欣復(fù)諾(膠囊)

1、欣復(fù)諾(膠囊)和使用?！拘缽?fù)諾藥品說(shuō)明書目錄】· 藥品名稱· 成份· 性狀· 適應(yīng)癥· 用法用量· 不良反應(yīng)· 禁忌· 注意事項(xiàng)· 孕婦及哺乳期婦女用藥· 兒童用藥· 老年用藥· 藥物相互作用· 藥物過量· 藥理毒理· 藥代動(dòng)力學(xué)· 儲(chǔ)藏· 包裝· 有效期· 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)· 標(biāo)準(zhǔn)文號(hào)· 生產(chǎn)企業(yè)【藥品名稱】商品名：欣復(fù)諾通用名：阿德福韋酯膠囊英文名：Adefovir Dipivoxil Ca

2、psules【欣復(fù)諾成份】欣復(fù)諾主要成份為阿德福韋酯?！拘缽?fù)諾性狀】欣復(fù)諾為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色粉末?！拘缽?fù)諾適應(yīng)癥】用于治療乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制和血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊??！拘缽?fù)諾用法用量】患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品。用法：口服，飯前或飯后均可。用量：成人（1865歲）本品的推薦劑量為每日1次，每次10 mg。 治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。 患者應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)乙型肝炎生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物，至少每6個(gè)月1次?！拘缽?fù)諾不良反應(yīng)】國(guó)外臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化

3、不良。國(guó)內(nèi)臨床研究中不良反應(yīng)為乏力、白細(xì)胞減少（輕度）、腹瀉（輕度）、脫發(fā)（中度）、尿蛋白異常、肌酐升高及可逆性肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高?！拘缽?fù)諾禁忌】禁止用于已經(jīng)證實(shí)對(duì)本品任何組分過敏的病人?！拘缽?fù)諾注意事項(xiàng)】1、病人停止乙型肝炎治療會(huì)發(fā)生肝炎的急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，若必要，應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。2、對(duì)于腎功能障礙或者潛在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會(huì)導(dǎo)致腎毒性。這些患者必須密切監(jiān)測(cè)腎功能并適當(dāng)調(diào)整劑量。3、使用阿德福韋酯治療前，應(yīng)對(duì)所有病人進(jìn)行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯治療，會(huì)對(duì)慢性乙肝

4、病人攜帶未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用，也許會(huì)出現(xiàn) HIV耐藥。4、單用核苷類似物或合用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會(huì)導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有肝臟脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。5、因?yàn)閷?duì)發(fā)育中的人類胚胎的潛在危險(xiǎn)性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施?！拘缽?fù)諾孕婦及哺乳期婦女用藥】      阿德福韋酯在妊娠婦女中的應(yīng)用沒有足夠的資料。只有在潛在的受益肯定大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。因?yàn)閷?duì)發(fā)育中的人類胚胎的危險(xiǎn)性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。本品對(duì)孕婦及乙

5、肝病毒（HBV）母嬰傳播的影響未進(jìn)行研究。因此，應(yīng)當(dāng)遵照標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案對(duì)嬰兒實(shí)施預(yù)防免疫，以防止新生兒感染HBV。目前尚不知阿德福韋酯是否會(huì)分泌到人乳，哺乳期婦女使用本品應(yīng)避免授乳?！拘缽?fù)諾兒童用藥】阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。阿德福韋酯不宜用于兒童和青少年。【欣復(fù)諾老年用藥】阿德福韋酯在65歲以上患者中的療效和安全性尚未明確?！拘缽?fù)諾藥物相互作用】      阿德福韋酯在人體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時(shí)（4000倍）阿德福韋酯對(duì)任何一種下列常見的人體CYP450酶都無(wú)抑制作用：CYP

6、1A2，CYP2C9，CYP2CI9，CYP2D6及CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物，但是尚不清楚阿德福韋是否誘導(dǎo)CYP450酶。根據(jù)體外試驗(yàn)結(jié)果和阿德福韋的腎臟清除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物，由CYP450介導(dǎo)與其他藥物之間發(fā)生相互作用的可能性很小。      阿德福韋通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動(dòng)分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。10 mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。      10 mg阿德福韋酯

