口服固體制劑車間生產(chǎn)公用設(shè)備清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告_506

1、驗(yàn)證報(bào)告名稱起草部門質(zhì)保部質(zhì)量受權(quán)人驗(yàn)證報(bào)告口服固體制劑車間生產(chǎn)公用設(shè)備清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告起草人秋香日期2013年3月3日驗(yàn)證報(bào)告審批表部門名稱審核結(jié)果簽名日期質(zhì)保部生產(chǎn)部質(zhì)控部工程部批準(zhǔn)日期驗(yàn)證報(bào)告目錄1. 概述2. 圍3. 驗(yàn)證組織及職責(zé)3.1驗(yàn)證組織3.2職責(zé)4. 容4.1風(fēng)險(xiǎn)管理使用評(píng)估工具4.2風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（RPN的定級(jí)標(biāo)準(zhǔn)4.3風(fēng)險(xiǎn)各因素評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)4.4設(shè)備最難清潔部位4.5影響清潔驗(yàn)證效果的工藝參數(shù)FMEA分析評(píng)估4.6風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目建議采取的措施4.7高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目采取措施后的重新定級(jí)5. 本次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論附件1產(chǎn)品生產(chǎn)流程及設(shè)備使用情況1. 概述口服固體制劑車間生產(chǎn)時(shí)有很多共

2、用設(shè)備，位于口服固體制劑車間篩粉室、制粒室、壓片室、鋁塑包裝 室，主要用于阿司匹林緩釋片、布洛偽麻緩釋片、復(fù)方氨酚烷胺片、小兒氨酚黃那敏片、諾氟沙星膠囊的生 產(chǎn)（附件1產(chǎn)品生產(chǎn)流程及設(shè)備使用情況）。由于各設(shè)備涉及多品種的生產(chǎn)，因而應(yīng)對(duì)該設(shè)備的清潔進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定設(shè)備在清潔過程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)采取相應(yīng)的控制措施，然后通過清潔驗(yàn)證的方式確定清潔效果是否符合生產(chǎn)實(shí)際需 求，以防止藥品交叉污染，保障產(chǎn)品質(zhì)量，確保驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。2. 圍2.1本方案適用于口服固體制劑車間GF-300A高效萬能粉碎機(jī)、YFS-400拋射式分篩機(jī)、SHK-220A濕法混合顆粒機(jī)、YK-160B搖擺式顆粒

3、機(jī)、CH-200槽型混合機(jī)、GF-60沸騰干燥機(jī)、HDJ-400多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)、ZP-35D 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)、DPP-250DH型自動(dòng)泡罩包裝機(jī)（4）的清潔驗(yàn)證；2.2各設(shè)備清潔驗(yàn)證計(jì)劃于 2013年3月1日至2013年12月30日完成。3. 驗(yàn)證組織及職責(zé)3.1驗(yàn)證組織：參與部門：質(zhì)保部、人力資源部；3.2職責(zé)：質(zhì)保部：負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證報(bào)告；人力資源部：負(fù)責(zé)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)并考核；驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組：負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證報(bào)告審核匯簽，由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。4. 容4.1風(fēng)險(xiǎn)管理使用評(píng)估工具：失效模式與影響分析（FMEA；4.2風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（RPN的定級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)險(xiǎn)主要由三個(gè)因素組成：傷害的嚴(yán)重性、發(fā)生頻率、發(fā)現(xiàn)的可能性：

4、風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（RPN）=嚴(yán)重性（S） X發(fā)生頻率（O X發(fā)現(xiàn)的可能性（D），風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)數(shù)值越高說明該風(fēng)險(xiǎn)越高。1 ） RPN<16為低風(fēng)險(xiǎn)水平（C級(jí)），存在一般性安全隱患，預(yù)計(jì)不會(huì)造成不良后果的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)；2 ） 16銀PN<25為中等風(fēng)險(xiǎn)水平（B級(jí)），存在比較嚴(yán)重安全隱患，可能造成不良后果的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)；3 ） RPN25為高風(fēng)險(xiǎn)水平（A級(jí)），屬紅色預(yù)警圍；即存在重大隱患，可能違反有關(guān)法律法規(guī)，可能造成嚴(yán)重 后果的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)；4.3風(fēng)險(xiǎn)各因素評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重性系數(shù)（S）結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分嚴(yán)重危害由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量問題而使患者健康有 很大損害，甚至可能導(dǎo)致死亡。5高由

5、于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量問題而使患者處于一定危 害之中。4中等由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產(chǎn)品質(zhì)量受到一定影響， 導(dǎo)致患者由于成品質(zhì)量缺陷或藥品不良反應(yīng)以及副作用而感到不滿意。3低由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能導(dǎo)致成品的一般缺陷，對(duì)產(chǎn) 品質(zhì)量影響不太明顯。2微小由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響不明顯，可以忽 略。1發(fā)生頻率系數(shù)（0）發(fā)生頻率標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分非常咼肯定會(huì)發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的未經(jīng)培訓(xùn)人員的人為失誤。5高極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤。4中等偶爾發(fā)生，如：簡(jiǎn)單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤

