氯吡格雷抵抗

1、氯 吡 格 雷 抵 抗氯 吡 格 雷 抵 抗Clopidogrel Resistance氯吡格雷的重要性氯吡格雷的重要性血小板聚集血小板聚集形成血栓形成血栓 血小板的粘附和激活血小板的粘附和激活 在整個血栓形成中起在整個血栓形成中起最主要最主要的啟動作用的啟動作用血流中的正常血小板血流中的正常血小板 血小板粘附于損傷血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活的內(nèi)皮表面并被激活 血小板血小板內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下腔內(nèi)皮下腔血小板粘附到內(nèi)血小板粘附到內(nèi)皮下腔皮下腔血小板血栓血小板血栓急性心梗急性心梗非非ST段抬高段抬高ACSCREDOPCIMI后后高危因素高危因素氯吡格雷的重要性氯吡格雷的重要性Leopo

2、ld JA, et al. Circulation. 2005; 111: 1097-1099. Serebruany VL, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 246-251. Labarthe B, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 638-645. Wiviott SD, et al. Circulation. 2004; 109: 3064-3067. Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171. Mobley JE, et al. Am J Cardiol.

3、2004; 93: 456-458. Lepantalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗70的冠狀動脈內(nèi)支架為的冠狀動脈內(nèi)支架為DES（drug eluting stent）in real world DES內(nèi)血栓形成發(fā)生率明顯高于臨床試驗結(jié)果內(nèi)血栓形成發(fā)生率明顯高于臨床試驗結(jié)果1 1阿司匹林氯吡格雷是目前冠脈內(nèi)支架尤其是阿司匹林氯吡格雷是目前冠脈內(nèi)支架尤其是DES置入術(shù)置入術(shù)的的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)抗血小板方案抗血小板方案2提前終止上述藥物是提前終止上述藥物是DES內(nèi)血栓形成的內(nèi)血栓形成的最強最強預(yù)測因素預(yù)測因素1,31,3氯

4、吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗1. Iakovou I, et al. JAMA. 2005; 293: 2126-2130.2. Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. ESC Guidelines. Eur Heart J. 2005. 3. Leopold JA, et al. Circulation. 2005; 111: 1097-1099. Failure of therapy： 在氯吡格雷治療中仍有臨床事件發(fā)生在氯吡格雷治療中仍有臨床事件發(fā)生 Resistance： 指氯吡格雷不能達(dá)到預(yù)期的藥效學(xué)作用指氯吡格雷不能達(dá)到預(yù)期的

5、藥效學(xué)作用 定義定義Wiviott SD , et al. Circulation. 2004; 109: 3064-3067. Nguyen TA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1157-1164. 多數(shù)文獻(xiàn)以氯吡格雷治療后血小板聚集度下降多數(shù)文獻(xiàn)以氯吡格雷治療后血小板聚集度下降10判定判定為氯吡格雷抵抗為氯吡格雷抵抗(resistance)或無效或無效(nor-responder)，10-30%為低效為低效(semi-responder),30%則認(rèn)為有效則認(rèn)為有效(responder) 現(xiàn)有資料提示，約現(xiàn)有資料提示，約10-63%的患者接受常規(guī)

6、氯吡格雷治療的患者接受常規(guī)氯吡格雷治療（300mg負(fù)荷劑量繼以負(fù)荷劑量繼以75mg/d維持）時不能達(dá)到足夠的抗維持）時不能達(dá)到足夠的抗血小板作用血小板作用 發(fā)生率發(fā)生率Gurbel PA, et al. Circulation. 2003; 107: 2908-2913. Angiolillo DJ, et al. J Invasive Cardiol. 2004; 16: 169-174. Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171. Mobley JE, et al. Am J Cardiol. 2004; 93: 456-458. Lep

7、antalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. Matetzky S, et al. Circulation. 2004; 109: 3171-3175. Matetzky等等1的研究顯示，的研究顯示，40的氯吡格雷抵抗患者發(fā)生了的氯吡格雷抵抗患者發(fā)生了缺血性心血管事件，包括：缺血性心血管事件，包括：STEMI、ST、ACS等，而其他等，而其他患者中僅患者中僅6.7%Muller等等2的報道中的報道中2例（例（105例患者中）支架內(nèi)亞急性血栓例患者中）支架內(nèi)亞急性血栓形成均為氯吡格雷抵抗患者形成均為氯吡格雷抵抗患者 臨床意義臨床意義1. Mat

