糖尿病與基因長(zhǎng)沙

1、編輯ppt1 國(guó)家衛(wèi)生部國(guó)家衛(wèi)生部 全國(guó)合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)全國(guó)合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng) 孫忠實(shí)孫忠實(shí) 2011,6,13,長(zhǎng)沙長(zhǎng)沙 Pharmacogenomics and Personalized Medicine for Diabetes 藥物基因組學(xué)與糖尿病個(gè)體化給藥藥物基因組學(xué)與糖尿病個(gè)體化給藥編輯ppt2WHO: :控制糖尿病控制糖尿病, ,刻不容緩刻不容緩糖尿病糖尿病(T2D)是四大非傳染病之一是四大非傳染病之一,是僅次于心腦是僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三位死亡原因血管疾病和癌癥的第三位死亡原因;全球每全球每9秒鐘就有秒鐘就有1人死于糖尿病人死于糖尿病,每年約死亡每年約死亡400萬(wàn)人萬(wàn)人,

2、失明約失明約1500萬(wàn)人萬(wàn)人;使心臟病與腦卒中增加使心臟病與腦卒中增加34倍倍(US ,CDC 2007);僅僅2010年全球?yàn)榇酥С瞿耆驗(yàn)榇酥С?,780億美元億美元,占全球支出占全球支出的的12%!錢(qián)榮立錢(qián)榮立 中國(guó)糖尿病雜志中國(guó)糖尿病雜志2010;18:8818822010聯(lián)合國(guó)糖尿病日聯(lián)合國(guó)糖尿病日;中國(guó)藍(lán)光行動(dòng)中國(guó)藍(lán)光行動(dòng)編輯ppt3糖尿病嚴(yán)重威脅人類健康糖尿病嚴(yán)重威脅人類健康Source: WHO and IDF20002030死亡死亡 3+ million截肢截肢 1+ million腎衰腎衰 500,000+失明失明 300,000+醫(yī)療開(kāi)支醫(yī)療開(kāi)支 USD 156+ bil

3、lion糖尿病每年給全球帶來(lái)的巨大損失糖尿病每年給全球帶來(lái)的巨大損失全球糖尿病患者（百萬(wàn)）全球糖尿病患者（百萬(wàn)）編輯ppt4中國(guó)糖尿病患者居全球之首中國(guó)糖尿病患者居全球之首“Prevalence of Diabetes among Men and Women in China”中國(guó)成年人中糖尿病發(fā)病率為中國(guó)成年人中糖尿病發(fā)病率為9.7%(遠(yuǎn)高于全遠(yuǎn)高于全球平均患病率球平均患病率6.4%),現(xiàn)有患者現(xiàn)有患者9,240萬(wàn)例萬(wàn)例,約占全球約占全球糖尿病患者糖尿病患者1/3,居全球之首居全球之首,第二位為印度第二位為印度,5080萬(wàn)萬(wàn)例例;Wenying Yang etal. N Engl J Med

4、 2010;362:1090-1101CDS與與IDF聯(lián)合調(diào)研結(jié)果指出聯(lián)合調(diào)研結(jié)果指出:我國(guó)糖尿病治我國(guó)糖尿病治療費(fèi)用每年高達(dá)療費(fèi)用每年高達(dá)1,734億元億元(約約250億美元億美元),是非糖是非糖尿病人的尿病人的34倍倍;占全國(guó)醫(yī)療總支出的占全國(guó)醫(yī)療總支出的13%!2010,11,14第第4個(gè)聯(lián)合國(guó)糖尿病日個(gè)聯(lián)合國(guó)糖尿病日IDF主席主席Mbanya報(bào)告報(bào)告編輯ppt5全球現(xiàn)有十一大類抗糖尿病藥全球現(xiàn)有十一大類抗糖尿病藥1,胰島素及其衍生物胰島素及其衍生物;2,磺脲類磺脲類;3,雙胍類雙胍類;4,噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類;5,-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑;6,格列奈類胰島素促泌劑格列奈類胰島素促

