要

9、終點主要終點主要終點432100100200300380天天賽來昔布 400 mg bid雙氯酚酸 75 mg bid布洛芬800 mg tid032020010001天天2病人病人% 病人病人% P0.017P0.64P0.414P0.296P0.45P0.044Laine et al. Gastroenterology. 1999;117:776.OA 病人=742，3mm胃十二指腸百分數(shù)胃十二指腸百分數(shù) P0.001 vs. ibuprofen.羅非昔布對上消化道的影響:內窺鏡研究安慰劑(n=158)布洛芬 2400mg(n=167)羅非昔布25 mg(n=186)羅非昔布50 mg(n

10、=178)治療時間治療時間Week 12Week 2401020304050Simon et al. JAMA. 1999;282:1921.病人數(shù)病人數(shù): :1149, 1149, 類風濕關節(jié)炎類風濕關節(jié)炎051015202530安慰劑安慰劑 (n=99)賽來昔布賽來昔布 200 mg(n=148)賽來昔布賽來昔布400 mg(n=145)賽來昔布賽來昔布800 mg(n=130)萘普生萘普生1000 mg(n=137)P0.001 vs. other groups胃十二指腸百分數(shù)胃十二指腸百分數(shù)(12周周) 塞來昔布對上消化道的影響: 內窺鏡研究 VIGOR 與萘普生相比，羅非昔布顯著降低

11、了復合性潰瘍和各種消化道出血的危險性 CLASS 塞來昔布組的復合性潰瘍發(fā)生率與傳統(tǒng)NSAIDs相似 癥狀性潰瘍和復合性潰瘍的整體發(fā)生率，塞來昔布組只顯著低于布洛芬組，而與雙氯芬酸組相當Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247;FDA Arthritis Advisory Committee, 2001. Gaithersburg, Md.胃腸道安全性小結v 1999年 FDA批準COX-2抑制劑上市v 市場占有率：99年32%，02年61%v 增幅中的63%用于可

12、使用傳統(tǒng)NSAID的患者v 04年9月30日，默克公司全球主動撤回羅非昔布 （萬絡）COX-2抑制劑的市場變遷（Arch Intern Med 2005，165：171）默克公司撤回羅非昔布（萬絡）默克公司撤回羅非昔布（萬絡） COX-2COX-2抑制劑安全之爭抑制劑安全之爭v COX-2抑制劑的心血管危險究竟有多大？v 心血管不良反應限于某種藥物，還是整個COX-2抑制劑的“類效應”？v 如何合理應用COX-2抑制劑？事件類型事件類型羅非昔布羅非昔布(n=4047)萘普生萘普生(n=4029)相對危險性相對危險性(95% CI)心源性 28 (1.0) 10 (0.4)腦血管性* 11 (0

13、.4) 8 (0.3)外周血管 6 (0.2) 1 (0.0 4)確認的心血管事件45 (1.7)19 (0.7)不良事件病人數(shù)不良事件病人數(shù)(Rates per 100 Patient-Years)0.360.730.170.42012病人: 類風濕性關節(jié)炎阿司匹林治療: 無* Not including hemorrhagic stroke. FDA Advisory Committee Meeting, 2001.心血管不良事件: VIGOR研究中心血管不良事件: CLASS研究中發(fā)生不良反應病人發(fā)生不良反應病人(%)(%)賽來昔布賽來昔布 雙氯酚酸雙氯酚酸 布洛芬布洛芬事件事件(n=3

14、988)(n=3988)(n=1996)(n=1996)(n=1985)(n=1985)心梗20 (0.5)6 (0.3)10 (0.5)心絞痛 24 (0.6)10 (0.5) 12 (0.6)不穩(wěn)定心絞痛 12 (0.3)4 (0.2) 2 (0.1)任何事件100 (2.5) 42 (2.1) 44 (2.2)撤出 32 (0.8)14 (0.7) 16 (0.8)病人: 72% 為 OA , 28% 為 RA阿司匹林治療: 21% of 病人FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.CLASS&VIGOR 研究中心肌梗死的分析

15、羅非昔布羅非昔布50 mg qd (n=4047)萘普生萘普生500 mg bid(n=4029)VIGOR 研究研究10.20.40.60.81.0 100 病人年病人年%賽來昔布賽來昔布400 mg bid(n=3995)雙氯酚酸雙氯酚酸75 mg tid(n=1999)布洛芬布洛芬800 mg bid(n=1998)CLASS 研究研究20.20.40.60.81.01. FDA Advisory Committee Meeting, 2001. 2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.0.00.0CLASSCLASS和和VIG

