暴發(fā)性紫癜診斷及治療

1、暴發(fā)性紫癜暴發(fā)性紫癜（Purpura Fulminans，PF）2/17/2022紫癜紫癜 定義：出現(xiàn)全身性的皮膚出血，表現(xiàn)為瘀點(diǎn)（點(diǎn)狀出血），瘀斑（硬幣大小），瘀血和滲血（大片狀出血）。2/17/2022概述概述 PF是一種可致命的出血性急癥，起病前常常有感染病史。該病起病急驟，主要為廣泛血管內(nèi)血栓形成,臨床表現(xiàn)酷似彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。 該病是由Guelliot于1884年首次描述的。 本病是一種非血小板減少性紫癜，以突然發(fā)生的對稱性大面積觸痛性瘀斑為特征。病因未明，病情險(xiǎn)惡，若不治療，常易致死。 又稱為出血性紫癜(purpura hemorrhagica)， 壞死性紫癜(purpu

2、ra necrotica)， 壞疽性紫癜(purpura gangrenosa)。 2/17/2022病因病因病因未明。最常發(fā)生于兒童感染的恢復(fù)期，如猩紅熱、鏈球菌性咽炎與扁桃體炎、腦膜炎球菌性腦膜球菌性腦膜炎、水痘、麻疹、傳染性肝炎、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、敗血癥、粟粒性結(jié)核與斑疹傷寒等。但是，也可沒有前驅(qū)疾患，甚至可發(fā)生于成人。可發(fā)生于以下3種情況: 急性感染引起的急性感染性暴發(fā)性紫癜, 遺傳性或獲得性蛋白C缺陷或其他凝血障礙所致的凝血障礙性暴發(fā)性紫癜, 以及原因不明的特發(fā)性暴發(fā)性紫癜。主要死亡原因?yàn)槠鞴俟δ芩ソ摺IC、腎出血。2/17/2022發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 免疫復(fù)合物或病原體直接損傷

3、內(nèi)皮細(xì)胞，毛細(xì)血管通透性增加或毛細(xì)血管細(xì)菌性栓塞細(xì)菌性栓塞。2/17/2022相關(guān)研究相關(guān)研究 美國明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)教授Schlievert等出版的Clin Infect Dis （2005-40-941）上報(bào)告了一種新出現(xiàn)的致死性疾病：葡萄球菌性暴發(fā)性紫癜。該病患者表現(xiàn)為在呼吸道感染康復(fù)過程中，突然發(fā)生病情惡化，病人多死于中毒性休克綜合征。研究者稱，在過去5年發(fā)現(xiàn)的12例該病病人中，僅2例生存。 2/17/2022相關(guān)研究相關(guān)研究 Schlievert等報(bào)告了5例與金黃色葡萄球菌菌株直接相關(guān)的暴發(fā)性紫癜，這些菌株產(chǎn)生大量超抗原：中毒性休克綜合征毒素1、葡萄球菌腸毒素。這5例病人是他

4、們在20002004年期間在明尼蘇達(dá)州明尼阿波利斯圣保羅地區(qū)發(fā)現(xiàn)的，金黃色葡萄球菌感染是根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果確定診斷的。2/17/2022相關(guān)研究相關(guān)研究 這5例病人（其中4例女性，1例男性）中3例病人的血培養(yǎng)標(biāo)本可分離出金黃色葡萄球菌；另2例病人僅呼吸道標(biāo)本可分離出金黃色葡萄球菌，表明暴發(fā)性紫癜和中毒性休克綜合征是由腸毒素和（或）其他宿主因素引起的，而不是由敗血癥引起的。后2例病人中的1例還有壞死性肺炎，分離出的金黃色葡萄球菌菌株可生成SEC（葡萄球菌腸毒素）和PVL（殺白細(xì)胞素），并對甲氧西林耐藥。在5例病人中，死亡3例，生存2例；1例生存病人用了活化蛋白C。在美國其他地區(qū)發(fā)現(xiàn)的另外7例病人全部死