5、泌劑(Meglitinides);7,胰島淀粉樣肽胰島淀粉樣肽(Amylin analogues);普蘭林肽注射液普蘭林肽注射液 8,腸促胰島素激素?cái)M似藥腸促胰島素激素?cái)M似藥(Incretin hormone mimetics);艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶二肽基肽酶抑制劑抑制劑(DPP4-I);西他列汀西他列汀10,胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑(GLP-1);利拉魯肽利拉魯肽11,鈉鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors; SGLTs-I )。注注:黃色標(biāo)記藥物系目前認(rèn)為

6、與基因多態(tài)性密切相關(guān)者黃色標(biāo)記藥物系目前認(rèn)為與基因多態(tài)性密切相關(guān)者編輯ppt6 當(dāng)前當(dāng)前T2D的控制率僅約的控制率僅約40%,而而T2D 卻占全部糖尿病患者的卻占全部糖尿病患者的90%95%! Presented byTrudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons)13 August 2010編輯ppt7服用降糖藥的患者服用降糖藥的患者40%未能達(dá)標(biāo)未能達(dá)標(biāo)尤其是單一藥物尤其是單一藥物!過(guò)去的過(guò)去的10年年,約約40%T2D患者的患者的糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未能達(dá)到未能達(dá)到 Val突變病人的有效率降低羅格

7、列酮PPAR PPAR Pro12Ala突變者療效更佳易發(fā)生藥源性水腫瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CCmax和AUC 增高CYP2C9CYP2C9*3血漿清除率下降發(fā)生低血糖的機(jī)率增高涉及降糖藥的涉及降糖藥的PGx編輯ppt21為什么有些人應(yīng)用二甲雙胍無(wú)效為什么有些人應(yīng)用二甲雙胍無(wú)效? ?FDA;1995編輯ppt22 二甲雙胍是治療二甲雙胍是治療T2D的一線藥物的一線藥物減少肝糖的輸出減少肝糖的輸出增加胰島素敏感增加胰島素敏感降低降低LDL和和TG降低降低C反應(yīng)蛋

8、白反應(yīng)蛋白減輕體重或保持減輕體重或保持不引發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)不引發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)可引發(fā)惡心痙攣及腹瀉可引發(fā)惡心痙攣及腹瀉罕見(jiàn)乳酸中毒罕見(jiàn)乳酸中毒禁忌證禁忌證:CHF,腎功不良腎功不良,80歲老人歲老人!編輯ppt23 在服用二甲雙胍的患者中在服用二甲雙胍的患者中,有有35-40%禁食血糖水平未達(dá)標(biāo)禁食血糖水平未達(dá)標(biāo)!Diabet. Care 1994, 17, 1100-1109Diabet. Med. 1994, 11, 953-960Metformin is not without adverse events such as diarrhea and nausea that occur in ab

9、out 30% of patients; or a more serious but very rare side effect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and safety profile, several T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals in metformin therapy.Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991編輯ppt24臨床證明單用二甲雙胍易出現(xiàn)繼臨床證明單用二甲雙

10、胍易出現(xiàn)繼發(fā)性發(fā)性失效失效Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice作者報(bào)告作者報(bào)告,在在20042006年間年間,用二甲雙胍共治用二甲雙胍共治療療T2D患者患者1,799例例,以以7%!注注:繼發(fā)性失效定義繼發(fā)性失效定義 1,需加用或換用第二種降糖藥需加用或換用第二種降糖藥; 2,隨后的隨后的HbA1C7.5%。 Diabetes Care 2010;33:501506編輯ppt25二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)二甲雙胍為一親水性有機(jī)陽(yáng)離子二甲雙胍為一親水性有機(jī)陽(yáng)離子(pKa 12.4) ,是有是有