16、ORVIGOR的薈萃分析的薈萃分析并發(fā)潰瘍相對風險薈萃分析研究治療組*對照組+%比重CLASS FDA*20/398724/398149.8VIGOR FDA16/404737/402950.2數(shù)據(jù)庫評估36/803461/8010100.0非選擇性NSAIDs組 復合性潰瘍發(fā)生率COX2選擇性組復合性潰瘍發(fā)生率CMJA. Nov. 12, 2002: 167(10), 1131-37* *西樂葆與雙氯芬酸和布洛芬無差異西樂葆與雙氯芬酸和布洛芬無差異, ,總計無顯著差異總計無顯著差異CLASS & VIGORCLASS & VIGOR研究中研究中,COX-2,COX-2抑制劑和

17、非選擇性抑制劑和非選擇性NSAIDsNSAIDs兩組間發(fā)生復合性潰兩組間發(fā)生復合性潰瘍的相對風險性的瘍的相對風險性的Meta Meta 分析分析0.20.20.50.51 12 25 5相對風險和95%可信區(qū)間COX-2抑制劑顯著增加嚴重不良反應研究治療組* 對照組+%比重CLASS FDA270/3987230/398141.4VIGOR FDA378/4047315/402958.6數(shù)據(jù)庫評估648/8034545/8010100.0非選擇性NSAIDs組 嚴重不良反應發(fā)生率COX2選擇性NSAIDs 組嚴重不良反應發(fā)生率CMJA. Nov. 12, 2002: 167(10), 1131

18、-37CLASS & VIGORCLASS & VIGOR研究中研究中,COX-2,COX-2抑制劑和非選擇性抑制劑和非選擇性NSAIDsNSAIDs兩組間總體嚴重不良兩組間總體嚴重不良反應（包括死亡，住院和危及生命事件或導致嚴重殘疾）的相對危險性的反應（包括死亡，住院和危及生命事件或導致嚴重殘疾）的相對危險性的Meta Meta 分析分析. . * *COX-2COX-2抑制劑組抑制劑組, + , + 傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAIDsNSAIDs組組, CI , CI 可信區(qū)間可信區(qū)間0.50.50.70.71 11.51.52 2相對風險和95%可信區(qū)間COX-2抑制劑組總體死亡率增加

19、研究治療組*對照組+%比重CLASS FDA19/398717/398150.2VIGOR FDA22/404715/402949.8數(shù)據(jù)庫評估41/803432/8010100.0非選擇性NSAIDs組 致死率COX2選擇性NSAIDs組 致死率CMJA. Nov. 12, 2002: 167(10), 1131-37CLASS & VIGORCLASS & VIGOR研究中研究中,COX-2,COX-2抑制劑和非選擇性抑制劑和非選擇性NSAIDsNSAIDs兩組間總體死亡率兩組間總體死亡率的的Meta Meta 分析分析. . * *COX-2COX-2抑制劑組抑制劑組,

20、+ , + 傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAIDsNSAIDs組組, CI , CI 可信區(qū)間可信區(qū)間0.20.20.50.51 12 25 5相對風險和95%可信區(qū)間心血管安全性小結心血管安全性小結 昔布類藥物可能增加心血管事件的相對危險性，并昔布類藥物可能增加心血管事件的相對危險性，并與劑量相關與劑量相關非甾體藥物對腎功能的潛在影響非甾體藥物對腎功能的潛在影響B(tài)rater. Am J Med. 1999;107:65S.CHF = congestive heart failure.PGI2高血鉀高血鉀急性腎衰急性腎衰PGE2鈉儲留鈉儲留 末梢水腫末梢水腫 血壓血壓 體重體重 充血性心衰充血性心衰 (罕見罕見

21、)花生四烯酸花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs歐乃派克溶液清除率歐乃派克溶液清除率* (mL/min/1.73 m2) P0.05 vs rofecoxibP0.05 vs celecoxib塞來昔布塞來昔布200 mgbid萘普生萘普生500 mgbid塞來昔布塞來昔布400 mgbid萘普生萘普生500 mgbid安慰劑安慰劑羅非昔布羅非昔布 50 mg qd吲哚鎂辛吲哚鎂辛50 mg qdCatella-Lawson et al. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289:735; Whelton et al. Arch Intern Med. 2000;16

