替加環(huán)素立項(xiàng)報告藥物立項(xiàng)報告

1、替加環(huán)素立項(xiàng)報告一、 品種基本情況1.1 藥品名稱通用名稱： 商品名稱：通用名注射用替加環(huán)素英文名Tigecycline for Injection漢語拼音Zhusheyong Tijiahuansu擬用商品名泰閣（Tygacil）化學(xué)名(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-雙(二甲氨基)-9-(叔丁基氨基)乙酰胺基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫并四苯-2-甲酰胺1.2 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量1.2.1 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)式1.2.2 分子式:C29H39N5O81.2.3 分子量:585.651.3 藥理類型及作用機(jī)

2、制1.3.1 藥理類型研究表明，替加環(huán)素對需氧和兼性的革蘭氏陽性菌，如：糞腸球菌(只是萬古霉素易感分離菌群)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林易感和抗性分離菌群)、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌、星座鏈球菌)、化膿鏈球菌；需氧和兼性的革蘭氏陰性菌，如：弗氏檸檬酸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌；厭氧菌如：脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、微小消化鏈球菌等具有較好的抑制作用。1.3.2 作用機(jī)制研究證實(shí)，其作用機(jī)理為替加環(huán)素鍵合到30S核蛋白體的亞單位上而抑制細(xì)菌蛋白體的翻譯，并可阻止氨基乙酰信使RNA分子進(jìn)入蛋白體的A位，從而阻止氨基酸基

3、結(jié)合進(jìn)入延長的肽鍵。因替加環(huán)素是在米諾環(huán)素的9位接上甘氨酰氨基，此取代方式在現(xiàn)有的天然和半合成四環(huán)素類藥物中均未出現(xiàn)過，這就賦予替加環(huán)素一些特定的微生物性質(zhì)，不受兩個主要的抗藥性機(jī)制核蛋白體保護(hù)和排出的影響，所以，實(shí)驗(yàn)室和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)替加環(huán)素對廣譜的致病細(xì)菌具有活性。研究還表明，替加環(huán)素與其他抗生素之間未見到交叉抗藥性，替加環(huán)素不受內(nèi)酰胺酶(包括廣譜的p內(nèi)酰胺酶)靶位改變、大環(huán)內(nèi)酯排出泵和酶靶變化(例如，回旋酶拓?fù)洚悩?gòu)酶)抗藥機(jī)制的影響，未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與常用抗生素之問有拮抗作用。1.4 制劑劑型、規(guī)格1.4.1 劑型：靜脈注射液1.4.2 規(guī)格：凍干分針，50mg1.5 適應(yīng)癥、用法用量、主

4、要不良反應(yīng)1.5.1 適應(yīng)癥：本品適用于18 歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療：復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者。為了分離、鑒定病原菌并明確其對替加環(huán)素的敏感性，應(yīng)該留取合適標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測。在尚未獲知這些試驗(yàn)結(jié)果之前，可采用本品作為經(jīng)驗(yàn)性單藥治療。為了減少耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)并維持本品及其

5、他抗菌藥物的有效性，本品應(yīng)該僅用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致的感染。一旦獲知培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該據(jù)之選擇或調(diào)整抗菌藥物治療。缺乏此類資料時，可根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和敏感性模式選用經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。1.5.2用法用量：靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，每12 小時50mg。替加環(huán)素的靜脈滴注時間應(yīng)該每12 小時給藥一次，每次約3060min。替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為514 天。治療療程應(yīng)該根據(jù)感染的嚴(yán)重程度及部位、患者的臨床和細(xì)菌學(xué)進(jìn)展情況而定。輕至中度肝功能損害（Child Pugh 分級A 和B 級）患者無需調(diào)整劑量。根據(jù)重度肝功能損害患者（Child Pug

6、h 分級C 級）的藥代動力學(xué)特征，替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為100mg，然后每12 小時25mg。重度肝功能損害患者（Child Pugh 分級C 級）應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并監(jiān)測治療反應(yīng)。腎功能損害或接受血液透析患者無需對替加環(huán)素進(jìn)行劑量調(diào)整。本品在18 歲以上患者中無需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量。1.5.3 主要不良反應(yīng)：在臨床試驗(yàn)中，替加環(huán)素引起的最常見不良事件為惡心和嘔吐，其發(fā)生時間通常在治療頭12天之內(nèi)，程度多為輕中度。在陽性藥對照臨床試驗(yàn)中，復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染患者應(yīng)用替加環(huán)素治療時，其惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為35%和20%；應(yīng)用萬古霉素/氨曲南治療時，惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為89%和42%。