11、機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic cation transporters ;OCTs)包括包括OCT1, OCT2的底物的底物, OCT1主要在肝細(xì)胞表達(dá)主要在肝細(xì)胞表達(dá), OCT2則在腎細(xì)胞中表達(dá)則在腎細(xì)胞中表達(dá),二者分別將二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)二者分別將二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)和腎臟上皮細(xì)胞內(nèi)至肝細(xì)胞內(nèi)和腎臟上皮細(xì)胞內(nèi).Pharmaceuticals 2010;3:2610-2646編輯ppt26二甲雙胍的攝取及其作用機(jī)制二甲雙胍的攝取及其作用機(jī)制LKB, alias of serine-threonine kinase 11 (STK11);PGC-1, peroxisome proli

12、ferator activated receptor coactivator 1 ;TORC2, target of rapamycin complex 2.J. Clin. Invest 2007:17:1422-1431編輯ppt27涉及二甲雙胍的涉及二甲雙胍的PGx轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性基因多態(tài)性 OCTs :Organic cation transporter gene(有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體基因有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體基因)OCT 1: 由由SLC22A1編碼編碼,承載肝攝取承載肝攝取;OCT 2: 由由SLC22A2編碼編碼,承載腎排泄承載腎排泄; MATE :Multidrug and tox

13、in extrusion gene(多藥與毒素外排基因多藥與毒素外排基因)MATE1:由由SLC47A1編碼編碼,承載從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)承載從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁至膽汁;MATE2:由由SLC47A2編碼編碼,承載腎排泄承載腎排泄.Acta Pharm 60;387406編輯ppt28OCTs的表達(dá)及其基因多態(tài)性的表達(dá)及其基因多態(tài)性 OCT1 主要在肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞表達(dá)主要在肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)二甲雙胍介導(dǎo)二甲雙胍在這些細(xì)胞的攝取在這些細(xì)胞的攝取; OCT2,主要在遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞表達(dá)主要在遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)、促進(jìn)包括二介導(dǎo)、促進(jìn)包括二甲雙胍在內(nèi)的許多生物異源性物質(zhì)在尿中的排泄甲雙胍在內(nèi)的

14、許多生物異源性物質(zhì)在尿中的排泄 OCT1的變異已知有的變異已知有12個(gè)個(gè): S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中標(biāo)記為其中標(biāo)記為蘭色者為功能降低的轉(zhuǎn)運(yùn)體蘭色者為功能降低的轉(zhuǎn)運(yùn)體。Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991編輯ppt29為什么二甲雙胍必需個(gè)體化給藥為什么二甲雙胍必需個(gè)體化給藥?應(yīng)用最廣泛應(yīng)用最廣泛;在美國(guó)處方量排名前在美國(guó)處方量排名前15位位!治療指數(shù)窄治療指數(shù)窄;為多因素病為多因素病;療

15、效差異大療效差異大;有的有效有的有效,有的無(wú)效有的無(wú)效,有的甚至發(fā)生乳酸中毒有的甚至發(fā)生乳酸中毒!(MALA range from three to nine cases per 100,000 patient-years) once it develops, it has been associated with a 50% to 75% mortality rate. N Engl J Med. 1998; 338:265-6. Letter; Diabetes Care. 1999; 22:925-7. Ellenhorns medical toxicology: 1997;728-73

16、1. 在肝臟起效在肝臟起效;轉(zhuǎn)運(yùn)體或肝功能影響很大轉(zhuǎn)運(yùn)體或肝功能影響很大主經(jīng)腎排泄主經(jīng)腎排泄;轉(zhuǎn)運(yùn)體或腎功能影響很大轉(zhuǎn)運(yùn)體或腎功能影響很大編輯ppt30OCT1等位基因?qū)Χ纂p胍攝取的影響等位基因?qū)Χ纂p胍攝取的影響*P 180 mg/dl)高達(dá)高達(dá)34%,而羅格列酮為而羅格列酮為15%;二甲雙胍為二甲雙胍為 21% ; UKPDS試驗(yàn)表明試驗(yàn)表明,每年約有每年約有1%服用磺脲類的患者服用磺脲類的患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖發(fā)生嚴(yán)重低血糖!. N. Engl. J. Med. 2006;355(23):24272443編輯ppt38磺脲類降糖機(jī)制磺脲類降糖機(jī)制Schematic Representati