22、0:1465.* Mean (SE) change from baseline GFR. COX-1COX-1對腎小球濾過率調節(jié)的研究對腎小球濾過率調節(jié)的研究Wheiton.36* P0.05 vs placebo. P=0.086 vs placebo.碘酞酸鹽清除降低碘酞酸鹽清除降低%Swan et al. Ann Intern Med. 2000;133:1.0.000.050.150.100.200.25安慰劑安慰劑(n=15)羅非昔布羅非昔布12.5 mg qd(n=15)羅非昔布羅非昔布25 mg qd(n=15)吲哚鎂辛吲哚鎂辛50 mg tid(n=15)*COX-2COX-2

23、對腎小球濾過率調節(jié)的研究對腎小球濾過率調節(jié)的研究* Investigator-reported. 1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Advisory Committee Meeting, 2001.病人病人%3.83.4布洛芬布洛芬2400 mgn=847雙氯酚酸雙氯酚酸150 mgn=4983.63.8羅非昔布羅非昔布25 mgn=1614羅非昔布羅非昔布12.5 mgn=1215 II/III 臨床試驗臨床試驗VIGOR 研究研究2羅非昔布羅非昔布50 mgn=4047萘普生萘普生1000 mgn=40295.43.6 腎臟不良反應腎臟不

24、良反應 羅非昔布所致末梢性羅非昔布所致末梢性水腫水腫0.02.04.06.08.010.0 * Peripheral edema includes both upper- and lower-extremity edema (investigator-reported). P0.05 vs celecoxib; Naproxen, diclofenac. 1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 1-year data, 2001. 腎臟不良反應腎臟不良反應 塞來昔布所致末梢

25、性水塞來昔布所致末梢性水腫腫1.93.02.43.73.55.22.04.06.08.010.0病人病人%塞來昔布塞來昔布 400 mgn=1208NSAID Comparatorn=1388布洛芬布洛芬 2400mgn=1985雙氯酚酸雙氯酚酸 150 mgn=1996塞來昔布塞來昔布 200 mgn=1764II/III 期臨床試驗期臨床試驗CLASS 研究研究塞來昔布塞來昔布 800 mgn=39870.01. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Advisory Committee Meeting, 2001.* Investigator-r

26、eported adverse experiences.腎臟不良反應腎臟不良反應 羅非昔布所致高血壓升高羅非昔布所致高血壓升高VIGOR 研究研究2.84.0病人病人%羅非昔布羅非昔布25 mgn=1614羅非昔布羅非昔布12.5 mgn=1215II/III 期臨床試驗期臨床試驗羅非昔布羅非昔布50 mg n=4047萘普生萘普生 1000 mg n=40299.75.52.91.6布洛芬布洛芬2400 mgn=847雙氯芬酸雙氯芬酸150 mgn=4982.04.06.08.010.00.00.71.20.92.02.03.1病人病人%塞來昔布塞來昔布 400 mgn=1208NSAID

27、Comparatorn=1388布洛芬布洛芬 2400 mgn=1985雙氯酚酸雙氯酚酸 150 mgn=1996塞來昔布塞來昔布 200 mgn=1764II/III II/III 期臨床試驗期臨床試驗CLASS 研究研究塞來昔布塞來昔布 800 mgn=39871. Summary basis for approval, FDA.2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.* Investigator-reported. Naproxen, diclofenac.腎臟不良反應腎臟不良反應 塞來昔布所致高血壓升高塞來昔布所致高血壓升高0

28、.01.02.03.04.0Schwartz et al. EULAR, 2001. Abstract SAT0055.對老年人血壓的影響對老年人血壓的影響安慰劑(n=16)萘普生 500 mg bid (n=17)塞來昔布 200 mg bid (n=17)羅非昔布25 mg qd (n=17)收縮壓舒張壓治療第治療第14天血壓變化情況天血壓變化情況與基線比的平均變化與基線比的平均變化 標準差標準差-367 NSAIDs NSAIDs及及COX-2COX-2抑制劑對腎影響抑制劑對腎影響 COXCOX2 2抑制劑引起的腎臟不良反應與非特異性抑制劑引起的腎臟不良反應與非特異性NSAIDsNSAI

29、Ds相似：相似： 腎功能衰竭和血壓升高發(fā)生率較低腎功能衰竭和血壓升高發(fā)生率較低 水腫和血壓升高的發(fā)生率與水腫和血壓升高的發(fā)生率與COXCOX2 2抑制劑的劑量有關抑制劑的劑量有關 用藥平均用藥平均1010天可致原腎功正?；蛴心I病變者發(fā)生腎衰天可致原腎功正?；蛴心I病變者發(fā)生腎衰 高危人群高危人群 已有腎損傷 心衰 肝功不全 糖尿病 服利尿劑或ACE抑制劑 老年人 早期臨床資料提示早期臨床資料提示 SCOX-2 SCOX-2 對照藥對照藥 療效療效 = = 窺鏡潰瘍窺鏡潰瘍 ( (或或pla)pla) 栓塞傾向栓塞傾向 + +敲除敲除COX-2COX-2基因鼠的炎癥和對照鼠同基因鼠的炎癥和對照鼠同