6、。3低很少發(fā)生，如：需要初始配置或調(diào)整的自動(dòng)化操作失敗。2微小發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行的自動(dòng)化操作失敗。1433發(fā)現(xiàn)的可能性系數(shù)（D）發(fā)現(xiàn)的可能性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分絕對(duì)不可能或極小目前的控制方法無法檢測(cè)不出潛在的缺陷5可能性較低潛在缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前被發(fā)現(xiàn)的可能性非常小4中等可能性潛在缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前不大可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止3可能性較大潛在缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止2可能性非常大或幾乎肯定能潛在的缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前肯定可以被發(fā)現(xiàn)或被防止14.4設(shè)備最難清潔部位:序號(hào)設(shè)備名稱最難清潔部位（設(shè)備最差區(qū)域）1GF-300A高效萬能粉碎機(jī)料斗邊角、料斗蓋蓋邊角、滾筒

7、2YFS-400拋射式分篩機(jī)篩網(wǎng)、蓋壁、密封圈3SHK-220A濕法混合顆粒機(jī)切碎刀、鍋蓋的密封圈、鍋蓋側(cè)壁、鍋底面4YK160B搖擺式顆粒機(jī)篩網(wǎng)、滾筒、蓋邊角、出料擋板5CH-200槽型混合機(jī)攪拌槳、混合罐壁、蓋的邊角6GF-60沸騰干燥機(jī)捕集袋、攪拌槳、料倉(cāng)、氣體分布板及密封圈7HDJ-400多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合罐壁、罐蓋的密封圈8ZP-35D旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)加料桶、刮粉器、中盤、出料口9DPP-250DH型自動(dòng)泡罩包裝機(jī)（4）上料器、加料器及毛刷、滾刷、操作臺(tái)公用設(shè)備清潔和清潔驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表序號(hào)風(fēng)險(xiǎn)源風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生模式風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致的后果SODRPN現(xiàn)在的控制措施1設(shè)備按清潔SOP操作，難清潔部位清

8、潔不徹底清潔效果達(dá)不到要求，微生物與殘留限度超限43336設(shè)備清潔SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟2清洗員工未按清潔SOP操作清潔效果達(dá)不到要求，造成污染或交叉污染52220加強(qiáng)操作人員的培訓(xùn)，現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督檢查設(shè)備使用較長(zhǎng)時(shí)間后，清潔不等效清潔效果達(dá)不到要求，造成污染或交叉污染52220周期性驗(yàn)證清潔劑選擇不合適1. 不能有效清潔，導(dǎo)致殘留物超標(biāo)2. 清潔劑殘留超標(biāo)3. 清潔殘留量無法檢測(cè)53345選擇安全度高的清潔劑清潔工具選擇不合適1. 不能有效清潔2. 不符合GMP要求，造成二次污染521101. 根據(jù)設(shè)備結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，選擇使用適宜的清潔工具2. 使用材質(zhì)符合GMP要求、清潔干凈的清潔工具清潔部

9、位拆卸不規(guī)不能確保清潔效果32161. 清潔SOP中規(guī)定設(shè)備的拆卸要求2. 對(duì)操作人員進(jìn)行設(shè)備的拆卸培訓(xùn)和實(shí)際操作的 監(jiān)督清潔劑的溫度、用量、清潔方法、清潔次 數(shù)、清潔順序的選擇等不合適殘留物和微生物超標(biāo)，污染下批產(chǎn)品533451. 清潔SOP中規(guī)定相關(guān)參數(shù)，并對(duì)此參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證2. 對(duì)清潔SOP進(jìn)行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查清潔操作沒有相應(yīng)的干燥設(shè)施或干燥設(shè)施不能有 效的干燥清潔后的設(shè)備（部件）微生物容易滋生繁殖42216米用干燥潔凈的抹布擦干清潔后的設(shè)備消毒劑的選擇不合適1. 不能有效消毒，導(dǎo)致微生物超標(biāo)2. 消毒劑殘留超標(biāo)3. 消毒劑殘留量無法檢測(cè)522201. 使用易揮發(fā)無殘留的 75%勺乙醇

10、、5%石碳酸、3% 過氧化氫溶液、3%來蘇爾溶液作為消毒劑2. 對(duì)微生物限度進(jìn)行檢測(cè)消毒操作方式不合適微生物超標(biāo)533451. 清潔SOP乍詳細(xì)規(guī)定是擦拭消毒還是噴霧消毒2. 消毒后自然干燥（晾干）3. 對(duì)清潔SOP進(jìn)行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查操作過程3取樣未選擇到最難清潔的部位取樣驗(yàn)證結(jié)果不能反映按清潔 SOP執(zhí)行后的清潔效 果52110取樣盡量選取最難清潔部位即設(shè)備最差區(qū)域取樣人員未按SOF操作驗(yàn)證結(jié)果不能反映按清潔 SOP執(zhí)行后的清潔效 果52220加強(qiáng)取樣人員的培訓(xùn)和考核供試品未能代表取樣部位所有殘留物驗(yàn)證結(jié)果不能反映按清潔 SOP執(zhí)行后的清潔效 果53345無4檢測(cè)殘留物檢驗(yàn)方法、微生物

