暴發(fā)性紫癜診斷及治療

1、暴發(fā)性紫癜暴發(fā)性紫癜（Purpura Fulminans，PF）2/17/2022紫癜紫癜 定義：出現(xiàn)全身性的皮膚出血，表現(xiàn)為瘀點（點狀出血），瘀斑（硬幣大?。?，瘀血和滲血（大片狀出血）。2/17/2022概述概述 PF是一種可致命的出血性急癥，起病前常常有感染病史。該病起病急驟，主要為廣泛血管內血栓形成,臨床表現(xiàn)酷似彌漫性血管內凝血(DIC)。 該病是由Guelliot于1884年首次描述的。 本病是一種非血小板減少性紫癜，以突然發(fā)生的對稱性大面積觸痛性瘀斑為特征。病因未明，病情險惡，若不治療，常易致死。 又稱為出血性紫癜(purpura hemorrhagica)， 壞死性紫癜(purpu

2、ra necrotica)， 壞疽性紫癜(purpura gangrenosa)。 2/17/2022病因病因病因未明。最常發(fā)生于兒童感染的恢復期，如猩紅熱、鏈球菌性咽炎與扁桃體炎、腦膜炎球菌性腦膜球菌性腦膜炎、水痘、麻疹、傳染性肝炎、亞急性細菌性心內膜炎、敗血癥、粟粒性結核與斑疹傷寒等。但是，也可沒有前驅疾患，甚至可發(fā)生于成人。可發(fā)生于以下3種情況: 急性感染引起的急性感染性暴發(fā)性紫癜, 遺傳性或獲得性蛋白C缺陷或其他凝血障礙所致的凝血障礙性暴發(fā)性紫癜, 以及原因不明的特發(fā)性暴發(fā)性紫癜。主要死亡原因為器官功能衰竭、DIC、腎出血。2/17/2022發(fā)病機制發(fā)病機制 免疫復合物或病原體直接損傷

3、內皮細胞，毛細血管通透性增加或毛細血管細菌性栓塞細菌性栓塞。2/17/2022相關研究相關研究 美國明尼蘇達大學醫(yī)學院微生物學教授Schlievert等出版的Clin Infect Dis （2005-40-941）上報告了一種新出現(xiàn)的致死性疾?。浩咸亚蚓员┌l(fā)性紫癜。該病患者表現(xiàn)為在呼吸道感染康復過程中，突然發(fā)生病情惡化，病人多死于中毒性休克綜合征。研究者稱，在過去5年發(fā)現(xiàn)的12例該病病人中，僅2例生存。 2/17/2022相關研究相關研究 Schlievert等報告了5例與金黃色葡萄球菌菌株直接相關的暴發(fā)性紫癜，這些菌株產生大量超抗原：中毒性休克綜合征毒素1、葡萄球菌腸毒素。這5例病人是他

4、們在20002004年期間在明尼蘇達州明尼阿波利斯圣保羅地區(qū)發(fā)現(xiàn)的，金黃色葡萄球菌感染是根據培養(yǎng)結果確定診斷的。2/17/2022相關研究相關研究 這5例病人（其中4例女性，1例男性）中3例病人的血培養(yǎng)標本可分離出金黃色葡萄球菌；另2例病人僅呼吸道標本可分離出金黃色葡萄球菌，表明暴發(fā)性紫癜和中毒性休克綜合征是由腸毒素和（或）其他宿主因素引起的，而不是由敗血癥引起的。后2例病人中的1例還有壞死性肺炎，分離出的金黃色葡萄球菌菌株可生成SEC（葡萄球菌腸毒素）和PVL（殺白細胞素），并對甲氧西林耐藥。在5例病人中，死亡3例，生存2例；1例生存病人用了活化蛋白C。在美國其他地區(qū)發(fā)現(xiàn)的另外7例病人全部死

5、亡。Schlievert等推測，這些病人的暴發(fā)性紫癜和中毒性休克綜合征與金黃色葡萄球菌使人體釋放大量細胞因子有關。 2/17/2022相關研究相關研究 根據經驗，Schlievert等提出了3項治療建議：考慮到葡萄球菌性暴發(fā)性紫癜可能比腦膜炎球菌性或鏈球菌性暴發(fā)性紫癜更常見，對有癥狀病人不僅要用抗腦膜炎奈瑟球菌和鏈球菌的抗生素，還要抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抗生素。在出現(xiàn)不可逆的組織損害前，病人應早期應用活化蛋白C，以減輕皮膚紫癜病變，抑制炎癥級聯(lián)反應。由于中毒性休克綜合征是由超抗原介導的，因此可能適合靜脈注射免疫球蛋白。 研究者認為，葡萄球菌暴發(fā)性紫癜可能是一種與超抗原生成有關的新出現(xiàn)的疾