5、亡。Schlievert等推測，這些病人的暴發(fā)性紫癜和中毒性休克綜合征與金黃色葡萄球菌使人體釋放大量細(xì)胞因子有關(guān)。 2/17/2022相關(guān)研究相關(guān)研究 根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，Schlievert等提出了3項(xiàng)治療建議：考慮到葡萄球菌性暴發(fā)性紫癜可能比腦膜炎球菌性或鏈球菌性暴發(fā)性紫癜更常見，對有癥狀病人不僅要用抗腦膜炎奈瑟球菌和鏈球菌的抗生素，還要抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抗生素。在出現(xiàn)不可逆的組織損害前，病人應(yīng)早期應(yīng)用活化蛋白C，以減輕皮膚紫癜病變，抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)。由于中毒性休克綜合征是由超抗原介導(dǎo)的，因此可能適合靜脈注射免疫球蛋白。 研究者認(rèn)為，葡萄球菌暴發(fā)性紫癜可能是一種與超抗原生成有關(guān)的新出現(xiàn)的疾

6、病，醫(yī)師對此病應(yīng)有所了解。2/17/2022流行病學(xué)流行病學(xué) 小兒為主，最常發(fā)生于兒童感染的恢復(fù)期，也可發(fā)生于成人。病理病理 表皮和部分真皮往往廣泛壞死，大皰部位的表皮與真皮分離，壞死區(qū)附近真皮中血管栓塞，栓子由血小板、纖維蛋白等組成。血管內(nèi)無炎癥反應(yīng)，真皮內(nèi)有大量出血。2/17/2022臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 小兒為主。 在各種細(xì)菌、病毒感染后24周發(fā)生，發(fā)病迅速， 病情險(xiǎn)惡，多數(shù)致死。 臨床特征: 1、突然迅速進(jìn)展的對稱性皮膚紫癜,累及全身皮膚, 以下肢密集； 2、皮疹可在幾小時內(nèi)由瘀點(diǎn)迅速增大融合為直徑 為數(shù)厘米的瘀斑,基底腫脹堅(jiān)硬與周圍組織分界清 楚,顏色由鮮紅漸變?yōu)榘底仙?壞死后成為黑色焦

7、 痂,漿液壞死區(qū)發(fā)生水泡或血泡,可融合成大泡； 3、發(fā)疹的肢體可出現(xiàn)明顯腫脹疼痛。 2/17/2022并發(fā)癥并發(fā)癥 有時可造成肢端缺血性壞疽。有時可造成肢端缺血性壞疽。2/17/2022檢查檢查1.實(shí)驗(yàn)室檢查 血小板正?；驕p少，貧血，白細(xì)胞增多，出凝血時間延長，凝血酶、凝血酶原、凝血激酶等各種凝血因子消耗，魚精蛋白副凝固試驗(yàn)陽性。2.其他輔助檢查： 目前沒有相關(guān)內(nèi)容描述。2/17/2022診斷診斷 患者多為兒童，為暴發(fā)性、泛發(fā)性、觸痛性大面積瘀斑，進(jìn)展迅速，病情險(xiǎn)惡，若是在感染后發(fā)生則更有助于診斷。 本病是彌散性血管內(nèi)凝血的結(jié)果。如有可能反復(fù)(連續(xù))測定凝血因子(纖維蛋白原)、(凝血酶原)、和