8、etzky S, et al. Circulation. 2004; 109: 3171-3175. 2. Muller I, et al. Thromb Haemost. 2003; 89: 783-787. 發(fā)生機制發(fā)生機制氯吡格雷作用機理氯吡格雷作用機理血小板激活途徑血小板激活途徑氯吡格雷抵抗或無效的可能機制氯吡格雷抵抗或無效的可能機制 外源性機制外源性機制 患者依從性差 氯吡格雷劑量不足 與CYP3A4有關(guān)的藥物間相互作用 內(nèi)源性機制內(nèi)源性機制 遺傳變異性 P2Y12受體多態(tài)性 CYP3As多態(tài)性 ADP釋放增加 其它血小板激活通路 兒茶酚胺 P2Y1依賴性通路 P2Y12非依賴性通路

9、的上調(diào)（血栓素、TXA2、膠原）Nguyen TA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1157-1164. 盡管口服后氯吡格雷的生物利用度與年齡和飲食無關(guān)盡管口服后氯吡格雷的生物利用度與年齡和飲食無關(guān)但但Taubert等發(fā)現(xiàn)：等發(fā)現(xiàn)：10位健康受試者，位健康受試者，600mg負(fù)荷劑量，抗血小板作用和負(fù)荷劑量，抗血小板作用和藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 最大抗血小板作用與血漿中氯吡格雷原形、羧基化代謝物、巰醇式代最大抗血小板作用與血漿中氯吡格雷原形、羧基化代謝物、巰醇式代謝物的血漿峰濃度以及氯吡格雷與各種代謝物血漿峰濃度之間均存在謝物的血漿峰濃度以及氯吡格雷與各種

10、代謝物血漿峰濃度之間均存在線線性關(guān)系性關(guān)系 但不同個體間血小板抑制程度以及氯吡格雷各種代謝物的但不同個體間血小板抑制程度以及氯吡格雷各種代謝物的藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)差異卻非常顯著差異卻非常顯著 因此作者分析后認(rèn)為這種個體間的變異性與因此作者分析后認(rèn)為這種個體間的變異性與藥物吸收藥物吸收有關(guān)有關(guān) 發(fā)生機制：發(fā)生機制：吸收吸收差異差異Taubert D, et al. Thromb Haemost. 2004; 92: 311-316. Lau等研究了等研究了CYP3A4CYP3A4活性活性與氯吡格雷抵抗間的關(guān)系與氯吡格雷抵抗間的關(guān)系3232例擇期行支架置入術(shù)的患者口服常規(guī)劑量氯吡格雷，例擇期行支

11、架置入術(shù)的患者口服常規(guī)劑量氯吡格雷，2525位健康位健康受試者口服受試者口服450450mgmg負(fù)荷劑量：負(fù)荷劑量： 1.CYP3A4 1.CYP3A4活性與氯吡格雷抗血小板作用間存在明顯的正相關(guān)活性與氯吡格雷抗血小板作用間存在明顯的正相關(guān) 2. 2.增加增加CYP3A4CYP3A4活性的藥物利福平可以明顯改善氯吡格雷抵抗活性的藥物利福平可以明顯改善氯吡格雷抵抗 發(fā)生機制：發(fā)生機制：肝臟內(nèi)肝臟內(nèi)代謝代謝 Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171. （1010位健康受試者，同時服用利福平位健康受試者，同時服用利福平300300mgmg、2/d2

12、/d和氯吡格雷和氯吡格雷7575mg/dmg/d維持維持6 6d d后，后，3 3例氯吡格雷抵抗和例氯吡格雷抵抗和1 1例反應(yīng)低下的患者變?yōu)閷β冗粮窭酌舾校├磻?yīng)低下的患者變?yōu)閷β冗粮窭酌舾校?提示氯吡格雷抵抗可能與提示氯吡格雷抵抗可能與CYP3A4CYP3A4活性低下有關(guān)活性低下有關(guān) Fontana等等1 1對健康人群的研究發(fā)現(xiàn)，對健康人群的研究發(fā)現(xiàn)，H2H2單倍型單倍型者對者對ADPADP誘導(dǎo)的血小誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)性較高，推測其發(fā)生動脈粥樣硬化性疾病的危險性可板聚集反應(yīng)性較高，推測其發(fā)生動脈粥樣硬化性疾病的危險性可能會增加且對抗血小板藥物的反應(yīng)不佳能會增加且對抗血小板藥物的反應(yīng)不佳但是

13、最近但是最近von von BeckerathBeckerath等等2 2的研究卻未能證實上述假設(shè)，的研究卻未能證實上述假設(shè)，416416例擬例擬行支架置入術(shù)的患者接受行支架置入術(shù)的患者接受600600mgmg氯吡格雷負(fù)荷劑量氯吡格雷負(fù)荷劑量2 2h h后，血小板后，血小板聚集度的變化在聚集度的變化在H2H2和和H1H1單倍型單倍型患者之間并患者之間并無顯著差異無顯著差異 發(fā)生機制：發(fā)生機制：P2YP2Y1212受體基因型受體基因型 1. Fontana P, et al. Circulation. 2003; 108: 989-995. 2. von Beckerath N, et al.