17、on of the Pancreatic Beta Cell, Illustrating the Role of the ATP-Sensitive Potassium(KATP) Channel in Insulin Secretion.N Engl J Med 2004;350:1838-49.編輯ppt39 影響磺脲類作用的基因多態(tài)性影響磺脲類作用的基因多態(tài)性Acta Pharm. 60 (2010) 387406transcription factor 1 (TCF1 transcription factor 2 (TCF2)編輯ppt40涉及磺脲類的基因多態(tài)性涉及磺脲類的基因多態(tài)性

18、Kir6.2 pore : 為為KATP channels的亞單位的亞單位,由由KCNJ11 gene編碼編碼,系系SU的靶點(diǎn)的靶點(diǎn); SUR1 subunits:為為KATP channels的亞單位由的亞單位由ABCC8 gene編編碼碼, 系系SU的靶點(diǎn)的靶點(diǎn);Inactivating mutations cause the channel to be closed and thus the -cells to over-secrete insulin, causing hyperinsulinaemichypoglycaemia.Activating mutations cause t

19、he -cell to be unresponsive to glucose and therefore are a cause of neonataldiabetes mellitus(NDM) TCF7L2:直接影響直接影響SU的療效的療效; CYP2C9,CYP2C19:SU的代謝的代謝; HNF1 &HNF1:直接影響直接影響SU的療效的療效; IRS1:直接影響直接影響SU的療效的療效; NOS1AP:降低降低SU的療效的療效.Acta Pharm 2010;60:387406編輯ppt41兩種最重要的兩種最重要的CYP2C9基因多態(tài)性基因多態(tài)性CYP2C9*2: 是單核苷酸

20、中的外顯子是單核苷酸中的外顯子 3位由位由C T),其活性僅是正常功能者的其活性僅是正常功能者的40%左右左右; CYP2C9*3:是單核苷酸中的外顯子是單核苷酸中的外顯子 7位由位由A C), 其活性僅是正常功能者的其活性僅是正常功能者的10%左右左右;編輯ppt42CYP2C9基因多態(tài)性顯著降低磺脲類的療效基因多態(tài)性顯著降低磺脲類的療效A recent population-based study of incident sulfonylurea users found that Type 2 diabetes patients with CYP2C9*2/*2, *2/*3 or *3/

21、*3 genotypes were 3.4-times more likely to achieve a treatment HbA1c of less than 7% compared with CYP2C9 wild-type homozygotes . Furthermore, patients with at least one copy of the CYP2C9*2 or *3 allele were less likely to experience sulfonylurea monotherapy treatment failure Clin. Pharmacol. Ther.

22、 2009;87(1):5256 編輯ppt43CYP2C9基因多態(tài)性顯著增加磺脲類的基因多態(tài)性顯著增加磺脲類的ADRCYP2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse effects. For example, a different study showed that sulfonylurea-treated patients who possessed the CYP2C9*3/*3 or *2/*3 genotype had 5.2-times the odds of a severe hypoglyc

23、emic event than the other CYP2C9 genotype groups .Br. J. Clin. Pharmacol. 2005;60(1):103106. 編輯ppt44CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效基因多態(tài)性影響磺脲類的療效攜帶雜合子攜帶雜合子CYP2C9*1/*2的患者可輕度減少格列的患者可輕度減少格列本脲本脲的腎清除的腎清除,較攜帶純合子較攜帶純合子CYP2C9*2/*2 者降者降低低10%; 攜帶雜合子攜帶雜合子CYP2C9*1/*3 和和 CYP2C9*2/*3的患的患者可減少甲苯磺丁脲者可減少甲苯磺丁脲腎清除率腎清除率50%; 攜帶純合子攜帶純