6、病，醫(yī)師對此病應有所了解。2/17/2022流行病學流行病學 小兒為主，最常發(fā)生于兒童感染的恢復期，也可發(fā)生于成人。病理病理 表皮和部分真皮往往廣泛壞死，大皰部位的表皮與真皮分離，壞死區(qū)附近真皮中血管栓塞，栓子由血小板、纖維蛋白等組成。血管內無炎癥反應，真皮內有大量出血。2/17/2022臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 小兒為主。 在各種細菌、病毒感染后24周發(fā)生，發(fā)病迅速， 病情險惡，多數(shù)致死。 臨床特征: 1、突然迅速進展的對稱性皮膚紫癜,累及全身皮膚, 以下肢密集； 2、皮疹可在幾小時內由瘀點迅速增大融合為直徑 為數(shù)厘米的瘀斑,基底腫脹堅硬與周圍組織分界清 楚,顏色由鮮紅漸變?yōu)榘底仙?壞死后成為黑色焦

7、 痂,漿液壞死區(qū)發(fā)生水泡或血泡,可融合成大泡； 3、發(fā)疹的肢體可出現(xiàn)明顯腫脹疼痛。 2/17/2022并發(fā)癥并發(fā)癥 有時可造成肢端缺血性壞疽。有時可造成肢端缺血性壞疽。2/17/2022檢查檢查1.實驗室檢查 血小板正?；驕p少，貧血，白細胞增多，出凝血時間延長，凝血酶、凝血酶原、凝血激酶等各種凝血因子消耗，魚精蛋白副凝固試驗陽性。2.其他輔助檢查： 目前沒有相關內容描述。2/17/2022診斷診斷 患者多為兒童，為暴發(fā)性、泛發(fā)性、觸痛性大面積瘀斑，進展迅速，病情險惡，若是在感染后發(fā)生則更有助于診斷。 本病是彌散性血管內凝血的結果。如有可能反復(連續(xù))測定凝血因子(纖維蛋白原)、(凝血酶原)、和

8、-復合物，對估計病情、評價療效等極為重要。偶爾血液學檢查結果可正常。 2/17/2022鑒別診斷鑒別診斷 過敏性紫癜：是由于免疫復合物在血管壁的沉積（主要是IgA），引起可觸摸到的皮膚紫癜，受累器官有腎、胃腸道、皮膚、關節(jié)。2/17/2022鑒別診斷鑒別診斷 免疫性血小板減少性（ITP）：是一種自身免疫性疾病，特點是抗體誘導的外周血小板消耗增加和血小板壽命縮短，臨床表現(xiàn)為皮膚點狀出血，黏膜出血和血腫，通常在血小板10X109 才發(fā)生嚴重出血。2/17/2022鑒別診斷鑒別診斷 彌漫性血管內凝血（DIC）：為導致血小板和凝血因子消耗的獲得性、彌漫性全身血管內凝血。臨床分為兩期。缺血期：在小血管微

9、血栓形成的基礎上發(fā)生臟器缺血，并由此導致臟器功能不全，此階段凝血因子通常正?；蜉p度減少，但凝血活化標志物（如D-二聚體）濃度明顯增高。病程中在纖維蛋白原和血小板降低的同時D-二聚體進一步增高是DIC進展的重要標記。出血期：血小板及凝血因子持續(xù)降低，導致 嚴重的出血傾向，表現(xiàn)為全身皮膚出血點， 瘀斑，黏膜出血，血液不凝。微血栓形成 明顯進展，在終末動脈出現(xiàn)缺血性壞死。2/17/2022治療原則治療原則1、包括原發(fā)疾病在內的一系列綜合治療,其中支持治療、應用有效的血液成分(包括新鮮冰凍血漿及凝血因子)、抗感染仍是主要的治療手段, 蛋白C、抗凝血酶III(AT-III)缺陷時給予蛋白C、AT-III

10、替代治療，容量負荷過重時可考慮采用血漿去除術。2、難治病例可試用甲潑尼龍沖擊或免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療。3、感染并發(fā)PF,液體復蘇、抗生素及血管活性藥應用非常重要,4、糾正酸堿失衡、電解質紊亂,早期給氧、機械通氣有助于疾病康復。盡管治療方法不斷改進,但病死率仍高達40%以上,且對于AT、蛋白C、組織纖溶酶原活性因子等的應用尚有爭議。2/17/2022抗感染治療抗感染治療PF的主要病因為細菌感染,以腦膜炎球菌敗血癥最為常見,肺炎球菌、A組溶血性鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌也可引起。有學者主張,在無病原學證據之前,對有感染征象且伴有皮膚淤斑的患兒,首選第三代頭孢菌素或聯(lián)合使用