14、Blood Coagul Fibrinolysis. 2005; 16: 199-204. 吡格類抗真菌藥如伊曲康唑，選擇性免疫抑制劑如環(huán)孢菌素，蛋吡格類抗真菌藥如伊曲康唑，選擇性免疫抑制劑如環(huán)孢菌素，蛋白酶抑制劑，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素，葡萄汁都是潛在的白酶抑制劑，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素，葡萄汁都是潛在的CYP3A4抑制劑，可能會抑制氯吡格雷的代謝活性抑制劑，可能會抑制氯吡格雷的代謝活性肝素、地高辛、硝苯地平、茶堿、西咪替丁、苯巴比妥，均未見肝素、地高辛、硝苯地平、茶堿、西咪替丁、苯巴比妥，均未見氯吡格雷藥效學(xué)和藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響氯吡格雷藥效學(xué)和藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響同時食物和制酸劑亦不顯著

15、改變氯吡格雷的生物利用度同時食物和制酸劑亦不顯著改變氯吡格雷的生物利用度ACEI、他汀類藥物他汀類藥物、受體阻滯劑受體阻滯劑等不影響氯吡格雷的抗血小板等不影響氯吡格雷的抗血小板作用；且在近期發(fā)表的作用；且在近期發(fā)表的ARMYDA-2試驗中，氯吡格雷與他汀類藥試驗中，氯吡格雷與他汀類藥物同時使用，圍手術(shù)期事件進(jìn)一步減少（危險性由物同時使用，圍手術(shù)期事件進(jìn)一步減少（危險性由80%降至降至50%） 發(fā)生機制：發(fā)生機制：藥物間相互作用藥物間相互作用Lau WC, et al. Circulation, 2003, 107 (1) : 32-37.Havranek EP, et al. J Hypert

16、ens. 1999, 17: S57.Patti G, et al. Blood Circulation. 2005; 111: 2099-2106. 有研究提示基礎(chǔ)血小板活性、超重、胰島素抵抗以及有研究提示基礎(chǔ)血小板活性、超重、胰島素抵抗以及GPIIIa和和GPIa基因型等亦可能與氯吡格雷抵抗有關(guān)基因型等亦可能與氯吡格雷抵抗有關(guān) 發(fā)生機制：發(fā)生機制：其它其它Angiolillo DJ, et al. J Invasive Cardiol. 2004; 16: 169-174. Lepantalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. Gurbel

17、 PA, et al. Blood J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1392-1396. 臨床對策臨床對策血小板激活途徑及抗血小板藥物血小板激活途徑及抗血小板藥物增加氯吡格雷的負(fù)荷劑量可能會獲得更快、更強的抗血小板作用，減少增加氯吡格雷的負(fù)荷劑量可能會獲得更快、更強的抗血小板作用，減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率氯吡格雷抵抗的發(fā)生率在在GurbelGurbel等等1 1研究中研究中600600mgmg負(fù)荷劑量可以使氯吡格雷抵抗的發(fā)生率從負(fù)荷劑量可以使氯吡格雷抵抗的發(fā)生率從32%32%降降至至8%8%最近最近LongstrethLongstreth和和WertzWertz建議建

18、議2 2：PCIPCI術(shù)前給予術(shù)前給予600600mgmg負(fù)荷劑量比負(fù)荷劑量比300300mgmg更能更能降低圍手術(shù)期事件發(fā)生率且安全性相似降低圍手術(shù)期事件發(fā)生率且安全性相似 20052005年法國年法國PCRPCR會議，會議，ALBIONALBION試驗：試驗：900900mgmg負(fù)荷劑量能更快、更有效的抑負(fù)荷劑量能更快、更有效的抑制血小板聚集，不良臨床事件也相對較少，出血并發(fā)癥相似制血小板聚集，不良臨床事件也相對較少，出血并發(fā)癥相似 臨床對策：臨床對策：氯吡格雷氯吡格雷Gurbel PA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1392-1396. Lon

19、gstreth KL, Wertz JR. . Ann Pharmacother. 2005; 39: 918-922. 靜脈制劑：阿昔單抗靜脈制劑：阿昔單抗( (abciximababciximab) )，替羅非班替羅非班( (tirofibantirofiban) )和依替巴肽和依替巴肽( (eptifibatideeptifibatide) ) ISAR-REACTISAR-REACT：21592159例擇期行例擇期行PCIPCI的低、中?；颊撸牡?、中危患者，600600mgmg阿昔單抗，阿阿昔單抗，阿昔單抗無助于降低昔單抗無助于降低3030d d內(nèi)內(nèi)MACEMACE，且重度血小板減少