7、和100 mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征都不改變。      10 mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌的藥物合用時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重，因?yàn)閮煞N藥物競(jìng)爭(zhēng)同一消除途徑，可能會(huì)引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。      當(dāng)阿德福韋酯與布洛芬（800mg/3次/每日）合用時(shí)阿德福韋酯的Cmax（33%），AUC（23%）增加?！拘缽?fù)諾藥物過量】1.每日服用阿德福韋酯500mg兩周和250mg十二周會(huì)引起胃腸道副反應(yīng)，如果發(fā)生過量服藥，應(yīng)對(duì)毒性反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并進(jìn)行必要地治療。2.

8、如果發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測(cè)患者是否有中毒的證據(jù)，必要時(shí)采取標(biāo)準(zhǔn)的支持療法。3.可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經(jīng)體重校正后的血液透析清除率中位數(shù)為104 mL/min。尚未進(jìn)行腹膜透析清除阿德福韋的研究?！拘缽?fù)諾藥理毒理】      藥理作用      作用機(jī)制：阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來(lái)抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)

9、，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì) HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1M，但對(duì)人類DNA多聚酶和的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18M和0.97M。      抗病毒活性：在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細(xì)胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.22.5M。      耐藥性：對(duì)接受阿德福韋酯治療仍然可檢測(cè)到血清HBV DNA的患者進(jìn)行了長(zhǎng)期耐藥性分析（96144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥

10、有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低414倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低2.53倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生率048周為0%（0/629），4996周為2%（6/293），97144周為1.8%（3/163），3年的累計(jì)發(fā)生率為3.9%。      交叉耐藥性：在HBV DNA多聚酶基因上含對(duì)拉米夫定耐藥相關(guān)突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + r

11、tM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對(duì)阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數(shù)為4.3 log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）的HBV變異株，在體外對(duì)阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達(dá)與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低23倍，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低3倍。       毒理研究：

12、      慢性毒性：在動(dòng)物試驗(yàn)中，以組織學(xué)改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘苑磻?yīng)。在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的310倍。      遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細(xì)胞瘤試驗(yàn)中（有或無(wú)代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中，無(wú)代謝活化時(shí)，阿德福韋酯能誘導(dǎo)染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性，阿德福韋在有或無(wú)代謝活化時(shí)Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 

13、60;    生殖毒性：當(dāng)暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時(shí)，未見對(duì)大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時(shí)（相當(dāng)于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結(jié)）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時(shí)未見不良影響。      致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當(dāng)于人治療劑量時(shí)暴露量的10

14、倍和4倍時(shí)，未見致癌作用?！拘缽?fù)諾藥代動(dòng)力學(xué)】      據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道:阿德福韋酯是活性成分阿德福韋的前藥?？诜o藥后,阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋。健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動(dòng)力學(xué)相似。阿德福韋酯的生物利用度約為59%，慢性乙型中肝炎患者單劑口服本品10mg后達(dá)到血藥峰濃度（Cmax）的中位數(shù)時(shí)間為1.75小時(shí)（范圍：0.58-4.00小時(shí)），Cmax的方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65 h。阿德福韋在濃度范圍為0.1-25g/mL時(shí)體外與人血漿或血清蛋白結(jié)合4%。靜脈注射1.0或3.0mg

15、/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9mL/kg?？诜o藥后，阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋?？诜⒌赂ｍf酯10mg達(dá)穩(wěn)態(tài),24 h從尿中回收阿德福韋45%。      輕度腎損害（肌酐清除率50mL/min）對(duì)阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50mL/min）或腎病末期病人需進(jìn)行血液透析和調(diào)整服藥間隔。      計(jì)算的肌酐清除率（mL/min） 需進(jìn)行血液透析50 20-49 10-19 <10正常劑量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10m