24、合子CYP2C9*3/*3的患者可顯著減少格的患者可顯著減少格列本脲列本脲的腎清除。的腎清除。Acta Pharm 2010;60:387406編輯ppt45攜帶雜合子攜帶雜合子CYP2C9*1/*2和和 純合子純合子CYP2C9*3/*3的患者的患者,與攜帶野生型與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分別減少可分別減少甲苯磺丁甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪脲、格列本脲以及格列吡嗪的腎清除率的腎清除率16%、50%和和20%, 攜帶純合子攜帶純合子CYP2C9*2/*2的患者的患者,與攜帶野與攜帶野生型生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分別減少可分別減少甲

25、苯甲苯磺丁脲、格列本脲磺丁脲、格列本脲的腎清除率的腎清除率75%和和90%。CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效基因多態(tài)性影響磺脲類的療效編輯ppt46為什么有些國(guó)人應(yīng)用磺脲類易發(fā)生為什么有些國(guó)人應(yīng)用磺脲類易發(fā)生ADR?Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-74.因?yàn)閬喼奕说囊驗(yàn)閬喼奕说腜M占占10-25%,而白人僅有而白人僅有2-6% 。如攜帶如攜帶CYP2C19 PM的中國(guó)男性患者的中國(guó)男性患者,服用格服用格列齊特后的列齊特后的AUC ,與攜帶野生型與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患的患者相比增加者相比增加3.4-fold 95% CI 2.5, 4.

26、7; P 0.01 ; 其其半衰期也從半衰期也從15.1h延長(zhǎng)至延長(zhǎng)至44.5 h (P 0.01);相似的差別相似的差別,在多劑量研究時(shí)也同樣存在在多劑量研究時(shí)也同樣存在,攜帶攜帶CYP2C19 PM的患者與攜帶野生型的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的的患者相比患者相比,AUCss, AUC0 and Cmax 分別增加分別增加 3.4倍倍 (95% CI 2.9, 4.0)、4.5倍倍 (95% CI 3.8, 5.4) 和和 2.9 倍倍(95% CI 2.4, 3.4) ,(P 0.01) ,其半衰期也從其半衰期也從13.5 h延長(zhǎng)至延長(zhǎng)至24.6 h (P 1/2, 依此給患

27、者調(diào)整劑量極為重要。依此給患者調(diào)整劑量極為重要。 Acta Pharm. 2010; 60 : 387406近期近期Zeller等提岀將等提岀將格列苯脲格列苯脲淘汰岀局淘汰岀局,因顯著因顯著增加增加AMI死亡率。是否與患者基因變異相關(guān)死亡率。是否與患者基因變異相關(guān)?JCEM 2010;95;49935002編輯ppt48CYP2C9基因多態(tài)性基因多態(tài)性與磺脲類等的清除率與磺脲類等的清除率編輯ppt49 相關(guān)生物標(biāo)記物的基因多態(tài)性相關(guān)生物標(biāo)記物的基因多態(tài)性對(duì)磺脲類作用的重要影響對(duì)磺脲類作用的重要影響There are several other KCNJ11 variants (which in

28、clude F333I, F35V, R201H, R201C, Q52R, I296L, L164P, G53S,G53R) and ABCC8 variants (which include I182V, H1023Y, I1424Y, F132L)Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991編輯ppt50CYP2C19基因多態(tài)性基因多態(tài)性對(duì)格對(duì)格列齊特列齊特PK的影響的影響(單劑量單劑量)Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-74編輯ppt51CYP2C19 基因多態(tài)性對(duì)基因多態(tài)性對(duì)格格列齊特