8、-復(fù)合物，對估計(jì)病情、評價(jià)療效等極為重要。偶爾血液學(xué)檢查結(jié)果可正常。 2/17/2022鑒別診斷鑒別診斷 過敏性紫癜：是由于免疫復(fù)合物在血管壁的沉積（主要是IgA），引起可觸摸到的皮膚紫癜，受累器官有腎、胃腸道、皮膚、關(guān)節(jié)。2/17/2022鑒別診斷鑒別診斷 免疫性血小板減少性（ITP）：是一種自身免疫性疾病，特點(diǎn)是抗體誘導(dǎo)的外周血小板消耗增加和血小板壽命縮短，臨床表現(xiàn)為皮膚點(diǎn)狀出血，黏膜出血和血腫，通常在血小板10X109 才發(fā)生嚴(yán)重出血。2/17/2022鑒別診斷鑒別診斷 彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）：為導(dǎo)致血小板和凝血因子消耗的獲得性、彌漫性全身血管內(nèi)凝血。臨床分為兩期。缺血期：在小血管微

9、血栓形成的基礎(chǔ)上發(fā)生臟器缺血，并由此導(dǎo)致臟器功能不全，此階段凝血因子通常正?；蜉p度減少，但凝血活化標(biāo)志物（如D-二聚體）濃度明顯增高。病程中在纖維蛋白原和血小板降低的同時D-二聚體進(jìn)一步增高是DIC進(jìn)展的重要標(biāo)記。出血期：血小板及凝血因子持續(xù)降低，導(dǎo)致 嚴(yán)重的出血傾向，表現(xiàn)為全身皮膚出血點(diǎn)， 瘀斑，黏膜出血，血液不凝。微血栓形成 明顯進(jìn)展，在終末動脈出現(xiàn)缺血性壞死。2/17/2022治療原則治療原則1、包括原發(fā)疾病在內(nèi)的一系列綜合治療,其中支持治療、應(yīng)用有效的血液成分(包括新鮮冰凍血漿及凝血因子)、抗感染仍是主要的治療手段, 蛋白C、抗凝血酶III(AT-III)缺陷時給予蛋白C、AT-III

10、替代治療，容量負(fù)荷過重時可考慮采用血漿去除術(shù)。2、難治病例可試用甲潑尼龍沖擊或免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療。3、感染并發(fā)PF,液體復(fù)蘇、抗生素及血管活性藥應(yīng)用非常重要,4、糾正酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂,早期給氧、機(jī)械通氣有助于疾病康復(fù)。盡管治療方法不斷改進(jìn),但病死率仍高達(dá)40%以上,且對于AT、蛋白C、組織纖溶酶原活性因子等的應(yīng)用尚有爭議。2/17/2022抗感染治療抗感染治療PF的主要病因?yàn)榧?xì)菌感染,以腦膜炎球菌敗血癥最為常見,肺炎球菌、A組溶血性鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌也可引起。有學(xué)者主張,在無病原學(xué)證據(jù)之前,對有感染征象且伴有皮膚淤斑的患兒,首選第三代頭孢菌素或聯(lián)合使用

11、能覆蓋上述主要病原菌的抗生素治療早期PF,一旦病原菌明確后再重新調(diào)整抗生素。研究報(bào)道,早期有效使用抗生素可以使PF總體病死率從70%降至40%。值得注意的是,水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒等病毒感染也可并發(fā)PF,對于病毒感染患兒,早期抗病毒治療有助于疾病康復(fù)。2/17/2022蛋白蛋白C或活化蛋白或活化蛋白C替代治療替代治療血液系統(tǒng)，纖維蛋白溶解藥，蛋白C是一種具有抗凝活性的維生素K依賴蛋白酶,近來發(fā)現(xiàn)蛋白C基因突變,導(dǎo)致血漿蛋白C缺陷或其活性下降,易于發(fā)生微血管內(nèi)血栓形成,與嚴(yán)重感染合并PF密切相關(guān),是患兒發(fā)生PF的根本原因,因此,提出在抗感染和抗休克的同時,使用外源性蛋白C或活化蛋白C替代治療