11、能覆蓋上述主要病原菌的抗生素治療早期PF,一旦病原菌明確后再重新調整抗生素。研究報道,早期有效使用抗生素可以使PF總體病死率從70%降至40%。值得注意的是,水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒等病毒感染也可并發(fā)PF,對于病毒感染患兒,早期抗病毒治療有助于疾病康復。2/17/2022蛋白蛋白C或活化蛋白或活化蛋白C替代治療替代治療血液系統(tǒng)，纖維蛋白溶解藥，蛋白C是一種具有抗凝活性的維生素K依賴蛋白酶,近來發(fā)現(xiàn)蛋白C基因突變,導致血漿蛋白C缺陷或其活性下降,易于發(fā)生微血管內血栓形成,與嚴重感染合并PF密切相關,是患兒發(fā)生PF的根本原因,因此,提出在抗感染和抗休克的同時,使用外源性蛋白C或活化蛋白C替代治療

12、,有助于凝血失衡糾正,可以減輕PF的組織損傷。Fourrier等通過對15例腦膜炎球菌并發(fā)PF患兒研究發(fā)現(xiàn),所有患者血漿蛋白C水平明顯降低,給予蛋白C替代治療獲得了較好療效,并且發(fā)現(xiàn)蛋白C替代治療時最小負荷劑量為250 U/kg,每日維持劑量分別為200 U/kg,沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應。至于蛋白C治療的最佳時期、最佳給藥劑量仍需進一步研究。此外,單純同源蛋白C缺陷,新鮮冰凍血漿可以有效替代。2/17/2022Drotrecogin alfa 重組人類活化蛋白C，也就是活化型Drotrecogin alfa（DrotAA）具有抗凝、抗炎活性,研究發(fā)現(xiàn)中心靜脈持續(xù)給藥每小時24g/kg,持續(xù)96

13、h,可使蛋白C活性增加,凝血功能改善,使用安全,并且發(fā)現(xiàn)血小板小于30109/L并非絕對用藥禁忌9。鑒于血栓和出血這一矛盾,多數(shù)學者認為抗凝劑的使用仍需慎重,且劑量必須個體化。2/17/2022抗凝血酶抗凝血酶III（AT-III） 血漿中重要的抗凝物質之一； PF時AT-III減少,予AT-III替代治療,可促其恢復正常,改善DIC,且可促進腦膜炎球菌引起的PF血漿蛋白C水平升高。另有研究發(fā)現(xiàn),所有腦膜炎球菌并發(fā)PF患兒AT水平明顯降低,給予AT替代治療獲得了較好療效,并且發(fā)現(xiàn)AT替代治療時最小負荷劑量為150 U/kg,每日維持劑量為150 U/kg,安全有效。2/17/2022重組組織纖

14、溶酶原活性因子重組組織纖溶酶原活性因子(rt-PA) PF時,纖溶酶原活性抑制因子濃度增加,纖維蛋白沉積,血管內血栓形成,多器官功能衰竭,rt-PA有助于溶解血栓0.5mg/kg,重復使用,對腦膜炎球菌PF治療有助。但Zenz等通過對62例需要截肢或伴有頑固性休克的PF患兒使用rt-PA研究發(fā)現(xiàn),其中5例患兒并發(fā)顱內出血,因缺乏對照,使用rt-PA是否引起出血尚不能確定。2/17/2022肝素肝素 對處于高凝狀態(tài)的患兒,肝素與AT-III結合抑制血栓形成,減輕皮膚壞死,早期可持續(xù)滴注肝素100200 U/(kgd)或低分子肝素75 U/(kgd),同時輸注新鮮冰凍血漿和AT-III,使用時須注

15、意肝素耐受、停后反復、血小板減少和出血等現(xiàn)象。但也有學者認為其并無肯定療效。2/17/2022外科治療外科治療 針對組織壞死,需要外科進一步處理, 包括：筋膜切開術、截肢術、皮膚移植術。 外科治療分為二期, 1期清創(chuàng)、植皮、截肢, 2期松解肌肉攣縮、治療殘肢潰瘍,及時外科清創(chuàng)、截肢對降低病死率起關鍵作用。PF時,肢體腫脹,可引起筋膜腔綜合征、并發(fā)橫紋肌溶解使器官功能惡化,故要監(jiān)測筋膜腔壓力,當筋膜腔壓力大于30 mmHg時,立即實行筋膜切開術,盡早適時筋膜切開術,可能減輕軟組織壞死的深度,減少截肢。此外,對有遺傳性PC基因突變的患兒,在手術、外傷、感染時可及時給予蛋白C或活化蛋白C制劑,以預防PF的發(fā)生。2/17/2022高壓氧治療高壓氧治療高壓氧療法 Waddell等早期應用高壓氧治療本病的壞疽性病