7、復(fù)雜腹內(nèi)感染患者應(yīng)用替加環(huán)素治療時，其惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為253%和195%；應(yīng)用萬古霉素/氨曲南治療時，惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為205%和153%。1.6 替加環(huán)素屬于化學(xué)藥品，目前僅有進(jìn)口制劑在國內(nèi)上市，按照藥品注冊管理辦法附件二化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求的規(guī)定，本品為化學(xué)藥品注冊申請3+6類。我公司已經(jīng)完成原料及制劑的工藝研究、質(zhì)量研究和初步穩(wěn)定性研究工作。原研廠是惠氏（Wyeth）公司?；菔瞎居?004 年12月份分別向美國、歐盟、加拿大和澳大利亞的藥品管理局遞交了替加環(huán)素的新藥上市申請。美國FDA于2005 年1 月28日給予替加環(huán)素新藥申請優(yōu)先審評地位，于2005 年6

8、月17 日批準(zhǔn)惠氏的替加環(huán)素（Tigecycline，商品名Tygacil注射用替加環(huán)素）上市，歐盟于2006年5 月批準(zhǔn)上市。根據(jù)藥品注冊管理辦法的有關(guān)規(guī)定，申報3+6類。二、立題背景替加環(huán)素的廣譜活性可用于臨床多種嚴(yán)重感染性疾病的治療。替加環(huán)素能夠克服或限制細(xì)菌的外排泵和核糖體保護(hù)2種耐藥機(jī)制產(chǎn)生的作用。替加環(huán)素能夠克服或限制細(xì)菌的外排泵和核糖體保護(hù)2種耐藥機(jī)制產(chǎn)生的作用。國內(nèi)相關(guān)研究文獻(xiàn)較少篇，國外相關(guān)研究文獻(xiàn)較多。三、品種的特點(diǎn)近年新開發(fā)的一類甘氨酰四環(huán)素類抗生素，具有對抗菌活性很重要的四環(huán)碳骨架中心結(jié)構(gòu)，其D一環(huán)9位為N-烷基-甘氨酰胺，該類藥物首個獲準(zhǔn)上市的品種為惠氏公司開發(fā)上市的

9、替加環(huán)素，其側(cè)鏈為9-叔丁基-甘氨酰胺取代。替加環(huán)素的廣譜活性可用于臨床多種嚴(yán)重感染性疾病的治療。替加環(huán)素是新一類甘氨酰四環(huán)素類抗生素，具有超廣譜的抗菌活性，包括革蘭陽性和革蘭陰性的好氧菌及厭氧菌等臨床分離的重要致病菌。替加環(huán)素能夠克服或限制細(xì)菌的外排泵和核糖體保護(hù)2種耐藥機(jī)制產(chǎn)生的作用。替加環(huán)素能夠克服或限制細(xì)菌的外排泵和核糖體保護(hù)2種耐藥機(jī)制產(chǎn)生的作用。四、國內(nèi)外有關(guān)該品種的知識產(chǎn)權(quán)等情況暫未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的侵犯他人知識產(chǎn)權(quán)的情況。五、綜合分析對上述申報替加環(huán)素的立題背景、品種特點(diǎn)、知識產(chǎn)權(quán)情況的概述，替加環(huán)素抗菌譜廣，安全性良好，有效性高，質(zhì)量可控，臨床應(yīng)用的效益/.風(fēng)險比大，在臨床抗菌藥

10、物中作為一種新型廣譜抗菌藥有很好運(yùn)用前景。六、參考文獻(xiàn)1 SP Hawser,SK Bouchillon,DJ Hoban.Rising incidence of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin and susceptibility to antibiotics: a global analysis 20042009. International Journal of Antimicrobial Agents . 2011 2 BH Heintz,J Halilovic,CL Christensen

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