20、發(fā)生率明顯增加且重度血小板減少發(fā)生率明顯增加1 1 ISAR-SWEETISAR-SWEET：擇期行擇期行PCIPCI的糖尿病冠心病患者，用藥方案同的糖尿病冠心病患者，用藥方案同ISAR-REACTISAR-REACT，聯(lián)合應(yīng)用阿昔單抗對聯(lián)合應(yīng)用阿昔單抗對1 1年內(nèi)死亡率和年內(nèi)死亡率和MIMI發(fā)生率也無明顯影響發(fā)生率也無明顯影響2 2 CLEAR-PLATELETSCLEAR-PLATELETS：PCIPCI術(shù)后即刻給予氯吡格雷（術(shù)后即刻給予氯吡格雷（300300mgmg或或600600mgmg負(fù)荷劑量）負(fù)荷劑量）的基礎(chǔ)上，聯(lián)合依替巴肽可以進(jìn)一步降低血小板聚集以及支架術(shù)后的心的基礎(chǔ)上，聯(lián)合依替

21、巴肽可以進(jìn)一步降低血小板聚集以及支架術(shù)后的心肌標(biāo)記物肌標(biāo)記物3 3 臨床對策：臨床對策：GPIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑1. Kastrati A, et al. N Engl J Med. 2004; 350: 232-238. 2. Mehilli J, et al. Circulation. 2004; 110: 3627-3635. 3. Gurbel PA, et al. Circulation. 2005; 111: 1153-1159. Prasugrel(CS-747Prasugrel(CS-747，LillyLilly公司公司): ): I I期臨床試驗顯示，該藥對血

22、期臨床試驗顯示，該藥對血小板活性的抑制是氯吡格雷的小板活性的抑制是氯吡格雷的2 2倍，且個體間變異小，發(fā)生無反倍，且個體間變異小，發(fā)生無反應(yīng)或低反應(yīng)的幾率較低，該藥正在進(jìn)行的應(yīng)或低反應(yīng)的幾率較低，該藥正在進(jìn)行的期臨床試驗（期臨床試驗（TRITON TRITON TIMI-38TIMI-38試驗）試驗）AstraZenecaAstraZeneca、PfizerPfizer等公司的新型等公司的新型ADPADP拮抗劑也即將面世拮抗劑也即將面世 臨床對策：臨床對策：新型新型ADPADP拮抗劑拮抗劑20042004年美國心臟協(xié)會學(xué)術(shù)會議年美國心臟協(xié)會學(xué)術(shù)會議 Serebruany醫(yī)生指出，關(guān)于患者對于氯

23、吡格雷的個體差異的報道是由醫(yī)生指出，關(guān)于患者對于氯吡格雷的個體差異的報道是由經(jīng)濟利益驅(qū)使經(jīng)濟利益驅(qū)使進(jìn)行的，進(jìn)行的，而而不具備任何學(xué)術(shù)基礎(chǔ)不具備任何學(xué)術(shù)基礎(chǔ) 他說：他說：“氯吡格雷目前受到了攻擊。氯吡格雷由于在整個市場占據(jù)主導(dǎo)地位而收到攻擊，氯吡格雷目前受到了攻擊。氯吡格雷由于在整個市場占據(jù)主導(dǎo)地位而收到攻擊，他們不再需要對氯吡格雷進(jìn)行太多的研究了。因此他們不再需要對氯吡格雷進(jìn)行太多的研究了。因此Sanofi減少了在它的研究上的花費，而研減少了在它的研究上的花費，而研究人員對此感到不滿，因為他們的研究經(jīng)費被削減了。因此這件是純粹是歸因于錢。究人員對此感到不滿，因為他們的研究經(jīng)費被削減了。因此這件是純粹是歸因于錢?！?Kaul：我同意他關(guān)于氯吡格雷耐藥性我同意他關(guān)于氯吡格雷耐藥性不是科學(xué)范疇不是科學(xué)范疇的說法，更多原因是在的說法，更多原因是在商業(yè)的壓力商業(yè)的壓力下進(jìn)行下進(jìn)行的。的。 Kaul指出這并不是一個新概念。指出這并不是一個新概念。當(dāng)阿司匹林是市面上唯一一個抗血小板藥物時，沒人討當(dāng)阿司匹林是市面上唯一一個抗血小板藥物時，沒人討論阿司匹林的耐藥性。然后氯吡格雷面市了，一夜之間阿司匹林的耐藥