29、列齊特PK的影響的影響(多劑量多劑量)Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-74編輯ppt52 磺脲類與磺脲類與TCF7L2變異變異 GoDARTS (Genetics of Diabetes Audit and Research Tayside)study方法方法:1997 July 2006 ,901例口服磺脲類例口服磺脲類,945例口服二甲例口服二甲雙胍雙胍,研究研究轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子7-相似物相似物2 (Transcription factor 7-like 2 ;TCF7L2) 的等位基因的等位基因 rs12255372 和和rs7903146是是否影響

30、兩類藥物的作用否影響兩類藥物的作用;無(wú)效指標(biāo)是用藥無(wú)效指標(biāo)是用藥312個(gè)月后個(gè)月后HbA1C 7%。Diabetes 56:21782182, 2007編輯ppt53磺脲類與磺脲類與TCF7L2的變異的變異結(jié)果結(jié)果:攜帶攜帶rs12255372 T/T等位基因的患者與攜帶等位基因的患者與攜帶rs12255372 G/G的患者相比的患者相比,無(wú)效率的無(wú)效率的Odds ratio (OR) 為為1.95 (95% CI 1.233.06; P 0.005), 如以基線如以基線HbA1C相比相比,則則OR為為 2.16 95% CI 1.213.86, P = 0.009); 攜帶攜帶rs79031

31、46等位基因的患者其結(jié)果相似等位基因的患者其結(jié)果相似; 在二甲雙胍組未見(jiàn)此相關(guān)性。在二甲雙胍組未見(jiàn)此相關(guān)性。Diabetes 56:21782182, 2007編輯ppt54涉及涉及格列奈類格列奈類/二甲雙胍二甲雙胍/ 噻唑烷二酮噻唑烷二酮的基因多態(tài)性的基因多態(tài)性Acta Pharm. 60 (2010) 387406編輯ppt55涉及格列奈類的基因多態(tài)性涉及格列奈類的基因多態(tài)性 CYP2C9其基因變異有其基因變異有CYP2C9*3 CYP2C8其基因變異有其基因變異有CYP2C8*3 SLCO1B1: solute carrier organic anion transporter fami

32、ly,member 1B1)其基因變異有其基因變異有521TT, 521TC,521CC OATP:其基因變異有其基因變異有OATP 1B1 IGF2BP2(insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2 )Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 26102646Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991編輯ppt56 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 79

33、91轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體/ /藥酶基因多態(tài)性影響格列奈類的療效藥酶基因多態(tài)性影響格列奈類的療效編輯ppt572C9基因多態(tài)性影響格列奈類的清除基因多態(tài)性影響格列奈類的清除研究表明研究表明 CYP2C9*3可減少格列奈類的清除可減少格列奈類的清除, 而而CYP2C8*3 則增加格列奈類的清除。則增加格列奈類的清除。 Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302 編輯ppt582C9基因多態(tài)性影響格列奈類的療效基因多態(tài)性影響格列奈類的療效攜帶攜帶CYP2C9*3的患者的患者,可顯著降低那格列奈的清可顯著降低那格列奈的清除率除率;而攜帶而攜帶CYP2C9*2的患者的患者,其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

34、與攜其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與攜帶野生型帶野生型CYP2C9*1的患者卻相似的患者卻相似; 攜帶攜帶CYP2C9*3 /*3的患者與攜帶野生型的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn),特特別是那格列奈劑量超過(guò)別是那格列奈劑量超過(guò)120 mg時(shí)時(shí)!Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302編輯ppt59 SLCO1B1基因多態(tài)性對(duì)格列奈類的影響基因多態(tài)性對(duì)格列奈類的影響SLCO1B1 有三個(gè)等位基因有三個(gè)等位基因:521TT, 521TC,521CC; 攜帶雜合子攜帶雜合子521TC和純合子和純合子 521CC的患者與攜帶純