12、,有助于凝血失衡糾正,可以減輕PF的組織損傷。Fourrier等通過對15例腦膜炎球菌并發(fā)PF患兒研究發(fā)現(xiàn),所有患者血漿蛋白C水平明顯降低,給予蛋白C替代治療獲得了較好療效,并且發(fā)現(xiàn)蛋白C替代治療時最小負(fù)荷劑量為250 U/kg,每日維持劑量分別為200 U/kg,沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。至于蛋白C治療的最佳時期、最佳給藥劑量仍需進(jìn)一步研究。此外,單純同源蛋白C缺陷,新鮮冰凍血漿可以有效替代。2/17/2022Drotrecogin alfa 重組人類活化蛋白C，也就是活化型Drotrecogin alfa（DrotAA）具有抗凝、抗炎活性,研究發(fā)現(xiàn)中心靜脈持續(xù)給藥每小時24g/kg,持續(xù)96

13、h,可使蛋白C活性增加,凝血功能改善,使用安全,并且發(fā)現(xiàn)血小板小于30109/L并非絕對用藥禁忌9。鑒于血栓和出血這一矛盾,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抗凝劑的使用仍需慎重,且劑量必須個體化。2/17/2022抗凝血酶抗凝血酶III（AT-III） 血漿中重要的抗凝物質(zhì)之一； PF時AT-III減少,予AT-III替代治療,可促其恢復(fù)正常,改善DIC,且可促進(jìn)腦膜炎球菌引起的PF血漿蛋白C水平升高。另有研究發(fā)現(xiàn),所有腦膜炎球菌并發(fā)PF患兒AT水平明顯降低,給予AT替代治療獲得了較好療效,并且發(fā)現(xiàn)AT替代治療時最小負(fù)荷劑量為150 U/kg,每日維持劑量為150 U/kg,安全有效。2/17/2022重組組織纖

14、溶酶原活性因子重組組織纖溶酶原活性因子(rt-PA) PF時,纖溶酶原活性抑制因子濃度增加,纖維蛋白沉積,血管內(nèi)血栓形成,多器官功能衰竭,rt-PA有助于溶解血栓0.5mg/kg,重復(fù)使用,對腦膜炎球菌PF治療有助。但Zenz等通過對62例需要截肢或伴有頑固性休克的PF患兒使用rt-PA研究發(fā)現(xiàn),其中5例患兒并發(fā)顱內(nèi)出血,因缺乏對照,使用rt-PA是否引起出血尚不能確定。2/17/2022肝素肝素 對處于高凝狀態(tài)的患兒,肝素與AT-III結(jié)合抑制血栓形成,減輕皮膚壞死,早期可持續(xù)滴注肝素100200 U/(kgd)或低分子肝素75 U/(kgd),同時輸注新鮮冰凍血漿和AT-III,使用時須注

15、意肝素耐受、停后反復(fù)、血小板減少和出血等現(xiàn)象。但也有學(xué)者認(rèn)為其并無肯定療效。2/17/2022外科治療外科治療 針對組織壞死,需要外科進(jìn)一步處理, 包括：筋膜切開術(shù)、截肢術(shù)、皮膚移植術(shù)。 外科治療分為二期, 1期清創(chuàng)、植皮、截肢, 2期松解肌肉攣縮、治療殘肢潰瘍,及時外科清創(chuàng)、截肢對降低病死率起關(guān)鍵作用。PF時,肢體腫脹,可引起筋膜腔綜合征、并發(fā)橫紋肌溶解使器官功能惡化,故要監(jiān)測筋膜腔壓力,當(dāng)筋膜腔壓力大于30 mmHg時,立即實(shí)行筋膜切開術(shù),盡早適時筋膜切開術(shù),可能減輕軟組織壞死的深度,減少截肢。此外,對有遺傳性PC基因突變的患兒,在手術(shù)、外傷、感染時可及時給予蛋白C或活化蛋白C制劑,以預(yù)防PF的發(fā)生。2/17/2022高壓氧治療高壓氧治療高壓氧療法 Waddell等早期應(yīng)用高壓氧治療本病的壞疽性病