30、, ,其炎癥反應時間明顯長其炎癥反應時間明顯長于對照于對照1 1敲除敲除COX-1COX-1基因鼠與對照比基因鼠與對照比, ,僅輕度炎癥僅輕度炎癥1 1慢性炎癥晚期，慢性炎癥晚期，COX-2COX-2有抗炎作用有抗炎作用2 2提示：提示：COX-1COX-1不僅參與炎癥并有加重炎癥的作用不僅參與炎癥并有加重炎癥的作用COX-2COX-2主要參與早期炎癥，而在慢性炎癥階段反而有抗炎作用主要參與早期炎癥，而在慢性炎癥階段反而有抗炎作用COX-1COX-1參與炎癥參與炎癥1.Cell, 1995,83:483-4922.Drugs, 2000, 59: 1207-16COXCOX和胃和胃人胃兩種人胃

31、兩種COXCOX表達相同表達相同COX-1COX-1不是唯一產生保護性不是唯一產生保護性PGPG的酶的酶COX-2COX-2同樣也是胃腸組織的要素酶，對胃腸黏膜完整同樣也是胃腸組織的要素酶，對胃腸黏膜完整性發(fā)揮重要作用性發(fā)揮重要作用Chin J Rheumatol, August 2000, vol4,197-198COXCOX在腎在腎COX-1COX-1 COX-2COX-2成人腎成人腎集合管集合管小球足小球足C C皮、髓質間質皮、髓質間質C C動、靜脈內皮動、靜脈內皮 入小動脈內皮入小動脈內皮C C和平滑肌和平滑肌C C人胎腎人胎腎集合管集合管動、靜脈內皮動、靜脈內皮足細胞足細胞和平滑肌和

32、平滑肌C C成熟的小球成熟的小球Chin J Rheumatol. August 2000, vol4, 197-198J Clin Invest, 1994, 94; 2504-10COX-1 COX-1 和和 COX-2COX-2在腎在腎敲出鼠COX基因： COX-1COX-1COX-2COX-2新生鼠新生鼠無異常無異常發(fā)育不良發(fā)育不良功能腎單位少功能腎單位少 未發(fā)育的間葉組織多未發(fā)育的間葉組織多成年鼠成年鼠功能腎單位少功能腎單位少 小球硬化小球硬化小管間質損傷小管間質損傷COXCOX在腎在腎Chin J Rheumatol. August 2000, vol4, 197-198COX C

33、OX 與心臟與心臟 COX-2COX-2增加可見于增加可見于 梗死心肌內皮和肌細胞梗死心肌內皮和肌細胞 心肌病纖維化心肌細胞心肌病纖維化心肌細胞敲除敲除COX-2COX-2基因鼠發(fā)生心肌纖維化基因鼠發(fā)生心肌纖維化Chin J Rheumatol, August 2000, vol4,197-198COX COX 的最新理論的最新理論COX-1COX-1（生理性）（生理性）COX-2COX-2（病理性）（病理性）維持胃黏膜完整性維持胃黏膜完整性 調節(jié)血小板調節(jié)血小板 調節(jié)腎血流調節(jié)腎血流炎癥炎癥疼痛疼痛發(fā)熱發(fā)熱COX-1COX-1（病理性）（病理性）COX-2COX-2（生理性）（生理性）炎癥炎

34、癥疼痛疼痛發(fā)熱發(fā)熱促進潰瘍愈合促進潰瘍愈合 黏膜損傷修復黏膜損傷修復 調節(jié)水鈉平衡和腎內環(huán)境調節(jié)水鈉平衡和腎內環(huán)境 基礎研究和臨床試驗均表明一些COX-2抑制劑存在著一些問題，如：胃潰瘍發(fā)生率有所降低，但心血管不良事件增多 不能將C0X2特異性抑制劑的臨床安全性過分夸大 重新評估COX-2抑制劑 傳統(tǒng)NSAIDs抗炎、止痛和解熱作用優(yōu)于昔布類 重新認識傳統(tǒng)NSAIDs 如何預知并合理管理GI不良反應，更好發(fā)揮療效COX-2COX-2抑制劑抑制劑vsvs傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAIDsNSAIDsCOX2抑制劑何去何從？ 2005/2/16-18 FDA “2005/2/16-18 FDA “羅非昔布羅非昔