11、檢驗(yàn)方法不合理檢驗(yàn)結(jié)果合格，但實(shí)際設(shè)備上仍有超過限度的 殘留；或者非人為因素造成檢驗(yàn)結(jié)果不合格， 實(shí)際合格53345無檢驗(yàn)人員未按檢驗(yàn)方法操作檢驗(yàn)結(jié)果合格，但是實(shí)際設(shè)備上仍有超過限度 的殘留51210加強(qiáng)檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)考核4.6風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目建議采取的措施：公用設(shè)備清潔和清潔驗(yàn)證高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目建議采取措施序號(hào)風(fēng)險(xiǎn)源風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生模式RPN建議采取的措施1設(shè)備按清潔SOP操作，難清潔部位清潔不徹底361. 設(shè)備清潔SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟2. 通過清潔驗(yàn)證確認(rèn)清潔 SOP的有效性2清洗清潔劑選擇不合適45不使用清潔劑，使用飲用水和純化水，手工進(jìn)行清潔，對(duì)清潔結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證清洗劑的溫度、用量、

12、清潔方法、清潔次數(shù)、清潔順序的選擇等不合適451. 清潔SOP中規(guī)定各項(xiàng)參數(shù)，并對(duì)活性物質(zhì)和微生物的殘留進(jìn)行驗(yàn)證2. 對(duì)清潔SOP進(jìn)行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查清潔操作消毒操作方式不合適451. 清潔SOP作詳細(xì)規(guī)定是擦拭消毒還是噴霧消毒2. 消毒后自然干燥（晾干）3. 對(duì)清潔SOP進(jìn)行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查操作過程4. 對(duì)消毒效果進(jìn)行驗(yàn)證3取樣供試品未能代表取樣部位所有殘留物45取樣回收率進(jìn)行驗(yàn)證4檢測(cè)殘留物檢驗(yàn)方法、微生物檢驗(yàn)方法不合理45對(duì)殘留物檢驗(yàn)、分析方法、微生物檢驗(yàn)、分析方法進(jìn)行驗(yàn)證4.7高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目采取措施后的重新定級(jí)：公用設(shè)備清潔和清潔驗(yàn)證高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目采取措施后風(fēng)險(xiǎn)降低序 號(hào)風(fēng)險(xiǎn)源風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生

13、模式SOD整改前RPN改進(jìn)措施OD整改后RPN是否產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)1設(shè)備按清潔SOP操作，難清潔部位清潔不徹 底433361. 設(shè)備清潔SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟2. 通過清潔驗(yàn)證確認(rèn)清潔 SOP的有效性4218否2清洗清潔劑選擇不合適53345不使用清潔劑，使用飲用水和純化水，手工進(jìn)行清潔，對(duì)清潔結(jié) 果進(jìn)行驗(yàn)證32212否清潔劑的溫度、用量、清潔方法、清 潔次數(shù)、清潔順序的選擇等不合適533451. 清潔SOP中規(guī)定各項(xiàng)參數(shù)，并對(duì)活性物質(zhì)和微生物的殘留進(jìn)行 驗(yàn)證2. 對(duì)清潔SOP進(jìn)行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查清潔操作3126否消毒操作方式不合適533451. 清潔SOP乍詳細(xì)規(guī)定是擦拭消毒還是噴

14、霧消毒2. 消毒后自然干燥（晾干）3. 對(duì)清潔SOP進(jìn)行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查操作過程4. 對(duì)消毒效果進(jìn)行驗(yàn)證4128否3取樣供試品未能代表取樣部位所有殘留物53345取樣回收率驗(yàn)證4218否4檢測(cè)殘留物檢驗(yàn)方法、微生物檢驗(yàn)方法不 合理53345對(duì)殘留物檢驗(yàn)、分析方法、微生物檢驗(yàn)、分析方法進(jìn)行驗(yàn)證4218否5. 本次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論：影響清潔驗(yàn)證效果的主要高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)存在于人員操作、檢驗(yàn)、分析方法的確定等。在清潔驗(yàn)證中應(yīng)作為檢查監(jiān)控的重點(diǎn)，將其作為質(zhì)量控制點(diǎn)，在驗(yàn)證方案及 報(bào)告中檢查記錄。對(duì)所有已知的風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)采取針對(duì)性的CAPA昔施：硬件方面，通過設(shè)備調(diào)試優(yōu)化、加強(qiáng)維護(hù)保養(yǎng)來杜絕風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生；軟件方面，通過參照相關(guān)指南、標(biāo)準(zhǔn)等來科學(xué)制定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)制訂相關(guān) SMP口SOP加強(qiáng)人員培訓(xùn)和檢查監(jiān)控，以降低清潔驗(yàn)證中的風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)品設(shè)備GF-300A 高效萬能粉碎機(jī)YFS-400 拋射式分篩機(jī)SHK-220A 濕法混合顆粒機(jī)YK160B搖