35、合的患者與攜帶純合子子521TT相比相比,可分別顯著增加那格列奈的血濃度可分別顯著增加那格列奈的血濃度 83%和和76%;半衰期延長(zhǎng)半衰期延長(zhǎng)78% ,(p = 0.036) ; 提示提示SLCO1B1基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃度基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃度, 可能是減少了肝細(xì)胞的攝取所致?？赡苁菧p少了肝細(xì)胞的攝取所致。編輯ppt60涉及噻唑烷二酮類的基因多態(tài)性涉及噻唑烷二酮類的基因多態(tài)性 PPAR- gene:過(guò)氧化物體增殖激活受體過(guò)氧化物體增殖激活受體-基因變異有基因變異有 PPAR- heterozygous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和和

36、homozygous genotype (Pro12Pro). lipoprotein lipase gene: 其基因變異有其基因變異有 S447S和和S447X CYP2C8 gene:其基因變異有其基因變異有 CYP2C8*1/*3 CYP2C8*3/*3 ACDC gene:adipocyte C1q and collagen domain-containing (ACDC) gene,編碼編碼adiponectin其基因變異有其基因變異有SNP45, SNP276,SNP11377 SLCO1B1 : solute carrier organic anion transporter

37、family,member 1B1)其基因變異有其基因變異有521TT, 521TC,521CC ADIPOQ:其基因變異有其基因變異有 rs1501288 和和 rs2241766 PGC-1(PPAR-coactivator):其基因變異有其基因變異有Thr394和和Gly482 Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 26102646Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991編輯ppt61為什么有些患者為什么有些患者TZDs無(wú)效無(wú)效?TZDs未達(dá)標(biāo)率未達(dá)標(biāo)率:羅格列酮羅格

38、列酮(2mg/bid ;26week) 45.8%羅格列酮羅格列酮(4mg/bid ;26week) 36.1%吡格列酮吡格列酮(45 mg/d ;26 weeks) 25.0%(空腹血糖降低不超過(guò)空腹血糖降低不超過(guò)10%; 12%患者患者HbA1c僅降低僅降低0.5%1.0%)The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001 86: 280-288 Diabetes Care 2003;26:825831編輯ppt62ACDC/S447S基因多態(tài)性對(duì)基因多態(tài)性對(duì)TZDs的影響的影響Pharmacogenomics and

39、Personalized Medicine 2009:2 7991編輯ppt63脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶(LDL)基因基因多態(tài)性對(duì)多態(tài)性對(duì)TZDs的影響的影響研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),中國(guó)中國(guó)T2D患者服用吡格列酮患者服用吡格列酮,如攜帶如攜帶純合子純合子S447S,其達(dá)標(biāo)率較攜帶其他基因多態(tài)性者其達(dá)標(biāo)率較攜帶其他基因多態(tài)性者更高更高,反之如攜帶反之如攜帶S447X,則達(dá)標(biāo)率較攜帶則達(dá)標(biāo)率較攜帶S447S患患者降低者降低 1/2, 提示檢測(cè)提示檢測(cè)LPL基因多態(tài)性可預(yù)測(cè)吡格基因多態(tài)性可預(yù)測(cè)吡格列酮的療效。列酮的療效。編輯ppt64 脂聯(lián)素脂聯(lián)素ADIPOQ等位基因等位基因 對(duì)羅格列酮療效的影響對(duì)羅格列酮療

40、效的影響Pharmaceuticals (Basel). 2010 Aug 1;3(8):2610-2646.編輯ppt65PGx與噻唑烷二酮類的療效與噻唑烷二酮類的療效首先首先,過(guò)氧化物體增殖激活受體過(guò)氧化物體增殖激活受體-( PPAR-)基因基因變異有變異有 heterozygous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和和 homozygous genotype (Pro12Pro). 如攜帶如攜帶Pro/Ala者者,較攜帶較攜帶 Pro/Pro者顯著降低羅者顯著降低羅格列酮的禁食血糖水平和格列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平水平;如攜帶如攜帶Pro12Ala, 則則PPAR-增加增加 7.2倍倍Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302Pharmacogenomics 2007;8:917931 編輯ppt66 CYP2C8/SLCO1B1基因多態(tài)性基因多態(tài)性 對(duì)羅