35、布/ /COX-2COX-2抑制劑安全評估抑制劑安全評估”聽證會聽證會共識：共識：CVCV危險是危險是COX-2COX-2抑制劑的抑制劑的“類效應類效應”，危險度與具體藥物和，危險度與具體藥物和劑量有關。劑量有關。循證：VIGOR結果顯示CV事件增加。（2000年）塞來昔布預防結腸腺瘤（APC)和自發(fā)性腺瘤性息肉（PreSAP)二項研究：CV可增加。（2004.12）Fleming研究：萬絡（默克）、西樂葆（輝瑞）、伐地昔布（輝瑞）、艾托昔布（默克）、Lumiracoxib(諾華）均存在CV危險。西樂葆、Lumiracoxib有CV增加傾向，但尚不能確定是否有臨床意義。1.N Engl J M

36、ed：3種COX-2抑制劑致CV危險的雙盲、安慰劑對照研究羅非昔布預防腺瘤性息肉、塞來昔布預防腺瘤、伐地昔布（及帕瑞昔布）治療冠脈旁路移植術后疼痛。v FDA專家委員會意見可以繼續(xù)市場推廣 塞來昔布：31：1 羅非昔布：17：15 伐地昔布：17：13 （ 2票棄權）v 但是但是v 黑框標簽警示心血管危險。黑框標簽警示心血管危險。v 羅非昔布CV事件與劑量有關，劑量越大，不良反應越重， 出現(xiàn)時間較早（30天）。作為二線或三線治療藥物，減量12.5mg/d。v 塞來昔布200mg CV事件較少，加大劑量危險增加。v 不能直接向消費者推銷。COX2抑制劑仍可使用，但是-謹慎對待值得思考的幾個問題：

37、如何評價藥物的風險比？COX2抑制劑有絕對必要和不可或缺的臨床應用價值嗎？ 否否COX2抑制劑是救命必須的藥物嗎？ 否否心血管危險比胃腸道不良反應風險危害低嗎？ 否否直接從藥廠獲得的藥物信息可靠嗎？專家反應-謹慎對待歐洲藥品監(jiān)管局（EMA）&人類藥用產品委員會（CHMP）(2005/2/14-17)缺血性心臟病或卒中病人禁忌使用。血壓未控制的高血壓患者禁忌使用依托考昔（etoricoxib)。心臟病危險因素（高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙）和外周動脈疾病的患者慎用。1. 遵循“最低有效劑量”和“最短療程”的使用原則。使用COX2抑制劑的的指導原則英國藥物委員會和澳大利亞治療藥物管委會（T

38、AG）1，只能用于不能耐受其他治療或其他治療已引起嚴重不良反應的患者。2，缺血性心臟病或卒中病人禁忌使用。3，使用前綜合評估胃腸道和心血管危險，尤其是具心血管危險因素和服用低劑量阿斯匹林患者。4，換用非選擇性NSAID患者考慮給與胃保護劑。5，建議使用最低劑量，盡可能短療程。使用COX2抑制劑的的指導原則v 新西蘭衛(wèi)生部發(fā)布警告1，COX2抑制劑給普通人群帶來的心血管危險已超過了其益處。2，吸煙,心臟病史都列為心血管高危人群建議停止使用COX2抑制劑3，在推薦使用的NSAIDs藥物中,第一個即為雙氯芬酸v 澳大利亞1，要求藥廠在COX2抑制劑標簽上加上黑邊框2，并要求服用塞萊昔布200mg/d

39、，美洛昔康15mg/d的患者重新考慮治療方案v 英國1，確定缺血性心臟病和卒中病史患者不應使用COX2抑制劑2，使用最低有效劑量COX2抑制劑,最短療程各國反應-NSAIDs導致胃腸道副作用的危險因素 原有潰瘍及其并發(fā)癥者 喝酒(腐蝕作用); 吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌) 同時使用皮質激素,或用華法林抗凝者 大于60歲的老年人; 兒童; 孕婦 大劑量或長期使用者 對NSAIDs不耐受者 近期出現(xiàn)的上腹痛 合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者NSAID引起的嚴重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中危險因素聯(lián)合作用危險因素數(shù)*聯(lián)3種危險因素013*52468100.41.03.84.35.39.0Silverstein et al.19956個月并發(fā)癥發(fā)病率（%）提高NSAID治療的胃腸道耐受性 與食物同時服用 與水同時服用 直位服用 減少誘發(fā)胃炎的因素 如：酒，